CN106117034A - 一种高度氧化的倍半萜类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高度氧化的倍半萜类化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的高度氧化的倍半萜类化合物,可以从乌药的干燥块根中提取、分离纯化得到。本研究证实Aβ1‑40的毒性损害神经细胞,引起PC12大量凋亡,细胞活性下降,化合物(Ⅰ)干预后凋亡情况得到改善,可以用来开发成神经保护的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从乌药的干燥块根中分离得到的一种具有神经保护作用的高度氧化的倍半萜类化合物及其制备方法。
背景技术
乌药为樟科(Lauraceae)山胡椒属(Lindera)植物乌药(Lindera aggregata(Sims)Kosterm.)的干燥块根。全年均可采挖,除去细根,洗净,趁鲜切片,晒干,或直接晒干。主产于浙江、安徽、湖南、广东、广西等地。乌药作为中国传统中药具有行气止痛,温肾散寒的作用。主治胸胁满闷、脘腹胀痛、头痛、寒疝疼痛、痛经及产后腹痛、尿频、遗尿等证。
乌药的化学成分种类较多,目前报道的主要成分有挥发油、异喹啉生物碱、倍半萜及其内酯、黄铜类等成分。乌药的根、叶、果皮及种子中均含有挥发油,其主要成分多为常见的单萜和倍半萜类化合物。乌药所含的生物碱以异喹啉型生物碱为主。乌药中报道最多的成分是呋喃倍半萜及其内酯,并且该类成分是乌药的特征性成分,具有较强的专属性,2010版中国药典中规定以乌药醚内酯作为乌药含量测定的指标性成分。
乌药的化学成分复杂,药理作用广,具有抗炎镇痛、抗病毒、抑菌、抗氧化、抗疲劳、调节消化道、松弛内脏平滑肌、改善中枢神经系统功能、调理妇科病症等药理作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种从乌药的干燥块根中分离得到的一种具有神经保护作用的高度氧化的倍半萜类化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将乌药的干燥块根粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱8个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1、65:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地,所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80%。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备神经保护药物中的应用。
所述的药物组合物在制备神经保护药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
制备方法:(a)将乌药的干燥块根(8kg)粉碎,用80%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(351g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱8个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏(133g);(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1(8个柱体积)、65:1(8个柱体积)、30:1(6个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(31g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(17g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8-10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(31mg)。
结构确证:无色油状物;HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z 273.1526,结合核磁特征可得分子式为C15H22O3,不饱和度为5。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,500MHz):H-1(5.86,s),H-3(3.57,d,J=11.6),H-3(3.69,d,J=11.6),H-5(4.18,br,s),H-6(1.83,ddd,J=5.0,9.4,14.2),H-6(2.01,m),H-7(2.04,m),H-8(1.39,m),H-8(1.42,m),H-9(2.05,m),H-9(2.12,m),H-12(3.99,br,s,2H),H-13(4.90,br,s),H-13(5.04,br,s),H-14(1.58,s),H-15(5.07,s),H-15(5.25,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,125MHz):133.4(CH,1-C),198.7(C,2-C),50.1(CH2,3-C),150.2(C,4-C),75.6(CH,5-C),32.1(CH2,6-C),33.2(CH,7-C),30.6(CH2,8-C),35.5(CH2,9-C),134.3(C,10-C),155.5(C,11-C),65.3(CH2,12-C),111.4(CH2,13-C),17.1(CH3,14-C),114.4(CH2,15-C);碳原子标记参见图1。1H-NMR谱数据显示一个甲基信号[δH1.58(s,Me-14)],一个含氧亚甲基信号[δH3.99(2H,br,s,H-12)],两个烯属亚甲基信号[δH4.90(br,s,H-13),5.04(br,s,H-13),5.07(s,H-15),5.25(s,H-15)],一个烯属次甲基质子[δH5.86(s,H-1)],以及一个含氧次甲基信号[δH4.18(br,s,H-5)]。13CNMR谱显示了15个碳信号,包括一个甲基,七个亚甲基[一个含氧亚甲基δC65.3(C-12),两个烯属亚甲基δC111.4(C-13)和114.4(C-15)],三个次甲基[一个烯属次甲基δC133.4(C-1),一个含氧次甲基75.6(C-5)],四个季碳[三个烯属季碳δC150.2(C-4),134.3(C-10)和155.5(C-11),一个羰基碳δC198.7(C-2)]。根据核磁数据可知C-1和C-10,C-4和C-15,C-11和C-13之间含有双键,C-5和C-12连有羟基,以及C-2为酮羰基。NOESY谱中H-5与H-3(δH3.57)的交叉峰,表明H-5为β构型,则C-5-OH为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
