CN111714491A - 一种倍半萜内酯类化合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种倍半萜内酯类化合物的新用途，包括具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途，还提供了一种高尿酸血症药物组合物，包括上述化合物，以及非布司他或别嘌呤醇中的一种。所述高尿酸血症药物组合物，可起到与现有技术中高尿酸血症药物相当，甚至更好的降尿酸效果，但可以明显降低现有技术中高尿酸血症药物的毒副作用，提高安全性，可用于高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种倍半萜内酯类化合物的新用途。
背景技术
在化学医药领域中，尿酸是人类嘌呤化合物的最终代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。通常，单纯的处于高尿酸血症状态并没有自觉症状，但如果长时间处于该状态，血液中的尿酸盐将发生结晶，沉积在关节、皮下组织、肾脏等部位，进而出现痛风及痛风并发症等一系列临床表现。在最近公布的《2017年中国痛风现状报告白皮书》中显示，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以每年9.7％的年增长率迅速增加。预计2020年，痛风人数将达到1亿。现今痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，并严重危害着人们的生命和健康。
目前，治疗高尿酸血症、高尿酸血症引起的痛风及痛风并发症时，需要对血液中的尿酸进行控制：对于尿酸排泄不良型患者(占90％)适用促进尿酸排泄的药物，如：苯溴马隆、雷西纳德等；对于尿酸生成过多型患者适用抑制尿酸生产的药物(主要为黄嘌呤氧化酶抑制剂)，如：别嘌醇、非布司他。但随着这些药物临床应用的增加，其不良反应也逐渐暴露。
别嘌呤醇(allopurinol)是最早上市的抑制尿酸生成的药物，自1963年应用于临床以来，因其价格低廉、降尿酸效果好，一直是治疗慢性痛风的主要药物。但随着别嘌呤醇的推广，不良反应的报道也逐渐增多，从20世纪70年代开始就有报道表明别嘌呤醇可引起肝肾损伤、白细胞减低、皮疹等不良反应，有约1.5％的过敏风险，严重的可能发生致死性过敏，引起了全世界范围的关注。因此，为减少不良反应，对于别嘌呤醇需从小剂量起用。
非布司他(Febuxostat，商品名：Uloric，武田北美制药公司)是一种非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2008年5月在欧盟上市，2009年3月经美国FDA批准上市，2013年进入中国市场，用于长期治疗伴随痛风的高尿酸血症。相较于其他治疗高尿酸血症的药物，非布司他具有更高的选择性和更强的活性。但是，相关研究及临床实践表明，非布司他也具有一定的不良反应：常见的不良反应有肝功能异常(3.5％)、腹泻(2.7％)、头痛(1.8％)、恶心(1.7％)和皮疹(1.5％)等。2017年11月15日，FDA发布了非布司他心脏相关性死亡风险警告；2018年2月7日，CFDA发布药物警戒快讯“一项由6000例痛风患者参与的安全性临床试验的初步结果表明，与别嘌醇相比，非布司他可能增加心脏相关性死亡的风险”。
上述药物常规剂量下毒副作用较大，加之上述药物耐受性普遍较低，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。
倍半萜内酯类化合物是由牻牛儿内酯(Germacranolilde)结构演化而成的多种结构类型的化合物，是药用植物的生物活性组分之一，广泛存在于菊科、伞形科、木兰科、防己科、大戟科、爵床科及豆科等植物中。仅从菊科植物中分离到的倍半萜内酯就超过3000种。研究发现倍半萜内酯具有多种生物活性，如抗肿瘤、强心、神经毒性、抗疟、抗菌等作用，中国专利文献CN103251667A、CN103417532A也公开了倍半萜内酯可用于开发治疗类风湿性关节炎及肿瘤药物。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途，以上述的化合物为活性成分联合高尿酸血症药物，在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低单独使用高尿酸血症药物所具有的毒副作用。
本发明要解决的第二个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低毒副作用的高尿酸血症药物组合物。
本发明要解决的第三个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低毒副作用的用于治疗高尿酸血症的药物。
本发明还提供了所述高尿酸血症药物组合物的用途。
为此，本发明提供了一种具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途。进一步的，所述高尿酸血症药物为非布司他或别嘌呤醇中的一种。
