CN106008168A - 一种新的倍半萜化合物及其在贫血中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的倍半萜化合物及其在贫血中的应用,提供了该化合物结构,含其的药物组合物及其制备方法和应用。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的倍半萜化合物,可从蒙古黄芪根中提取、分离纯化得到。该化合物对溶血性贫血或再生障碍性贫血具有治疗作用,可以开发成治疗溶血性贫血或再生障碍性贫血的药物,为临床上溶血性贫血和再生障碍性贫血的治疗提供新的治疗方案。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,涉及一种新的天然产物,具体涉及一种从蒙古黄芪中分离得到的新的倍半萜化合物及其在贫血中的应用。
背景技术
蒙古黄芪属于蔷薇亚纲、豆科植物,是中国特有植物。分布于黑龙江、吉林、内蒙古、河北、山西。
生药蒙古黄芪为双子叶植物药豆科植物蒙古黄芪的根。根横切面,木栓层为多列木栓细胞。皮层为2-3列切向延长细胞。韧皮部纤维成束或单个散在,纤维壁厚,非木化或微木化,与筛管群及韧皮薄壁细胞呈交互排列;韧皮射线宽2-5列细胞,外侧常弯曲,有裂隙;近皮层处有时可见木栓组织环(纵向呈管状)及厚壁细胞。形成层成环。木质部导管单个散在或2-3个相聚;木纤维成束;木薄壁细胞具单纹孔。本品薄壁细胞含淀粉粒。(1)蒙古黄芪粉末:米黄色。①纤维多成束,细长,稍弯曲,直径8-30μm,壁极厚,非木化或微木化,表面有较多不规则纵裂纹,孔沟不明显,纤维束断端常纵裂成帚状。②具缘纹孔导管直径24-160μm,具缘纹孔排列紧密,可见3-10个纹孔连成线状,也有具缘纹孔横向延长成梯纹状。另有较细的网纹导管。③淀粉粒单粒类圆形、椭圆形或类肾形,直径3-13μm;复粒由2-4分粒组成。④木栓细胞微黄绿色,表面观多角形或类多角形,垂周壁薄,有的细波状弯曲。⑤厚壁细胞较少,直径约至60μm,壁木化,层纹可见,孔沟稀少。(2)膜荚黄芪粉末:灰棕色。纤维直径6-22μm,断端较平截;具缘纹孔导管有的显橙黄色,直径约至224μm,断端较平截;具缘纹孔导管有的显橙色,直径约至224μm,也有的内含橙红色色素块,或色素块,或色素块散出;淀粉粒较少;木栓细胞无色或黄棕色。
关于蒙古黄芪化学成分的研究很多,目前尚未从蒙古黄芪中分离得到对于贫血治疗效果显著的化学成分。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种从蒙古黄芪的干燥根中分离得到的倍半萜化合物,该化合物为首次从自然界发现;
本发明的第二目的在于提供上述倍半萜的制备方法;
本发明的第三目的在于提供上述倍半萜的医药用途。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种药物组合物,含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法包含以下操作步骤:(a)将蒙古黄芪的干燥根粉碎,用乙醇水溶液热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱14个柱体积,收集75%洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1、50:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为40:1、30:1和20:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10~13个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地,步骤(a)中所述乙醇水溶液为70~90%乙醇。
进一步地,步骤(a)中所述乙醇水溶液为80%乙醇。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗再生障碍性贫血的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗再生障碍性贫血的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
本发明的优点:
本发明提供的化合物为首次报道,是一种倍半萜类化合物,具有治疗溶血性贫血和再生障碍性贫血的作用,可以开发成治疗溶血性贫血和再生障碍性贫血的药物,为临床上溶血性贫血和再生障碍性贫血的治疗提供新的治疗方案。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
制备方法:(a)将蒙古黄芪的干燥根(2kg)粉碎,用80%乙醇热回流提取(15L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱14个柱体积,收集75%洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1(10个柱体积)、50:1(8个柱体积)、30:1(10个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为40:1(10个柱体积)、30:1(8个柱体积)和20:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10~13个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(550mg,HPLC归一化纯度大于98%)。
