CN107837249A - Orientin在制备治疗急性痛风药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供Orientin在医学中的新用途,具体地说是Orientin在制备治疗急性痛风药物中的应用。经实验研究结果表明Orientin对尿酸盐致人血管内皮细胞损伤的急性痛风模型具有保护作用,并抑制ICAM‑1表达,因此,Orientin可用于制备治疗急性痛风炎症药物。本发明涉及的Orientin在制备治疗急性痛风药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于急性痛风的防治活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于急性痛风的防治显然具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及化合物Orientin的新用途,尤其涉及Orientin在制备治疗急性痛风药物中的应用。
背景技术
痛风(gouty),又称痛风性关节炎(gouty arthritis),是体内嘌呤代谢紊乱所致的疾病,表现为血中尿酸过多,易于使尿酸盐(MSU)在关节等组织析出结晶。痛风的急性发作是由于沉积在关节的MSU引起中性粒细胞局部浸润和炎性反应。
西药在痛风急性发作期选用三种药:秋水仙碱、非甾体抗炎药和肾上腺皮质激素。秋水仙碱的作用机制是与中性粒细胞的微管蛋白结合,从而妨碍粒细胞的活动,抑制粒细胞浸润。非甾体抗炎药如吲哚美辛,抑制环氧酶(COX)活性而发挥抗炎作用,以及选择性COX2抑制药。它们虽然消炎止痛作用快,但毒副作用也相当明显,如秋水仙碱的有效剂量与产生腹泻等胃肠道症状的剂量相近,非甾体抗炎药在有活动性消化性溃疡、胃肠道出血情况下绝对禁用,而保泰松用药短至3周也可致严重的粒细胞减少症或再生障碍性贫血。
本发明涉及的化合物Orientin是一个2014年发表(Ebenezer de Mello Cruz,etal.,Leishmanicidal activity of Cecropia pachystachya flavonoids:Arginaseinhibition and altered mitochondrial DNA arrangement.Phytochemistry,89(2013)71–77.)的新化合物,该化合物拥有全新的骨架类型(Ebenezer de Mello Cruz,et al.,Leishmanicidal activity of Cecropia pachystachya flavonoids:Arginaseinhibition and altered mitochondrial DNA arrangement.Phytochemistry,89(2013)71–77.),对于本发明涉及的Orientin在制备治疗急性痛风药物中的用途属于首次公开,由于属于全新的结构类型,而且其对于治疗急性痛风活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于治疗急性痛风显然具有显著的进步。
发明内容
本发明用MSU致人血管内皮细胞(HUVEC)损伤的急性痛风模型评价显示,对MSU致HUVEC损伤具有保护作用,并抑制ICAM-1表达,可用于制备治疗急性痛风炎症药物。本发明的目的在于提供Orientin在医学中的新用途,具体地说是涉及Orientin在制备治疗急性痛风药物中的应用。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的:
现代医学病理研究说明,痛风性关节炎是MSU引起中性粒细胞局部浸润和炎性反应,急性痛风产生的本质是中性粒细胞(PMN)-血管内皮细胞(HUVEC)黏连增强(TerkeltaubR,et al.The murine homolog of the interleukin-8receptorcxcr-2is essential forthe occurrence of neutrophilic inflammation in air pouch model of acute uratecrystal-induced gouty synovitis.Arthritis Rheum,1998,41(5):900-909.),HUVEC损伤,其分子生物学基础在于PMN与HUVEC表面黏附分子的相互作用(FujiwaraY,etal.Interleukin-8stimulates leukocyte migration across amonolayer of culturedrabbit NF-α,IL-1β,IL-8,and IL-1rain Monosodium Urate Crystal induced rabbitarthritis.Labinvest,19998,78(5):559-569.),其中细胞间黏附分子-1(ICAM-1)与粘附功能关系最密切,是急性痛风炎症的重要指标之一(张春,唐怡,刘军,等.