CN106008485A - 格列美脲的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了格列美脲的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的格列美脲的药物组合物中含有格列美脲和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，格列美脲化合物(Ⅰ)单独作用时，对溶血性贫血具有治疗作用；格列美脲和化合物(Ⅰ)联合作用时，对溶血性贫血的治疗作用进一步提高，可以开发成治疗溶血性贫血的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

格列美脲的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及格列美脲的新用途，具体涉及格列美脲的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
格列美脲是第三代磺酰脲类抗糖尿病药，具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种格列美脲的药物组合物，该药物组合物中含有格列美脲和一种结构新颖的天然产物，格列美脲和该天然产物可以协同治疗溶血性贫血。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种格列美脲的药物组合物，包括格列美脲、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将北豆根粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
上述格列美脲的药物组合物在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的格列美脲的药物组合物中含有格列美脲和一种结构新颖的天然产物，格列美脲和该天然产物单独作用时，对溶血性贫血具有治疗作用；二者联合作用时，对溶血性贫血的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗溶血性贫血的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将北豆根(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1(11个柱体积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 377.1016，结合核磁特征可得分子式为C20H18O6，不饱和度为12。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，400MHz)：H-2(6.54，d，J＝1.3)，H-5(6.68，d，J＝8.0)，H-6(6.56，dd，J＝1.3，8.0)，H-7(2.53，dd，J＝10.0，14.4)，H-7(3.01，dd，J＝4.4，14.4)，H-8(3.72，m)，H-9(4.21，m，2H)，H-2’(6.97，d，J＝1.6)，H-4’(6.42，br，s)，H-6’(6.51，br，s)，H-7’(7.45，d，J＝1.6)，3’-OMe(3.87，s)，3,4-OCH2O(5.87，s，2H)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，100MHz)：131.1(C，1-C)，108.6(CH，2-C)，146.2(C，3-C)，147.7(C，4-C)，108.1(CH，5-C)，121.5(CH，6-C)，37.0(CH2，7-C)，39.3(CH，8-C)，69.2(CH2，9-C)，124.8(C，1’-C)，112.3(CH，2’-C)，146.2(C，3’-C)，101.4(CH，4’-C)，159.1(C，5’-C)，110.8(CH，6’-C)，137.3(CH，7’-C)，126.2(C，8’-C)，172.4(C，9’-C)，56.1(CH3，3’-OMe)，101.1(CH2，3,4-OCH2O)。IR光谱表明该化合物含有羟基(3420cm-1)，不饱和内酯环(1738和1646cm-1)和亚甲二氧基苯(1557，1489和933cm-1)基团，紫外光谱在332nm有最大吸收说明分子中存在共轭体系。1H-NMR谱显示一个甲氧基信号[δH3.87(3H，s，3’-OMe)]，一个亚甲二氧基[δH5.87(2H，s，3,4-OCH2O)]，一个含氧亚甲基[δH4.21(2H，m，H-9)]，六个芳香质子[δH6.54(1H，d，J＝1.3Hz，H-2)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，6.56(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz，H-6)，6.97(1H，d，J＝1.6Hz，H-2’)，6.42(1H，br，s，H-4’)和6.51(1H，br，s，H-6’)]，一个烯烃次甲基质子信号[δH7.45(1H，d，J＝1.6Hz，H-7’)]。13C-NMR谱显示20个共振碳信号，一个甲氧基，三个亚甲基(一个含氧亚甲基，一个亚甲二氧基)，八个次甲基(七个烯属次甲基)以及八个季碳(一个酯羰基，七个烯烃季碳)。HMBC谱中亚甲二氧基质子与C-3和C-4，H-5与C-1和C-3以及H2-7与C-1、C-2、C-6、C-8、C-8’和C-9的相关性表明亚甲二氧基苄基与C-8位相连。此外，5-羟基-3-甲氧基苯基与C-7’位相连，且C-7’和C-8’之间为双键。HMBC谱中甲氧基质子与C-3’，羟基质子信号与C-5’，H-2’与C-4’和C-6’，H-7’与C-8、C-2’、C-6’和C-9’的相关性验证了上述推论。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使2％苯肼制备贫血小鼠模型，观察药物增加红细胞数，增加血红蛋白含量等方面的抗贫血作用。
1、材料与方法
1.1动物
昆明小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由河南省实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
格列美脲购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。盐酸苯肼购自Sigma公司。
1.3仪器
血细胞分析仪NIKON KOHDEN Celltac为日本生产；pH计HANNApH211由意大利生产。
1.4小鼠分组及模型制备
小鼠随机分为4组，每组12只，分别为模型对照组、格列美脲组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、格列美脲与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1格列美脲+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。适应环境1周后，连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组小鼠灌胃给予纯化水；第8天开始，于每天灌胃给药45min后除正常对照组给予等体积0.9％氯化钠溶液外，其余各组均腹腔注射苯肼(30mg·kg-1)，分两次，间隔时间为24h。
1.5外周血红细胞数量、血红蛋白含量测定实验
将尾静脉采集的10μL外周血加入2mL稀释液内混匀，进行外周血红细胞(red blood cell，RBC)数量、血红蛋白(hematoglobin，HGB)含量等指标的检测。
1.6红细胞压积测定实验
将尾静脉采集的10μL外周血加入2mL稀释液内混匀，进行红细胞压积(hematocrit，Hct，容积％)的检测。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对贫血模型小鼠RBC数量、HGB含量的影响
与模型对照组比较，格列美脲与化合物(Ⅰ)组合物组RBC数量、HGB含量均显著增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，格列美脲组、化合物(Ⅰ)组RBC数量、HGB含量均增加(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对贫血模型小鼠Hct的影响
与模型对照组比较，格列美脲与化合物(Ⅰ)组合物组Hct显著增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，格列美脲组、化合物(Ⅰ)组Hct增加(P＜0.05)。结果见表1。
表1对贫血模型小鼠RBC数量、HGB含量和Hct的影响
组别 血红蛋白(％) 红细胞(×1012/L) 红细胞压积
模型对照组 6.26±0.82 3.82±0.31 19.3±1.1
格列美脲组 7.82±0.16 4.24±0.52 28.8±3.6
化合物(Ⅰ)组 7.18±0.21 4.33±0.17 26.1±2.2
格列美脲与化合物(Ⅰ)组合物组 8.98±0.41 5.51±0.19 32.7±2.4
贫血是指外周血液中单位容积内血红蛋白浓度、红细胞计数、红细胞压积低于同年龄、同性别正常个体的最低值。苯肼作为一种溶血剂，具有起效快、作用强、重复性好、作用强度随注射剂量的加大而增强的特点。进入小鼠体内后，苯肼作用于红细胞膜，加速膜表面亮氨酸、赖氨酸及组氨酸的水解，使大量红细胞迅速遭到破坏。同时，苯肼可选择性地氧化膜骨架和α珠蛋白，并将磷脂酰丝氨酸易位至红细胞表面，导致红细胞变形性降低，增强红细胞黏附到细胞外基质的能力。上述作用相互叠加，使得红细胞的破坏速度远大于机体红细胞再生的能力，导致机体发生溶血性贫血，RBC、HGB、Hct均显著降低。
上述结果表明，格列美脲化合物(Ⅰ)单独作用时，对溶血性贫血具有治疗作用；格列美脲和化合物(Ⅰ)联合作用时，对溶血性贫血的治疗作用进一步提高，可以开发成治疗溶血性贫血的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种格列美脲的药物组合物，其特征在于：包括格列美脲、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的格列美脲的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的格列美脲的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将北豆根粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的格列美脲的药物组合物在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
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