结构确证:HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 219.1661,结合核磁特征可得分子式为C15H22O,不饱和度为5。核磁共振氢谱数据δH(ppm,CDCl3,500MHz):H-2(6.46,s),H-3(6.34,s),H-5(2.11,m),H-6α(1.71,m),H-6β(1.32,m),H-8α(1.51,m),H-8β(1.49,m),H-9α(1.31,m),H-9β(1.48,m),H-12(1.13,s),H-13(1.23,s),H-14(1.26,s),H-15(1.79,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,CDCl3,125MHz):142.1(C,1-C),124.1(CH,2-C),123.1(CH,3-C),144.2(C,4-C),57.8(CH,5-C),32.4(CH2,6-C),76.9(C,7-C),35.1(CH2,8-C),27.1(CH2,9-C),38.1(C,10-C),33.6(C,11-C),28.4(CH3,12-C),27.1(CH3,13-C),28.4(CH3,14-C),29.4(CH3,15-C)。红外吸收光谱(3372cm-1)表明该化合物含有羟基基团。化合物的氢谱中显示该化合物有四个单峰甲基信号(δH1.13,1.23,1.26和1.79)以及两个烯烃质子信号(δH6.46和6.34)。该化合物的碳谱显示15个碳信号,其中有两组双键碳信号,以及一个连氧碳信号。综合高分辨质谱以及核磁数据,该化合物可能为一个倍半萜类化合物。首先通过1H-1H COSY,HSQC,HMBC谱连接出一个愈创木烷型倍半萜类化合物骨架。HMBC谱中,H-15/C-3,H-15/C-4,H-3/C-4以及H-5/C-4的相关性说明C-3和C-4位为双键,H-2/C-1,H-3/C-1以及H-14/C-1的相关性证明C-1和C-2之间存在另一个双键。同时,H-6/C-7,H-8/C-7,H-12/C-7,H-13/C-7之间的HMBC相关性,以及C-7的化学位移(δC76.9)说明C-7位为连氧碳。此外,H-14/C-11,H-12/C-10,H-9/C-11以及H-13/C-10的相关性表明C-10和C-11为碳碳连接。NOE差谱试验中照射H-5可以发现H-14,H-3α有明显增益,表明H-5和H-14为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。
该化合物的化学结构式和碳原子编号如下:
实施例2:对溶血性贫血的治疗作用
本实施例使2%苯肼制备贫血小鼠模型,观察药物增加红细胞数,增加血红蛋白含量等方面的抗贫血作用。
1、材料与方法
1.1动物
昆明小鼠,体重18~22g,雌雄各半,由河南省实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。盐酸苯肼购自Sigma公司。
1.3仪器
血细胞分析仪NIKON KOHDEN Celltac为日本生产;pH计HANNApH211由意大利生产。
1.4小鼠分组及模型制备
随机分为3组,每组12只,分别为正常对照组、模型对照组和化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)。适应环境1周后,化合物(Ⅰ)组按照上述剂量连续灌胃给药7d,正常对照组与模型对照组小鼠灌胃给予纯化水;第8天开始,于每天灌胃给药45min后除正常对照组给予等体积0.9%氯化钠溶液外,其余各组均腹腔注射苯肼(30mg·kg-1),分两次,间隔时间为24h。
1.5外周血红细胞数量、血红蛋白含量测定实验
第二次注射苯肼后2h,将尾静脉采集的10μL外周血加入2mL稀释液内混匀,进行外周血红细胞(red blood cell,RBC)数量、血红蛋白(hematoglobin,HGB)含量等指标的检测。
1.6红细胞压积测定实验
将尾静脉采集的10μL外周血加入2mL稀释液内混匀,进行红细胞压积(hematocrit,Hct,容积%)的检测。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示,应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对贫血模型小鼠RBC数量、HGB含量的影响
与模型对照组比较,化合物(Ⅰ)组RBC数量、HGB含量均显著增加(P<0.01)。
结果见表1。
2.2对贫血模型小鼠Hct的影响
与模型对照组比较,化合物(Ⅰ)组Hct显著增加(P<0.01)。结果见表1。
表1对贫血模型小鼠RBC数量、HGB含量和Hct的影响
组别 | 血红蛋白(%) | 红细胞(×1012/L) | 红细胞压积 |
空白对照组 | 9.12±0.47 | 5.64±0.15 | 33.6±2.6 |
模型对照组 | 6.27±0.82 | 3.81±0.31 | 19.2±1.1 |
化合物(Ⅰ)组 | 8.99±0.41 | 5.52±0.19 | 32.9±2.4 |
贫血是指外周血液中单位容积内血红蛋白浓度、红细胞计数、红细胞压积低于同年龄、同性别正常个体的最低值。苯肼作为一种溶血剂,具有起效快、作用强、重复性好、作用强度随注射剂量的加大而增强的特点。进入小鼠体内后,苯肼作用于红细胞膜,加速膜表面亮氨酸、赖氨酸及组氨酸的水解,使大量红细胞迅速遭到破坏。同时,苯肼可选择性地氧化膜骨架和α珠蛋白,并将磷脂酰丝氨酸易位至红细胞表面,导致红细胞变形性降低,增强红细胞黏附到细胞外基质的能力。上述作用相互叠加,使得红细胞的破坏速度远大于机体红细胞再生的能力,导致机体发生溶血性贫血,RBC、HGB、Hct均显著降低。
结果表明,化合物(Ⅰ)对溶血性贫血具有治疗作用,可开发成治疗溶血性贫血的药物。
实施例3:对再生障碍性贫血的治疗作用
本实施例使用皮下注射乙酰苯肼与腹腔注射环磷酰胺相结合的方法制备再生障碍性贫血小鼠模型,观察药物增加血小板(PLT)计数,提高血清多能集落刺激因子(Multi-CSF)、红细胞生成素(EPO)的含量等方面的抗再生障碍性贫血的作用。
1、材料与方法
1.1动物
ICR小鼠,雌雄各半,体重18g~22g,吉林大学实动物中心提供。
1.2试剂与样品
化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。复方阿胶浆:山东东阿阿胶股份有限公司产品;多能集落刺激因子(Multi-CSF)检测试剂盒和促红细胞生成素(EPO)检测试剂盒均为美国R&D公司产品;注射用环磷酰胺:Baxter Oncology GmbH公司产品;乙酰苯肼:国药集团化学试剂有限公司。
1.3仪器
酶标仪(BIORAD-680型,日本);血液分析仪(MEK-6318K型,日本);台式高速冷冻离心机(Biofuge stratos型,德国);恒温箱(ULT1386-3-V41型,美国)。
1.4小鼠分组及模型制备