PC12细胞株,安徽中医学院实验中心赠与。Aβ1-40蛋白购于Sigma公司。化合物(Ⅰ)为自制,HPLC归一化纯度大于98%。DMEM/F12培养基(进口分装购于北京赛默飞世尔生物化学制品有限公司。Newbom Calf Serum购于Beijing Solarbio Science&Technology Co.,Ltd。MTT购于美国Amresco公司。凯基AnnexinV-FITC细胞凋亡检测试剂盒购于南京凯基生物技术有限公司。多聚甲醛购于中国医药集团化学试剂有限公司。Bcl-2多克隆抗体购于武汉博士德生物技术有限公司。Bax多克隆抗体购于北京博奥森生物技术有限公司。Cyt-c多克隆抗体购于武汉博士德生物技术有限公司。羊抗兔IgG/FITC购于北京博奥森生物技术有限公司。羊抗鼠IgG/(H+L)购于江苏碧云天生物公司。正常山羊血清购于武汉博士德生物技术有限公司。SABC免疫组化试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司。DAB显色试剂盒购于武汉博士德生物技术有限公司。
电子分析天平(FA2004型,上海雷磁精密科学仪器公司),水浴锅(HH·SI1-4型,北京医疗器械厂),酶标仪(ELx-800型,美国Bio-Tek),流式细胞仪(EPIC XL-MCL型,美国Beckman Couiter公司),高速冷冻离心机(3K30型,美国Sigma公司,二氧化碳培养箱(CO-150型,美国NBS有限公司),OLYMPUS荧光显微镜(BX41型,带DP70摄像系统,日本Olympus公司产品)。
二、试验方法
1、Aβ1-40孵育
Aβ1-40用去离子水配制成1000μmol/L储存液并分装,放置于冰箱-20℃储存,临用用前一周取出在37℃培养箱孵育7d,使之聚集老化。
2、细胞的培养
PC12细胞株用含10%胎牛血清、100U/而青霉素、100U/mL链霉素的DMEM/F12培养基在玻璃培养瓶中培养,CO2细胞培养箱的培养条件为37℃,5%CO2浓度,饱和湿度,待细胞长至80%丰度后用0.25%的胰酶消化传代1次(约2-3d),倒置显微镜观察细胞生长状况,实验时取对数生长期细胞进行实验。进行MTT实验前将细胞接种到96孔培养板用无血清培养基培养;流式细胞仪检测前将细胞接种至6孔培养板用无血清培养既培养;免疫组化实验均用24孔培养板爬片法培养细胞,培养基为无血清培养基。
3、细胞给药处理及分组
细胞共分为五组,无血清培养基接种24h后进行药物干预:①正常对照组:正常PC12细胞;②模型组:25μmol/LAβ1-40;③化合物(Ⅰ)低剂量组:25μmol/LAβ1-40+50mg/L化合物(Ⅰ);④化合物(Ⅰ)中剂量组:25μmol/LAβ1-40+100mg/L化合物(Ⅰ);⑤化合物(Ⅰ)高剂量组:25μmol/LAβ1-40+200mg/L化合物(Ⅰ)。药物处理24h后进行检测各项指标。
4、MTT检测各组细胞活力
取对数生长期的细胞,胰酶消化后以1×105个/mL的细胞密度,每孔100μL接种于96孔板中无血清培养24h,然后按照上述分组方法进行药物干预,每组设置6个复孔,24h后,每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL继续在CO2细胞培养箱中孵育4h,然后取出96孔培养板,弃去上清液,每孔加入150μL的DMSO,放在摇床上振荡10min,待紫色结晶完全溶解后用酶标仪在490nm波长处检测各孔的吸光值。以只加培养液的孔为调零参照,细胞活力用百分比表达,视对照组的细胞活性为100%。结果计算:细胞存活率=(实验组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100%。
5、统计分析
采用SPSS17.0分析软件对统计结果进行处理,数据采用单因素方差分析,用均数士标准差表示,组间采用LSD比较,P<0.05为具有显著性差异,P<0.01为极其显著性差异,图表由Excel 2003绘制。
三、结果及结论
MTT测试结果显示,与正常组细胞比较,模型组细胞活性明显降低(P<0.01),化合物(Ⅰ)干预后细胞活性有所提高,其中高、中剂量组细胞活性的升高具有统计学意义(P<0.01,P<0.05),低剂量组细胞活性改变不大(P>0.05)。见表1(与模型组比较*P<0.05,**P<0.01)。
结论,本研究证实Aβ1-40的毒性损害神经细胞,引起PC12大量凋亡,细胞活性下降,化合物(Ⅰ)干预后凋亡情况得到改善。
表1MTT法化合物(Ⅰ)对Aβ1-40诱导PC12细胞活性的影响(n=6)
组别 | 处理方法 | 细胞活性(%) |
正常对照组 | – | 100±0.0** |
模型组 | 25μmol/LAβ1-40 | 50.08±6.67 |
化合物(Ⅰ)低剂量组 | 25μmol/LAβ1-40+50mg/L化合物(Ⅰ) | 58.78±12.64 |
化合物(Ⅰ)中剂量组 | 25μmol/LAβ1-40+100mg/L化合物(Ⅰ) | 63.77±6.81* |
化合物(Ⅰ)高剂量组 | 25μmol/LAβ1-40+200mg/L化合物(Ⅰ) | 83.95±10.58** |
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
。
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将乌药的干燥块根粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱8个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱物浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1、65:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80%。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备神经保护药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备神经保护药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161116 |