CN103372010B - Chukrasone B在制备治疗急性痛风药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了Chukrasone B在医学中的新用途，具体地说是Chukrasone B在制备治疗急性痛风药物中的应用。经实验研究结果表明Chukrasone B对尿酸盐致人血管内皮细胞损伤的急性痛风模型具有保护作用，并抑制ICAM-1表达，因此，Chukrasone B可用于制备治疗急性痛风炎症药物。本发明涉及的Chukrasone B在制备治疗急性痛风药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于急性痛风的防治活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于急性痛风的防治显然具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及Chukrasone B在医学中的新用途，具体地说是涉及Chukrasone B在制备治疗急性痛风药物中的应用。
背景技术
痛风(gouty)，又称痛风性关节炎(gouty arthritis)，是体内嘌呤代谢紊乱所致的疾病，表现为血中尿酸过多，易于使尿酸盐(MSU)在关节等组织析出结晶。痛风的急性发作是由于沉积在关节的MSU引起中性粒细胞局部浸润和炎性反应。
西药在痛风急性发作期选用三种药：秋水仙碱、非甾体抗炎药和肾上腺皮质激素。秋水仙碱的作用机制是与中性粒细胞的微管蛋白结合，从而妨碍粒细胞的活动，抑制粒细胞浸润。非甾体抗炎药如吲哚美辛，抑制环氧酶(COX)活性而发挥抗炎作用，以及选择性COX2抑制药。它们虽然消炎止痛作用快，但毒副作用也相当明显，如秋水仙碱的有效剂量与产生腹泻等胃肠道症状的剂量相近，非甾体抗炎药在有活动性消化性溃疡、胃肠道出血情况下绝对禁用，而保泰松用药短至3周也可致严重的粒细胞减少症或再生障碍性贫血。
本发明涉及的化合物Chukrasone B是一个2012年发表(Liu,H.B.et al.,2012.Chukrasones A and B:Potential Kv1.2Potassium Channel Blockers withNew Skeletons from Chukrasia tabularis.Organic Letters 14(17),4438–4441.)的新骨架化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅涉及钾离子通道抑制活性(Liu,H.B.et al.,2012.Chukrasones A and B:Potential Kv1.2Potassium Channel Blockers with New Skeletons fromChukrasia tabularis.Organic Letters 14(17),4438–4441.)，对于本发明涉及的Chukrasone B在制备治疗急性痛风药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于急性痛风的防治活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于急性痛风的防治显然具有显著的进步。
发明内容
本发明用MSU致人血管内皮细胞(HUVEC)损伤的急性痛风模型评价显示，对MSU致HUVEC损伤具有保护作用，并抑制ICAM-1表达，可用于制备治疗急性痛风炎症药物。本发明的目的在于提供Chukrasone B在医学中的新用途，具体地说是涉及Chukrasone B在制备治疗急性痛风药物中的应用。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：
现代医学病理研究说明，痛风性关节炎是MSU引起中性粒细胞局部浸润和炎性反应，急性痛风产生的本质是中性粒细胞(PMN)-血管内皮细胞(HUVEC)黏连增强(Terkeltaub R，et al.The murine homolog of the interleukin-8receptorcxcr-2is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in airpouch model of acute urate crystal-induced gouty synovitis.ArthritisRheum,1998,41(5):900-909.)，HUVEC损伤，其分子生物学基础在于PMN与HUVEC表面黏附分子的相互作用(FujiwaraY,et al.Interleukin-8stimulates leukocytemigration across amonolayer of cultured rabbit NF-α,IL-1β,IL-8,and IL-1rainMonosodium Urate Crystal induced rabbit arthritis.Labinvest,19998,78(5):559-569.)，其中细胞间黏附分子-1(ICAM-1)与粘附功能关系最密切，是急性痛风炎症的重要指标之一(张春，唐怡，刘军，等.痛风灵方对尿酸钠致大鼠模型关节软组织ICAM-1表达的影响，重庆医学，2002,31(12)：1211-1213.)。
因此，针对急性痛风MSU致HUVEC损伤，ICAM-1表达增多的病理特征，本发明用MSU致HUVEC损伤的体外急性痛风模型(杨妍华，尹莲，王明艳，等.尿酸钠诱导HUVEC损伤的急性痛风模型研究，中华中医药学刊，2010,28(3)：592-594.)，评价Chukrasone B抗急性痛风炎症活性。MSU致人血管内皮细胞(HUVEC)损伤的急性痛风模型评价显示，对MSU致HUVEC损伤具有保护作用，并抑制ICAM-1表达。
所述化合物Chukrasone B结构如式(Ⅰ)所示：
有益效果
研究结果表明，用MSU致HUVEC损伤的急性痛风模型评价显示，ChukrasoneB可保护MSU致HUVEC损伤，减少细胞凋亡，提高细胞活性，抑制ICAM-1表达，具有抗急性痛风炎症的活性，Chukrasone B可用于制备治疗急性痛风炎症药物。