痛风灵方对尿酸钠致大鼠模型关节软组织ICAM-1表达的影响,重庆医学,2002,31(12):1211-1213.)。
因此,针对急性痛风MSU致HUVEC损伤,ICAM-1表达增多的病理特征,本发明用MSU致HUVEC损伤的体外急性痛风模型(杨妍华,尹莲,王明艳,等.尿酸钠诱导HUVEC损伤的急性痛风模型研究,中华中医药学刊,2010,28(3):592-594.),评价Orientin抗急性痛风炎症活性。MSU致人血管内皮细胞(HUVEC)损伤的急性痛风模型评价显示,对MSU致HUVEC损伤具有保护作用,并抑制ICAM-1表达。
本发明提出Orientin在制备治疗急性痛风药物中的应用。从药理实验看出,Orientin有较好的治疗急性痛风的作用。由于本发明首次公开Orientin在治疗急性痛风方面的药理作用。
所述化合物Orientin结构如式(Ⅰ)所示:
所述Orientin在制备治疗急性痛风药物中的应用,Orientin抑制ICAM-1表达。
一种治疗急性痛风药物,由Orientin为活性成分添加辅料制备而成,制备方法为取5克化合物Orientin,加入糊精195克,混匀,常规压片制成1000片。
一种治疗急性痛风药物,由Orientin为活性成分添加辅料制备而成,制备方法为取5克化合物Orientin,加入淀粉195克,混匀,装胶囊制成1000粒。
研究结果表明,用MSU致HUVEC损伤的急性痛风模型评价显示,Orientin可保护MSU致HUVEC损伤,减少细胞凋亡,提高细胞活性,抑制ICAM-1表达,具有抗急性痛风炎症的活性,Orientin可用于制备治疗急性痛风炎症药物。
本发明涉及的Orientin在制备治疗急性痛风药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于急性痛风的防治活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于急性痛风的防治显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Orientin的制备方法参见文献(Ebenezer de Mello Cruz,et al.,Leishmanicidal activity of Cecropia pachystachya flavonoids:Arginaseinhibition and altered mitochondrial DNA arrangement.Phytochemistry,89(2013)71–77.)
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
实施例1:本发明所涉及化合物Orientin片剂的制备:
取5克化合物Orientin,加入糊精195克,混匀,常规压片机制成1000片。
实施例2:本发明所涉及化合物Orientin胶囊剂的制备:
取5克化合物Orientin,加入淀粉195克,混匀,装胶囊制成1000粒。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例1:Orientin抗急性痛风炎症实验:
1:方法
①溶液配制
5g尿酸加1000ml蒸馏水煮沸,加5%NaOH溶液调PH 7.4,搅拌,冷却析晶制成尿酸钠结晶(MSU)。将制好的MSU 10mg高压灭菌,加不含血清的DMEM培养液10ml,研磨配成1mg/ml的DMEM溶液。实验时,此溶液再加DMEM培养液配成不同浓度DMEM的MSU溶液。
Orientin 2.5mg,用二甲基亚砜(DMSO)溶解,DMSO终浓度<0.02%,再加无血清的DMEM培养液,配制成浓度2.5ug/ml、25ug/ml、250ug/ml。
阳性药吲哚美辛2.0mg,方法同Orientin,配制浓度20ug/ml。
②血管内皮细胞的体外培养
