CN106214676A - 硝苯地平的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了硝苯地平的药物组合物，本发明提供的硝苯地平的药物组合物中含有硝苯地平和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，硝苯地平化合物(Ⅰ)单独作用时，对溶血性贫血具有治疗作用；硝苯地平和化合物(Ⅰ)联合作用时，对溶血性贫血的治疗作用进一步提高，可以开发成治疗溶血性贫血的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

硝苯地平的药物组合物
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及硝苯地平的新用途，具体涉及硝苯地平的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
硝苯地平具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。临床用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。对呼吸功能没有不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体拮抗剂。还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。
迄今为止，尚未见硝苯地平及其药物组合物与溶血性贫血的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝苯地平的药物组合物，该药物组合物中含有硝苯地平和一种结构新颖的天然产物，硝苯地平和该天然产物可以协同治疗溶血性贫血。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种硝苯地平的药物组合物，包括硝苯地平、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将土茯苓粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
本发明的优点：本发明提供的硝苯地平的药物组合物中含有硝苯地平和一种结构新颖的天然产物，硝苯地平和该天然产物单独作用时，对溶血性贫血具有治疗作用；二者联合作用时，对溶血性贫血的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗溶血性贫血的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将土茯苓(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1(11个柱体积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 346.1576，结合核磁特征可得分子式为C19H23NO5，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，pyridine-d5，500MHz)：H-1(2.43，m)，H-2(2.32，m)，H-3(5.94，d，J＝9.9Hz)，H-4(5.53，dd，J＝9.9，4.0Hz)，H-5(2.61，d，J＝4.0Hz)，H-7(2.43，m，2H)，H-8(1.81，m，2H)，H-9a(1.61，m)，H-9b(1.52，m)，H-10(2.31，m)，H-12(6.21，s)，H-16(0.94，d，J＝7.2Hz)，H-17(9.98，s)，H-18(3.57，q，J＝5.4Hz，2H)，NH-18(10.85，s)，H-19(3.79，t，J＝5.4Hz，2H)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，pyridine-d5，125MHz)：48.2(CH，1-C)，35.7(CH，2-C)132.6(CH，3-C)，128.8(CH，4-C)，51.4(CH，5-C)，217.1(C，6-C)，36.4(CH2，7-C)，26.6(CH2，8-C)，21.7(CH2，9-C)，37.5(CH，10-C)，174.1(C，11-C)，94.8(CH，12-C)，172.1(C，13-C)，102.7(C，14-C)，161.4(C，15-C)，20.8(CH3，16-C)，193.1(CH，17-C)，45.1(CH2，18-C)，62.4(CH2，19-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基(3390cm-1)，共轭酯羰基(1719cm-1)和共轭醛羰基(1698cm-1)基团。氢谱显示三个烯烃质子信号[δH5.94(1H，d，J＝9.9Hz，H-3)，5.53(1H，dd，J＝9.9，4.0Hz，H-4)和6.21(1H，s，H-12)]，一个醛基质子信号[δH9.98(1H，s，H-17)]，一个仲氨质子信号[δH10.85(1H，s，NH-18)]，一个含氧亚甲基质子信号[δH3.79(2H，t，J＝5.4Hz，H-19)]以及一个双峰甲基质子信号[δH0.94(3H，d，J＝7.2Hz，H-16)]。该化合物的碳谱结合HSQC谱显示19个碳原子，包括一个甲基，五个亚甲基(一个连氧亚甲基)，八个次甲基(三个烯属碳，一个醛基碳)以及五个季碳(一个酮羰基，一个酯羰基和三个烯烃季碳)。HMBC谱中H3-16与C-1、C-2和C-3，H-4与C-6，H2-7与C-6和C-5，以及H2-8与C-6的相关信号表明C-3和C-4之间为双键，C-6位为酮羰基且C-2位连有一个甲基。氢谱和碳谱表明该化合物含有一个吡喃酮结构，且C-14位连有一个醛基，C-13位连有一个氨基羟乙基基团[δH10.85(1H，s，18-NH)，3.57(2H，q，J＝5.4Hz，H-18)和3.79(2H，t，J＝5.4Hz，H-19)]。HMBC谱中H-12与C-11、C-13和C-14，H-17与C-13、C-14和C-15以及H2-18与C-13的相关性验证了上述推论。HMBC谱中H-1与吡喃酮环C-11和C-12的相关性表明C-1与C-11相连。ROESY谱中H-5/H-9a，H-5/H-10，H-10/H-9a之间的相关性说明H-5，H-10，H-9a是位于β位的。同时，H-9b/H-1以及H-1/H3-16之间的相关性说明吡喃酮结构也是位于β位，而16-CH3是处于α位的。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使2％苯肼制备贫血小鼠模型，观察药物增加红细胞数，增加血红蛋白含量等方面的抗贫血作用。