小鼠随机分为4组,每组12只,分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(复方阿胶浆,50mg·kg-1)和化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)。采用皮下注射乙酰苯肼与腹腔注射环磷酰胺相结合的方法复制贫血模型,具体方法:除空白对照组外,其余组动物于实验第2日,经皮下注射乙酰苯肼20mg·kg-1,于第4日,再次皮下注射乙酰苯肼40mg·kg-1,同时从第4日起,动物经腹腔注射环磷酰胺40mg·kg-1,每日1次,连续4日。空白对照组动物皮下注射等容量生理盐水。于实验第1天起开始按上述剂量灌胃给予受试药物,空白对照组与模型对照组小鼠给予等容量蒸馏水。每天1次,连续给药14天。
1.5外周血象测定实验
末次给药后30分,眶静脉取血,血液分析仪检测外周血,另取血液置入离心管管内,室温静置4h后,2500r/min离心10min,分离出血清,-20℃冰箱保存备用。血液分析仪检测血小板(PLT)变化。
1.6造血相关因子测定实验
采用酶联免疫法检测动物血清多能集落刺激因子(Multi-CSF),促红细胞生成素(EPO)的含量。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示,应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对再生障碍性贫血模型动物外周血象的影响
与正常对照组比较,模型对照组小鼠PLT明显减少(P<0.01);与模型对照组比较,化合物(Ⅰ)组和复方阿胶浆组PLT明显增加(P<0.01)。结果见表1。
2.2对再生障碍性贫血模型小鼠血清Multi-CSF含量及血清EPO含量的影响
与正常对照组比较,模型对照组小鼠的血清Multi-CSF含量(pg/ml)明显降低(P<0.01),血清EPO含量也明显降低(P<0.01)。与模型对照组比较,化合物(Ⅰ)组和复方阿胶浆组小鼠的血清Multi-CSF含量明显升高(P<0.01)。结果见表1。
表1对再生障碍性贫血模型小鼠PLT、血清Multi-CSF含量及血清EPO含量的影响
组别 | PLT/(109/L) | Multi-CSF | EPO(IU/L) |
正常对照组 | 490.2±112.72 | 3.51±1.25 | 1.24±0.25 |
模型对照组 | 361.2±124.80 | 2.32±1.18 | 0.94±0.11 |
阳性对照组 | 561.7±111.07 | 5.40±1.05 | 1.19±0.29 |
化合物(Ⅰ)组 | 558.6±190.99 | 5.27±1.29 | 1.27±0.10 |
机体造血是一个极其复杂的过程,其中与造血干祖细胞、骨髓造血的微环境和相关造因子的作用关系密切,贫血主要由于骨髓红系造血干祖细胞受到损害,或造血的微环境改变而引起,表现为外周血红细胞数量、血红蛋白含量、红细胞比容积异常。本研究外周血检测表明,模型组动物红细胞数量、血红蛋白含量、红细胞比容均明显低于同期对照组,说明乙酰苯肼和环磷酰胺联合给药不仅可以造成血细胞的大量破坏,同时可能对骨髓造血功能有明显的抑制。各给药组动物红细胞数量、血红蛋白含量、红细胞比容增加,表明参红补血颗粒对动物的贫血状态有明显的改善作用。
造血因子在骨髓造血功能中起重要的调节作用,其中多能集落刺激因子(Multi-CSF)是造血干细胞增殖分化的正性调节因子。它通过与靶细胞表面的受体结合传递生长、分化信号,调控造血干细胞生存、增殖及向各系血细胞分化、成熟,主要由活化的CD4+T细胞产生。此外,Multi-CSF还可调节多种成熟细胞的生长、分化及相关的基因表达,是造血功能调节的重要影响因子。
上述结果表明,化合物(Ⅰ)对再生障碍性贫血具有治疗作用,可以开发成治疗再生障碍性贫血的药物。
实施例4:片剂的制备
按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:10的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例5:口服液的制备
按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例6:胶囊剂或颗粒剂的制备
按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例7:注射液的制备
按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例8:无菌粉针的制备
按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种药物组合物,其特征在于:含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将蒙古黄芪的干燥根粉碎,用乙醇水溶液热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱14个柱体积,收集75%洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1、50:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为40:1、30:1和20:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10~13个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中所述乙醇水溶液为70~90%乙醇。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中所述乙醇水溶液为80%乙醇。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
8.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗再生障碍性贫血的药物中的应用。
10.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗再生障碍性贫血的药物中的应用。
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