本发明提供了一种高尿酸血症药物组合物，包括：与高尿酸血症药物具有协同作用的活性成分，以及高尿酸血症药物；其中，所述高尿酸血症药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂；所述活性成分为，具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R6彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C4的烷基、未取代的或取代的C1-C4的烷氧基、OAc中的一种；
R8、R9彼此独立地选自H、OH中的一种，或者R8、R9形成未取代的或取代的环氧乙烷基；
R5a、R7a、R11a彼此独立地选自H、未取代的或取代的C1-C4的烷基中的一种；
R9,R10形成五元环
形成
或
R12a、R12b彼此独立地选自选自H、OH或C1-C4的烷基中的一种；
R10,R11形成五元环
其中，X选自N或O，X为O时，与X相连的
和
不同时为
和
形成
或C-R13a；
形成
或C-R14a；R13a、R14a彼此独立地选自H、未取代的或取代的C1-C4的烷基中的一种。
所述的高尿酸血症药物组合物，所述活性成分具有如下所示结构：
所述的高尿酸血症药物组合物，所述高尿酸血症药物为非布司他或别嘌呤醇中的一种。
所述的高尿酸血症药物组合物，所述活性成分的质量，占所述活性成分与所述高尿酸血症药物的质量和的20％-97％。
所述的高尿酸血症药物组合物，还包括药学上可以接受的载体。
本发明还提供了一种用于治疗高尿酸血症的药物，包括所述的高尿酸血症药物组合物，所述药物为向所述高尿酸血症药物组合物中加入常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、膏剂、合剂或混悬剂。
本发明还提供了所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途。
所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途，所述高尿酸血症包括高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症。
所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途，所述痛风包括急性痛风或慢性痛风；所述痛风并发症包括痛风性关节炎、痛风发作、痛风性肾病或尿酸性肾结石病。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供了一种高尿酸血症药物组合物，可达到与现有技术中高尿酸血症药物相当，甚至更好的降尿酸效果，但可以明显降低现有技术中高尿酸血症药物的毒副作用，提高安全性，可用于高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症的治疗。
2.本发明提供了一种用于治疗高尿酸血症的药物，可达到与现有技术中高尿酸血症药物相当，甚至更好的降尿酸效果，但可以明显降低现有技术中高尿酸血症药物的毒副作用，提高安全性，可用于高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症的治疗。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了所述活性成分中化合物1-6的提取方法与表征。
本实施例中所用的乙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲醇均为市售产品，所用硅胶柱均为3.5L-硅胶柱(Ф8cm*70cm)。
取白术干燥根茎50kg，粉碎后用8倍体积的90％乙醇溶液浸泡提取3次，减压浓缩除去有机溶剂(固含量2.5kg)；浓缩液过50L-D101柱(Ф22cm*150cm)，分别用40％、95％乙醇冲洗4个柱体积，收集95％乙醇部位，减压浓缩除去有机溶剂(固含量1kg)；向浓缩液中加入3倍体积的乙酸乙酯进行萃取，收集乙酸乙酯部位，减压浓缩除去有机溶剂(固含量400g)；将得到的浓缩液经硅胶柱色谱分离，用体积比为10:1、5:1、3:1、1:1的石油醚和乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，然后再用乙酸乙酯进行洗脱，依次得到5个部分：Fr.A-E。
Fr.A再次经硅胶柱色谱分离，用体积比为15:1～5:1的石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到化合物3；Fr.B经硅胶柱色谱分离，用体积比为10:1～5:1的石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到化合物2；Fr.C经硅胶柱色谱分离，用体积比为5:1～3:1的石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，依次得到化合物1、6；Fr.D经硅胶柱色谱分离，用体积比为3:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到化合物5；Fr.E经ODS制备色谱分离，分别利用75％、85％甲醇-水梯度洗脱，得到化合物4。
通过多维NMR光谱(1H，13C，COSY，HMBC，HSQC)和质谱，对分离的组分进行鉴定，通过与以下现有文献进行数据比对，确定化合物结构：
化合物1-2：黄宝山,孙建枢.白术内酯IV的分离鉴定[J].植物生态学报(英文版),1992(8):614-617.