本发明涉及的Chukrasone B在制备治疗急性痛风药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于急性痛风的防治活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于急性痛风的防治显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Chukrasone B的制备方法参见文献(Liu,H.B.et al.,2012.Chukrasones A and B:Potential Kv1.2Potassium Channel Blockers with NewSkeletons from Chukrasia tabularis.Organic Letters 14(17),4438–4441.)。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物Chukrasone B片剂的制备：
取20克化合物Chukrasone B，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物Chukrasone B胶囊剂的制备：
取20克化合物Chukrasone B，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000片。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
Chukrasone B抗急性痛风炎症实验：
1溶液配制
5g尿酸加1000ml蒸馏水煮沸，加5％NaOH溶液调PH 7.4，搅拌，冷却析晶制成尿酸钠结晶(MSU)。将制好的MSU 10mg高压灭菌，加不含血清的DMEM培养液10ml，研磨配成1mg/ml的DMEM溶液。实验时，此溶液再加DMEM培养液配成不同浓度DMEM的MSU溶液。
Chukrasone B 2.5mg，用二甲基亚砜(DMSO)溶解，DMSO终浓度<0.02％，再加无血清的DMEM培养液，配制成浓度2.5ug/ml、25ug/ml、250ug/ml。
阳性药吲哚美辛2.0mg，方法同Chukrasone B，配制浓度20ug/ml。
2血管内皮细胞的体外培养
人脐静脉血管内皮细胞HUVEC株由南京中医药大学基础医学院提供，细胞经支原体检测，无支原体污染，细胞经0.25％胰蛋白酶消化，含10％小牛血清的DMEM培养液中和，离心(1000r/min×6min)，去上清液，加含10％小牛血清的DMEM培养液，移入细胞培养瓶中，放37℃、5％CO2培养箱中传代培养。
3对MSU刺激HUVEC活力的影响
HUVEC在培养瓶中培养，待生长至70％～80％融合时，以0.25％胰蛋白酶消化、离心，10％小牛血清DMEM培养液洗涤3次，用10％小牛血清DMEM培养液调成4×104/ml细胞悬液，植入96孔板(每孔200ul)，培养24小时后轻吸出原培养液，进行以下实验，每组各8孔，具体分组及加液如下：对照组(200ulDMEM培养液)、模型组(100ug/ml MSU溶液)、干预A组(100ug/ml MSU溶液+2.5ug/mlChukrasone B)、干预B组(100ug/ml MSU溶液+25ug/ml Chukrasone B)、干预C组(100ug/ml MSU溶液+250ug/ml Chukrasone B)，加液后继续放37℃、5％CO2培养箱中培养24小时，收集上清液，剩余的HUVEC用于测定细胞活性，每孔再加5mg/ml MTT液20ul，继续放37℃、5％CO2培养箱中培养4小时后，弃MTT液，加入二甲基亚砜200ul溶解，震荡，于酶标仪读取吸光度值，波长490nm。
阳性药组加液(100ug/ml MSU溶液+20ug/ml吲哚美辛)，其他方法同上。
数据统计学处理，细胞活力(％)＝实验组吸光度值/对照组吸光度值×100％，结果见表1。
与对照组相比，模型组细胞活力显著减小(P<0.01，P<0.05)，阳性药吲哚美辛及Chukrasone B干预后细胞活力显著提高(P<0.01，P<0.05)，并强于对照组，其中，Chukrasone B各浓度组的细胞活力强于阳性药吲哚美辛。
表1Chukrasone B对MSU刺激的血管内皮细胞活力的影响
注：与模型组相比，**P<0.01；与对照组相比，△△P<0.01，△P<0.05
4对ICAM-1表达影响
将处于对数生长期的HUVEC用0.25％的胰蛋白酶消化，轻轻吹打，制成细胞悬液，调整细胞密度为5×109/L，接种于细胞培养瓶中。待细胞长满后(约24h)，弃去上清液，分为下列组：对照组、模型组(100ug/ml MSU溶液)、ChukrasoneB组(100ug/ml MSU溶液+25ug/ml Chukrasone B)，继续培养24小时，PBS收集细胞，离心去上清，加入CD54单克隆抗体，30min后，PBS洗涤，重悬细胞，应用流式细胞仪检测其阳性细胞百分率(n＝10000)，重复3次，结果见表2。
表2Chukrasone B对MSU刺激的血管内皮细胞ICAM-1表达的影响
注：与模型组相比，**P<0.01；与对照组相比，△△P<0.01，△P<0.05
结果显示，空白组HUVEC几乎无ICAM-1表达，模型组ICAM-1的表达最高，与模型组相比，Chukrasone B对ICAM-1的表达有较强的抑制作用。
结论：用MSU致HUVEC损伤的急性痛风模型评价显示，Chukrasone B可保护MSU致HUVEC损伤，减少细胞凋亡，提高细胞活性，抑制ICAM-1表达，具有抗急性痛风炎症的活性，Chukrasone B可用于制备治疗急性痛风炎症药物。
Claims (1)
1. Chukrasone B在制备治疗急性痛风药物中的应用，所述化合物Chukrasone B结构如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
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