CN106491589A - Linderolide H在制备治疗急性痛风药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供Linderolide H在医学中的新用途,具体地说是Linderolide H在制备治疗急性痛风药物中的应用。经实验研究结果表明Linderolide H对尿酸盐致人血管内皮细胞损伤的急性痛风模型具有保护作用,并抑制ICAM‑1表达,因此,Linderolide H可用于制备治疗急性痛风炎症药物。
Description
技术领域
本发明涉及化合物Linderolide H的新用途,尤其涉及Linderolide H在制备治疗急性痛风药物中的应用。
背景技术
痛风(gouty),又称痛风性关节炎(gouty arthritis),是体内嘌呤代谢紊乱所致的疾病,表现为血中尿酸过多,易于使尿酸盐(MSU)在关节等组织析出结晶。痛风的急性发作是由于沉积在关节的MSU引起中性粒细胞局部浸润和炎性反应。
本发明涉及的化合物Linderolide H是一个2013年发表(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones from the roots of Linderastrychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)的新化合物,该化合物拥有全新的骨架类型,目前的用途仅仅涉及抗菌作用(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones fromthe roots of Lindera strychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.),对于本发明涉及的Linderolide H在制备治疗急性痛风药物中的用途属于首次公开。
发明内容
本发明用MSU致人血管内皮细胞(HUVEC)损伤的急性痛风模型评价显示,对MSU致HUVEC损伤具有保护作用,并抑制ICAM-1表达,可用于制备治疗急性痛风炎症药物。本发明的目的在于提供Linderolide H在医学中的新用途,具体地说是涉及Linderolide H在制备治疗急性痛风药物中的应用。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的:
现代医学病理研究说明,痛风性关节炎是MSU引起中性粒细胞局部浸润和炎性反应,急性痛风产生的本质是中性粒细胞(PMN)-血管内皮细胞(HUVEC)黏连增强,HUVEC损伤,其分子生物学基础在于PMN与HUVEC表面黏附分子的相互作用,其中细胞间黏附分子-1(ICAM-1)与粘附功能关系最密切,是急性痛风炎症的重要指标之一。
因此,针对急性痛风MSU致HUVEC损伤,ICAM-1表达增多的病理特征,本发明用MSU致HUVEC损伤的体外急性痛风模型,评价Linderolide H抗急性痛风炎症活性。MSU致人血管内皮细胞(HUVEC)损伤的急性痛风模型评价显示,对MSU致HUVEC损伤具有保护作用,并抑制ICAM-1表达。
本发明提出Linderolide H在制备治疗急性痛风药物中的应用。从药理实验看出,Linderolide H有较好的治疗急性痛风的作用。由于本发明首次公开Linderolide H在治疗急性痛风方面的药理作用。
所述化合物Linderolide H结构如式(Ⅰ)所示:
研究结果表明,用MSU致HUVEC损伤的急性痛风模型评价显示,Linderolide H可保护MSU致HUVEC损伤,减少细胞凋亡,提高细胞活性,抑制ICAM-1表达,具有抗急性痛风炎症的活性,Linderolide H可用于制备治疗急性痛风炎症药物。
本发明涉及的Linderolide H在制备治疗急性痛风药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于急性痛风的防治活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于急性痛风的防治显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Linderolide H的制备方法参见文献(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones from the roots of Lindera strychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
实施例1:本发明所涉及化合物Linderolide H片剂的制备:
取5克化合物Linderolide H,加入糊精195克,混匀,常规压片制成1000片。