化合物3：刘国声.白术根茎挥发油的化学成分[J].植物生态学报(英文版),1980(4):93-94.
化合物4：黄宝山,孙建枢.白术内酯IV的分离鉴定[J].植物生态学报(英文版),1992(8):614-617.
化合物5-6：Chen Z L,Cao W Y,Zhou G X,et al.A sesquiterpene lactam fromArtractylodes macrocephala[J].Phytochemistry,1997,45(4):765-767.
实施例2
本实施例提供了所述活性成分中化合物7-9的提取方法与表征。
本实施例中所用的乙醇、丙酮、石油醚、乙酸乙酯、氯仿、甲醇均为市售产品，所用硅胶柱均为3.5L-硅胶柱(Ф8cm*70cm)。
取大花金挖耳植物全草60kg，剪碎后用6倍体积的85％乙醇溶液过夜浸泡提取4次，减压浓缩除去有机溶剂；浓缩液过50L-D101柱(Ф22cm*150cm)，分别用40％、95％乙醇冲洗4个柱体积，收集95％乙醇部位，减压浓缩除去有机溶剂(固含量1.1kg)，向浓缩液中加入3倍体积的丙酮进行萃取，萃取3次，减压回收萃取溶剂，得丙酮部位750kg。将该部位经硅胶柱色谱分离，用体积比为50:1～1:10的石油醚和乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，依次得到6个部分：Fr.A-F。
Fr.B再次经硅胶柱色谱分离，用体积比为50:1～20:1的石油醚和氯仿混合液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，依次得到5个部分：Fr.B1-B5；Fr.B1经ODS制备色谱分离，用55％甲醇-水洗脱，得到化合物7；Fr.B3经ODS制备色谱分离，用70％甲醇-水洗脱，得到化合物8。
Fr.E再次经硅胶柱色谱分离，用体积比为100:1～20:1的氯仿和甲醇混合液梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，依次得到4个部分：Fr.E1-E4，其中，Fr.E3经ODS制备色谱分离，用65％甲醇-水洗脱，得到化合物9。
通过多维NMR光谱(1H，13C，COSY，HMBC，HSQC)和质谱，对分离的组分进行鉴定，通过与以下现有文献进行数据比对，确定化合物结构：
化合物7：Herz W,Mitra R B,Rabindran K,et al.Constituents of HeleniumSpecies.XI.The Structure of Pinnatifidin1,2[J].J.org.chem,1962,27(11):4041-4043.
化合物8-9：张建平.大花金挖耳化学成分研究[D].第二军医大学,2016.
实施例3
本实施例提供了所述活性成分中化合物10-14的提取方法与表征。
本实施例中所用的乙醇、石油醚、乙酸乙酯、甲醇均为市售产品，所用硅胶柱均为3.5L-硅胶柱(Ф8cm*70cm)。
取土木香药材50kg，粉碎后用8倍体积的90％乙醇溶液浸泡提取3次，减压浓缩除去有机溶剂；浓缩液过50L-D101柱(Ф22cm*150cm)，分别用40％、95％乙醇冲洗4个柱体积，收集95％乙醇部位，减压浓缩除去有机溶剂(固含量3.2kg)，向浓缩液中加入3倍体积的石油醚萃取3次，减压回收萃取溶剂，得石油醚部位2kg。将石油醚部位经硅胶柱色谱分离，用体积比为100:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，依次得到5个部分：Fr.A-E。
Fr.A再次经硅胶柱色谱分离，用体积比为100:1～20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，依次得到4个部分：Fr.A1-A4；其中，Fr.A3经ODS制备色谱分离，并用45％、60％、95％甲醇-水梯度洗脱，依次得到化合10、13。
Fr.B再次经硅胶柱色谱分离，用体积比为50:1～10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，依次得到3个部分：Fr.B1-B3；其中，Fr.B2经ODS制备色谱分离，并用60％甲醇-水洗脱，得到化合物11；Fr.B3经ODS制备色谱分离，并用60％甲醇-水洗脱，得到化合12。
Fr.C经ODS制备色谱分离，并用75％甲醇-水洗脱，得到化合物14。
通过多维NMR光谱(1H，13C，COSY，HMBC，HSQC)和质谱，对分离的组分进行鉴定，通过与以下现有文献进行数据比对，确定化合物结构：
化合物10-14：许卉,杨小玲,刘生生,等.土木香的倍半萜类化学成分研究[J].时珍国医国药,2007,18(11):2738-2740。
实施例4
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为1:15的非布司他与化合物1混合而成。本实施例中所用化合物1根据实施例1制备得到，所述化合物1的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物1可替换为化合物2-14中的一种，所述非布司他可替换为别嘌呤醇。
实施例5
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为1:5的非布司他与化合物2混合而成。本实施例中所用的化合物2根据实施例1制备得到，所述化合物2的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物2可替换为化合物1、化合物3-14中的一种，所述非布司他可替换为别嘌呤醇。
实施例6
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为1:30的非布司他与化合物3混合而成。本实施例中所用的化合物3根据实施例1制备得到，所述化合物3的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物3可替换为化合物1-2、化合物4-14中的一种，所述非布司他可替换为别嘌呤醇。
实施例7