人脐静脉血管内皮细胞HUVEC株,由南京中医药大学基础医学院提供,细胞经支原体检测,无支原体污染,细胞经0.25%胰蛋白酶消化,含10%小牛血清的DMEM培养液中和,离心(1000r/min×6min),去上清液,加含10%小牛血清的DMEM培养液,移入细胞培养瓶中,放37℃、5%CO2培养箱中传代培养。
③对MSU刺激HUVEC活力的影响
HUVEC在培养瓶中培养,待生长至70%~80%融合时,以0.25%胰蛋白酶消化、离心,10%小牛血清DMEM培养液洗涤3次,用10%小牛血清DMEM培养液调成4×104/ml细胞悬液,植入96孔板(每孔200ul),培养24小时后轻吸出原培养液,进行以下实验,每组各8孔,具体分组及加液如下:对照组(200ulDMEM培养液)、模型组(100ug/ml MSU溶液)、干预A组(100ug/ml MSU溶液+2.5ug/ml Orientin)、干预B组(100ug/ml MSU溶液+25ug/mlOrientin)、干预C组(100ug/ml MSU溶液+250ug/ml Orientin),加液后继续放37℃、5%CO2培养箱中培养24小时,收集上清液,剩余的HUVEC用于测定细胞活性,每孔再加5mg/ml MTT液20ul,继续放37℃、5%CO2培养箱中培养4小时后,弃MTT液,加入二甲基亚砜200ul溶解,震荡,于酶标仪读取吸光度值,波长490nm。
阳性药组加液(100ug/ml MSU溶液+20ug/ml吲哚美辛),其他方法同上。
数据统计学处理,细胞活力(%)=实验组吸光度值/对照组吸光度值×100%,结果见表1。
与对照组相比,模型组细胞活力显著减小(P<0.01,P<0.05),阳性药吲哚美辛及Orientin干预后细胞活力显著提高(P<0.01,P<0.05),并强于对照组,其中,Orientin各浓度组的细胞活力强于阳性药吲哚美辛。
表1Orientin对MSU刺激的血管内皮细胞活力的影响(X±s)
与模型组比较,**P<0.01*P<0.05,与对照组比较,##P<0.01#P<0.05
④对ICAM-1表达影响
将处于对数生长期的HUVEC用0.25%的胰蛋白酶消化,轻轻吹打,制成细胞悬液,调整细胞密度为5×109/L,接种于细胞培养瓶中。待细胞长满后(约24h),弃去上清液,分为下列组:对照组、模型组(100ug/ml MSU溶液)、Orientin组(100ug/ml MSU溶液+25ug/mlOrientin),继续培养24小时,PBS收集细胞,离心去上清,加入CD54单克隆抗体,30min后,PBS洗涤,重悬细胞,应用流式细胞仪检测其阳性细胞百分率(n=10000),重复3次,结果见表2。
表2Orientin对MSU刺激的血管内皮细胞ICAM-1表达的影响(X±s)
与模型组比较,**P<0.01*P<0.05,与对照组比较,##P<0.01#P<0.05
2、结果结果显示,空白组HUVEC几乎无ICAM-1表达,模型组ICAM-1的表达最高,与模型组相比,Orientin对ICAM-1的表达有较强的抑制作用。
结论:用MSU致HUVEC损伤的急性痛风模型评价显示,Orientin可保护MSU致HUVEC损伤,减少细胞凋亡,提高细胞活性,抑制ICAM-1表达,具有抗急性痛风炎症的活性,Orientin可用于制备治疗急性痛风炎症药物。
Claims (4)
1.Orientin在治疗急性痛风药物中的应用,所述化合物Orientin结构如式(Ⅰ)所示:
2.如权利要求1所述Orientin在治疗急性痛风药物中的应用,其特征在于Orientin抑制ICAM-1表达。
3.一种治疗急性痛风药物,其特征在于由权利要求1所述Orientin为活性成分添加辅料制备而成,制备方法为取5克化合物Orientin,加入糊精195克,混匀,常规压片制成1000片。
4.一种治疗急性痛风药物,其特征在于由权利要求1所述Orientin为活性成分添加辅料制备而成,制备方法为取5克化合物Orientin,加入淀粉195克,混匀,装胶囊制成1000粒。
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CN111407756A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-07-14 | 中国药科大学 | 一种间苯三酚类化合物在制备治疗痛风性关节炎的药物中的应用 |
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