1、材料与方法
1.1动物
昆明小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由河南省实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
硝苯地平购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。盐酸苯肼购自Sigma公司。
1.3仪器
血细胞分析仪NIKON KOHDEN Celltac为日本生产；pH计HANNApH211由意大利生产。
1.4小鼠分组及模型制备
小鼠随机分为4组，每组12只，分别为模型对照组、硝苯地平组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、硝苯地平与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1硝苯地平+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。适应环境1周后，连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组小鼠灌胃给予纯化水；第8天开始，于每天灌胃给药45min后除正常对照组给予等体积0.9％氯化钠溶液外，其余各组均腹腔注射苯肼(30mg·kg-1)，分两次，间隔时间为24h。
1.5外周血红细胞数量、血红蛋白含量测定实验
将尾静脉采集的10μL外周血加入2mL稀释液内混匀，进行外周血红细胞(redblood cell，RBC)数量、血红蛋白(hematoglobin，HGB)含量等指标的检测。
1.6红细胞压积测定实验
将尾静脉采集的10μL外周血加入2mL稀释液内混匀，进行红细胞压积(hematocrit，Hct，容积％)的检测。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对贫血模型小鼠RBC数量、HGB含量的影响
与模型对照组比较，硝苯地平与化合物(Ⅰ)组合物组RBC数量、HGB含量均显著增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，硝苯地平组、化合物(Ⅰ)组RBC数量、HGB含量均增加(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对贫血模型小鼠Hct的影响
与模型对照组比较，硝苯地平与化合物(Ⅰ)组合物组Hct显著增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，硝苯地平组、化合物(Ⅰ)组Hct增加(P＜0.05)。结果见表1。
表1对贫血模型小鼠RBC数量、HGB含量和Hct的影响
组别 血红蛋白(％) 红细胞(×1012/L) 红细胞压积
模型对照组 6.37±0.34 3.79±0.32 19.5±2.2
硝苯地平组 7.33±0.17 4.35±0.51 29.9±2.9
化合物(Ⅰ)组 7.79±0.25 4.44±0.19 27.2±2.3
硝苯地平与化合物(Ⅰ)组合物组 8.98±0.42 5.62±0.14 33.8±2.7
贫血是指外周血液中单位容积内血红蛋白浓度、红细胞计数、红细胞压积低于同年龄、同性别正常个体的最低值。苯肼作为一种溶血剂，具有起效快、作用强、重复性好、作用强度随注射剂量的加大而增强的特点。进入小鼠体内后，苯肼作用于红细胞膜，加速膜表面亮氨酸、赖氨酸及组氨酸的水解，使大量红细胞迅速遭到破坏。同时，苯肼可选择性地氧化膜骨架和α珠蛋白，并将磷脂酰丝氨酸易位至红细胞表面，导致红细胞变形性降低，增强红细胞黏附到细胞外基质的能力。上述作用相互叠加，使得红细胞的破坏速度远大于机体红细胞再生的能力，导致机体发生溶血性贫血，RBC、HGB、Hct均显著降低。
上述结果表明，硝苯地平化合物(Ⅰ)单独作用时，对溶血性贫血具有治疗作用；硝苯地平和化合物(Ⅰ)联合作用时，对溶血性贫血的治疗作用进一步提高，可以开发成治疗溶血性贫血的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (5)

1.一种硝苯地平的药物组合物，其特征在于：包括硝苯地平、化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型；所述化合物(Ⅰ)具有如下结构式：
2.根据权利要求1所述的硝苯地平的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
3.根据权利要求1所述的硝苯地平的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
4.根据权利要求1所述的硝苯地平的药物组合物，其特征在于：化合物(Ⅰ)通过如下表步骤获得：(a)将土茯苓粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
5.根据权利要求4所述的硝苯地平的药物组合物，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
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