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为3:5的非布司他与化合物4混合而成。本实施例中所用的化合物4根据实施例1制备得到，所述化合物4的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物4可替换为化合物1-3、化合物5-14中的一种，所述非布司他可替换为别嘌呤醇。
实施例8
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为1:10的非布司他与化合物5混合而成。本实施例中所用的化合物5根据实施例1制备得到，所述化合物5的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物5可替换为化合物1-4、化合物6-14中的一种，所述非布司他可替换为别嘌呤醇。
实施例9
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为2:1的别嘌呤醇与化合物6混合而成。本实施例中所用的化合物6根据实施例1制备得到，所述化合物6的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物6可替换为化合物1-5、化合物7-14中的一种，所述别嘌呤醇可替换为非布司他。
实施例10
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为2:3的别嘌呤醇与化合物7混合而成。本实施例中所用的化合物7根据实施例2制备得到，所述化合物7的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物7可替换为化合物1-6、化合物8-14中的一种，所述别嘌呤醇可替换为非布司他。
实施例11
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为1:3的别嘌呤醇与化合物8混合而成。本实施例中所用的化合物8根据实施例2制备得到，所述化合物8的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物8可替换为化合物1-7、化合物9-14中的一种，所述别嘌呤醇可替换为非布司他。
实施例12
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为4:5的别嘌呤醇与化合物9混合而成。本实施例中所用的化合物9根据实施例2制备得到，所述化合物9的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物9可替换为化合物1-8、化合物10-14中的一种，所述别嘌呤醇可替换为非布司他。
实施例13
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为4:1的别嘌呤醇与化合物10混合而成。本实施例中所用的化合物10根据实施例3制备得到，所述化合物10的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物10可替换为化合物1-9、化合物11-14中的一种，所述别嘌呤醇可替换为非布司他。
实施例14
本实施例提供了一种高尿酸血症药物组合物，由重量比为4:3的别嘌呤醇与化合物11混合而成。本实施例中所用的化合物11根据实施例3制备得到，所述化合物11的结构式如下：
作为本实施例的可替换方式，所述化合物11可替换为化合物1-10、化合物12-14中的一种，所述别嘌呤醇可替换为非布司他。
实施例15
本实施例提供了一种用于治疗高尿酸血症的药物片剂。
【处方】
称取处方量的高尿酸血症药物组合物、羟丙基纤维素、淀粉、乳糖和聚维酮，混合，过60目筛三次，混合均匀；加入10％的淀粉浆制软材，过24目筛，制粒，干燥，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，整粒后，压片，包薄膜衣，即得。
实施例16
本实施例提供了一种用于治疗高尿酸血症的药物胶囊剂。
【处方】
称取处方量的高尿酸血症药物组合物、乳糖、聚维酮、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，分别过100目筛再混合均匀；加入羟丙甲纤维素溶液制软材，过24目筛，制粒，于50-60℃的烘箱中干燥约2-3小时，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，整粒后，装入胶囊即得。
本领域技术人员可以使用本领域中已知的任何方式施用本发明的药物组合物，包括但不限于口服、经鼻、胃肠外、局部、经皮或直肠的施用途径。本发明的药物组合物优选适用于口服或局部施用的剂型，例如，片剂、胶囊(包括硬胶囊、软胶囊)、丸剂、溶液、粉末或粒料、悬浮液、贴片等，本发明的药物可采用本领域中公知的方法制为相应剂型。
作为本实施例的可替代实现方式，上述微晶纤维素等药用辅料还可以替换为其他常用辅料，本发明中所述的“常规辅料”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂(如可可脂和栓蜡)、溶剂或包装材料。药学上可接受的载体是与组合物的其他成分、与施用的模式相容的并且对患者无害。药学上可接受的载体可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质，例如明胶；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素材料及其混合物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。可用作药学上可接受的载体的材料包括但不限于，西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等)、醇类(如丙二醇、乙醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等)、酯类(如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂)、缓冲剂(如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液)、褐藻酸、无热源的水、等渗盐水、林格氏液。