实施例2:本发明所涉及化合物Linderolide H胶囊剂的制备:
取5克化合物Linderolide H,加入淀粉195克,混匀,装胶囊制成1000粒。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例1:Linderolide H抗急性痛风炎症实验:
1:方法
①溶液配制
5g尿酸加1000ml蒸馏水煮沸,加5%NaOH溶液调PH 7.4,搅拌,冷却析晶制成尿酸钠结晶(MSU)。将制好的MSU 10mg高压灭菌,加不含血清的DMEM培养液10ml,研磨配成1mg/ml的DMEM溶液。实验时,此溶液再加DMEM培养液配成不同浓度DMEM的MSU溶液。
Linderolide H 2.5mg,用二甲基亚砜(DMSO)溶解,DMSO终浓度<0.02%,再加无血清的DMEM培养液,配制成浓度2.5ug/ml、25ug/ml、250ug/ml。
阳性药吲哚美辛2.0mg,方法同Linderolide H,配制浓度20ug/ml。
②血管内皮细胞的体外培养
人脐静脉血管内皮细胞HUVEC株,由南京中医药大学基础医学院提供,细胞经支原体检测,无支原体污染,细胞经0.25%胰蛋白酶消化,含10%小牛血清的DMEM培养液中和,离心(1000r/min×6min),去上清液,加含10%小牛血清的DMEM培养液,移入细胞培养瓶中,放37℃、5%CO2培养箱中传代培养。
③对MSU刺激HUVEC活力的影响
HUVEC在培养瓶中培养,待生长至70%~80%融合时,以0.25%胰蛋白酶消化、离心,10%小牛血清DMEM培养液洗涤3次,用10%小牛血清DMEM培养液调成4×104/ml细胞悬液,植入96孔板(每孔200ul),培养24小时后轻吸出原培养液,进行以下实验,每组各8孔,具体分组及加液如下:对照组(200ulDMEM培养液)、模型组(100ug/ml MSU溶液)、干预A组(100ug/ml MSU溶液+2.5ug/ml Linderolide H)、干预B组(100ug/ml MSU溶液+25ug/mlLinderolide H)、干预C组(100ug/ml MSU溶液+250ug/ml Linderolide H),加液后继续放37℃、5%CO2培养箱中培养24小时,收集上清液,剩余的HUVEC用于测定细胞活性,每孔再加5mg/ml MTT液20ul,继续放37℃、5%CO2培养箱中培养4小时后,弃MTT液,加入二甲基亚砜200ul溶解,震荡,于酶标仪读取吸光度值,波长490nm。
阳性药组加液(100ug/ml MSU溶液+20ug/ml吲哚美辛),其他方法同上。
数据统计学处理,细胞活力(%)=实验组吸光度值/对照组吸光度值×100%,结果见表1。
与对照组相比,模型组细胞活力显著减小(P<0.01,P<0.05),阳性药吲哚美辛及Linderolide H干预后细胞活力显著提高(P<0.01,P<0.05),并强于对照组,其中,Linderolide H各浓度组的细胞活力强于阳性药吲哚美辛。
表1 Linderolide H对MSU刺激的血管内皮细胞活力的影响(X±s)
与模型组比较,**P<0.01*P<0.05,与对照组比较,##P<0.01#P<0.05
④对ICAM-1表达影响
将处于对数生长期的HUVEC用0.25%的胰蛋白酶消化,轻轻吹打,制成细胞悬液,调整细胞密度为5×109/L,接种于细胞培养瓶中。待细胞长满后(约24h),弃去上清液,分为下列组:对照组、模型组(100ug/ml MSU溶液)、Linderolide H组(100ug/ml MSU溶液+25ug/mlLinderolide H),继续培养24小时,PBS收集细胞,离心去上清,加入CD54单克隆抗体,30min后,PBS洗涤,重悬细胞,应用流式细胞仪检测其阳性细胞百分率(n=10000),重复3次,结果见表2。
表2 Linderolide H对MSU刺激的血管内皮细胞ICAM-1表达的影响(X±s)
与模型组比较,**P<0.01*P<0.05,与对照组比较,##P<0.01#P<0.05
2、结果结果显示,空白组HUVEC几乎无ICAM-1表达,模型组ICAM-1的表达最高,与模型组相比,Linderolide H对ICAM-1的表达有较强的抑制作用。
结论:用MSU致HUVEC损伤的急性痛风模型评价显示,Linderolide H可保护MSU致HUVEC损伤,减少细胞凋亡,提高细胞活性,抑制ICAM-1表达,具有抗急性痛风炎症的活性,Linderolide H可用于制备治疗急性痛风炎症药物。
Claims (1)
1.Linderolide H在治疗急性痛风药物中的应用,所述化合物Linderolide H结构如式(Ⅰ)所示:
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