实验例
本实验例中所用的非布司他、别嘌呤醇、分析纯级的无水乙醇、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、蒸馏水、二甲亚砜、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾均为市售产品；所用仪器包括Buchi中压制备液相、Ika搅拌器、Buchi真空旋转蒸发仪、涡旋振荡器、水浴锅、Biofuge Primo R多用途台式高速离心机、Mettlerae240电子天平、Beckman Coulter AU480生化分析仪。
化合物1-14根据实施例1-3从相应的植物中分离制得(HPLC＞98％)。
试验动物及分组：取健康雄性KM小鼠，体重为15-18g，由北京维通利华生物科技有限公司提供；按每笼5只进行分笼处理后，在苏州凯祥生物科技有限公司的屏障系统内适应性饲养4天，随后按体重随机分组，每组10只，分别为空白对照组(简称空白组)、高尿酸血症模型组(简称模型组)、阳性对照组(非布司他对照组或别嘌呤对照组)、化合物对照组及受试组合物组(简称受试组合)。
高尿酸血症的造模：
首先进行灌胃药物的准备，阳性对照组用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液将非布司他或别嘌呤醇进行混悬；化合物对照组用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液分别将化合物1-14进行混悬；受试组合物组用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液分别将设定剂量的药物组合物进行混悬。小鼠适应期过后随即对小鼠进行灌胃给药，每天上午灌胃1次，连续灌胃7天，空白对照组和高尿酸血症模型组均用0.5％CMC-Na灌胃进行对照；在第7天上午灌胃0.5小时后对小鼠进行腹腔注射造模，其中空白对照组腹腔注射0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液；高尿酸血症模型组、阳性对照组和受试组合物组均注射用CMC-Na溶液溶解的氧嗪酸钾(OA)，注射量均为300mg/kg体重。
腹腔注射1.5小时后摘除小鼠的眼球进行采血，采血容量不低于0.5mL，血样采集后于室温放置1小时，待血液完全凝固后于3500rpm/4℃条件下离心10分钟，取血清在同等条件下复离5分钟，而后取0.2mL血清，使用生化分析仪检测血清中尿酸(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)水平，其中丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)用来表示药物的毒副作用，含量越高，表明毒副作用越大。
用Excel和SPSS对数据进行统计分析，计算平均数和SD，经单因素方差分析后比较各实验组的组间差异，与空白对照组相比，高尿酸血症模型组、阳性对照组和受试组合物组小鼠的血清尿酸水平显著提高，有显著性差异，表明造模成功。
所用药物及药物组合物剂量和检测结果如表1-28所示：
表1化合物1及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表2化合物1及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表3化合物2及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表4化合物2及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表5化合物3及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表6化合物3及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表7化合物4及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表8化合物4及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表9化合物5及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表10化合物5及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表11化合物6及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表12化合物6及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表13化合物7及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表14化合物7及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表15化合物8及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表16化合物8及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表17化合物9及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表18化合物9及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表19化合物10及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表20化合物10及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表21化合物11及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表22化合物11及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表23化合物12及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表24化合物12及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表25化合物13及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表26化合物13及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表27化合物14及其与非布司他的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
表28化合物14及其与别嘌呤醇的组合物对高尿酸血症小鼠血尿酸水平(UA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响
(a表示与空白组相比，P<0.05；b表示与空白组相比，P<0.01；c表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.05；d表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.01；e表示与相应剂量化合物对照组相比，P<0.05；f表示与相应剂量化合物对照组相比，P<0.01；#表示与阳性对照组1组相比，P<0.05；##表示与阳性对照组1组相比，P<0.01；*表示与阳性对照组2组相比，P<0.05；**表示与阳性对照组2组相比，P<0.01)。
由上述表格结果可以得出：
1.本发明所述化合物能够明显降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，与高尿酸血症模型组相比具有统计学意义，可作为潜在降尿酸药物用于高尿酸血症的治疗。
2.本发明所述低剂量非布司他/或别嘌呤醇与化合物组合后使用，在各种用量比例下均显示出较强降尿酸作用，与高尿酸血症模型组相比具有统计学意义。
3.本发明所述化合物与低剂量非布司他/或别嘌呤醇组合后使用，比相应剂量下化合物单用显示出更强降尿酸作用，具有统计学意义。
4.本发明受试组合1组与相应的阳性药对照组1组相比，组合使用后的降尿酸效果比相应的阳性对照组1(非布司他/或别嘌呤醇)效果更好，且各受试组合1组中ALT、AST、CRE的值明显低于相应的阳性药对照组1组，具有统计学意义。
5.本发明受试组合2组与相应的阳性药对照组2组相比，组合使用后的降尿酸效果比相应的阳性对照组1(非布司他/或别嘌呤醇)效果更好，且各受试组合2组中ALT、AST、CRE的值明显低于相应的阳性药对照组2组，具有统计学意义。
综上，将非布司他/或别嘌呤醇降低剂量并与本发明所述化合物进行组合使用，可获得常规剂量下非布司他/或别嘌呤醇相同或更好的降尿酸效果，但从安全性来讲，低剂量非布司他/或别嘌呤醇与化合物组合后使用，可以显著降低由非布司他/或别嘌呤醇导致的CRE、ALT、AST的升高，进而降低毒副作用，显示出比常规剂量下非布司他/或别嘌呤醇单独用药更高的安全性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途。
2.一种高尿酸血症药物组合物，其特征在于，包括：与高尿酸血症药物具有协同作用的活性成分，以及高尿酸血症药物；其中，所述高尿酸血症药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂；所述活性成分为具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R6彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C4的烷基、未取代的或取代的C1-C4的烷氧基、OAc中的一种；
R8、R9彼此独立地选自H、OH中的一种，或者R8、R9形成未取代的或取代的环氧乙烷基；
R5a、R7a、R11a彼此独立地选自H、未取代的或取代的C1-C4的烷基中的一种；
R9,R10形成五元环
形成
R12a、R12b彼此独立地选自选自H、OH或C1-C4的烷基中的一种；
R10,R11形成五元环
其中，X选自N或O，X为O时，与X相连的
和
不同时为
和
形成
形成
R13a、R14a彼此独立地选自H、未取代的或取代的C1-C4的烷基中的一种。
3.根据权利要求2所述的高尿酸血症药物组合物，其特征在于，所述活性成分具有如下所示结构：
4.根据权利要求2或3所述的高尿酸血症药物组合物，其特征在于，所述高尿酸血症药物为非布司他或别嘌呤醇中的一种。
5.根据权利要求2-4任一项所述的高尿酸血症药物组合物，其特征在于，所述活性成分的质量，占所述活性成分与所述高尿酸血症药物质量和的20％-97％。
6.根据权利要求2-5任一项所述的高尿酸血症药物组合物，其特征在于，还包括药学上可以接受的载体。
7.一种用于治疗高尿酸血症的药物，其特征在于，包括权利要求2-6中任一项所述的高尿酸血症药物组合物，所述药物为向所述高尿酸血症药物组合物中加入常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、膏剂、合剂或混悬剂。
8.一种权利要求2-6中任一项所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途。
9.根据权利要求8所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途，其特征在于，所述高尿酸血症包括高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症。
10.根据权利要求8或9所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途，其特征在于，所述痛风包括急性痛风或慢性痛风；所述痛风并发症包括痛风性关节炎、痛风发作、痛风性肾病或尿酸性肾结石病。
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