CN105481653A - 一种杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的杜松烷型倍半萜类化合物,可以从粘毛鼠尾草的干燥全草中提取、分离纯化得到。体外试验证明Aβ1-40的毒性损害神经细胞,引起PC12大量凋亡,细胞活性下降,化合物(Ⅰ)干预后凋亡情况得到改善,可以用来开发成神经保护的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从粘毛鼠尾草的干燥全草中分离得到的一种具有神经保护作用的杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法。
背景技术
粘毛鼠尾草SalviaroborowskiiMaxim.系唇形科一年生或二年生草本,又名野芝麻、黄花鼠尾草,生长于海拔2500~3700m的山坡草地、沟边阴处、山脚山腰,分布于西藏、青海、甘肃西南部、四川西部等地,植物资源非常丰富,目前已有人工引种栽培。粘毛鼠尾草味微苦、微甘,性凉,具有清肝、明目、止痛之功效。粘毛鼠尾草藏药名吉子嘎保,在藏民族地区广泛应用,《青藏药鉴》记载全草治肝炎、牙痛,《藏本草》记载全草治肝炎、肺炎、肺结核、咯血、风火牙痛。《藏药志》记载其味辛,性寒,可治疗黄疸性发烧、肝热、热性病头痛、眼翳、支气管炎、淋巴结炎、口腔溃疡、感冒咳嗽等。同属植物中同为藏药的甘西鼠尾草SalviaprzewalskiiMaxim.的化学成分研究比较深入,主要有萜类(包括单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜)、酚酸类、木脂素、黄酮、挥发油等。
粘毛鼠尾草化学成分有倍半萜类、二萜类、三萜类、黄类、甾类、酚酸、挥发油、脂肪酸等,其中倍半萜和三萜类是主要成分。倍半萜成分主要为吉玛烷型倍半萜和愈创木烷型倍半萜,以吉玛烷型倍半萜为主。粘毛鼠尾草中三萜包含乌苏烷型、齐墩果烷型、羽扇烷型等,以羽扇烷型三萜、乌苏烷型三萜为主。
如前所述,粘毛鼠尾草成分主要为萜类化合物(倍半萜、二萜、三萜),而萜类化合物具有广泛的生物活性,如细胞毒性、抗肿瘤、抗氧化功能,此外还具有抗寄生虫、抗菌、抗艾滋病毒活性,因此从粘毛鼠尾草中寻找出具有良好前景的生物活性成分或先导化合物是可行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种从粘毛鼠尾草的干燥全草中分离得到的一种具有神经保护作用的杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)粘毛鼠尾草的干燥全草粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱12个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱物浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1、55:1、35:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为80%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,步骤(a)中,用85%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
一种药物组合物,该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备神经保护的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备神经保护的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
制备方法:(a)将粘毛鼠尾草的干燥全草(8kg)粉碎,用85%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(347g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱12个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏(131g);(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1(8个柱体积)、55:1(8个柱体积)、35:1(6个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(29g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(11g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为80%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8-10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(233mg)。
结构确证:无色立方晶(甲醇);HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z241.1608,结合核磁特征可得分子式为C15H22O,不饱和度为5。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,400MHz),H-1(2.75,m),H-2(7.68,m),H-3(5.92,d,J=3.4),H-5(5.62,br,d,J=4.2),H-6(1.99,m),H-7(1.68,m),H-8(1.95,m),H-8(2.17,m),H-9(5.31,br,s),H-11(1.89,m),H-12(3.35,m),H-12(3.59,m),H-13(0.82,d,J=7.0),H-14(1.82,s),H-15(1.71,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,100MHz):46.8(CH,1-C),138.3(CH,2-C),127.4(CH,3-C),131.2(C,4-C),133.7(CH,5-C),37.1(CH,6-C),34.9(CH,7-C),24.8(CH2,8-C),122.1(CH,9-C),136.5(C,10-C),35.4(CH,11-C),66.3(CH2,12-C),10.6(CH3,13-C),21.1(CH3,14-C),21.6(CH3,15-C);碳原子标记参见图1。红外光谱表明该化合物含有羟基基团(3302cm-1)。1H-NMR谱显示了三个甲基信号[δH0.82(d,J=7.0Hz,Me-13),1.71(s,Me-15)和1.82(s,Me-14)],一个含氧亚甲基信号[δH3.35(m,H-12)和3.59(m,H-12)],四个烯属次甲基信号[δH5.31(br,s,H-9),5.62(br,d,J=4.2Hz,H-5),5.92(d,J=3.4Hz,H-3),7.68(m,H-2)]。13C-NMR谱显示出15个共振碳信号,包括三个甲基,两个亚甲基(一个含氧亚甲基δC66.3),八个次甲基(四个烯属次甲基δC122.1,127.4,133.7和138.3),以及两个烯烃季碳(δC131.2和136.5)。1H-NMR谱中,低场甲基质子信号δH1.71和1.82(各3H,s)表明它们与双键相连。1H-1HCOSY谱中H-11与H2-12和Me-13的相关性表明C-11位上连有一个甲基。HMBC谱中,含氧亚甲基信号[δH3.35(m,H-12)和3.59(m,H-12)]与C-11(δC35.4)和C-13(δC10.6)的相关性,以及含氧亚甲基碳信号(δC66.3)表明C-12为羟基亚甲基,与C-11相连。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
PC12细胞株,安徽中医学院实验中心赠与。Aβ1-40蛋白购于Sigma公司。化合物(Ⅰ)为自制,HPLC归一化纯度大于98%。DMEM/F12培养基(进口分装购于北京赛默飞世尔生物化学制品有限公司。NewbomCalfSerum购于BeijingSolarbioScience&TechnologyCo.,Ltd。MTT购于美国Amresco公司。凯基AnnexinV-FITC细胞凋亡检测试剂盒购于南京凯基生物技术有限公司。多聚甲醛购于中国医药集团化学试剂有限公司。Bcl-2多克隆抗体购于武汉博士德生物技术有限公司。Bax多克隆抗体购于北京博奥森生物技术有限公司。Cyt-c多克隆抗体购于武汉博士德生物技术有限公司。羊抗兔IgG/FITC购于北京博奥森生物技术有限公司。羊抗鼠IgG/(H+L)购于江苏碧云天生物公司。正常山羊血清购于武汉博士德生物技术有限公司。SABC免疫组化试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司。DAB显色试剂盒购于武汉博士德生物技术有限公司。
电子分析天平(FA2004型,上海雷磁精密科学仪器公司),水浴锅(HH·SI1-4型,北京医疗器械厂),酶标仪(ELx-800型,美国Bio-Tek),流式细胞仪(EPICXL-MCL型,美国BeckmanCouiter公司),高速冷冻离心机(3K30型,美国Sigma公司,二氧化碳培养箱(CO-150型,美国NBS有限公司),OLYMPUS荧光显微镜(BX41型,带DP70摄像系统,日本Olympus公司产品)。
二、试验方法
1、Aβ1-40孵育
Aβ1-40用去离子水配制成1000μmol/L储存液并分装,放置于冰箱-20℃储存,临用用前一周取出在37℃培养箱孵育7d,使之聚集老化。
2、细胞的培养
PC12细胞株用含10%胎牛血清、100U/而青霉素、100U/mL链霉素的DMEM/F12培养基在玻璃培养瓶中培养,CO2细胞培养箱的培养条件为37℃,5%CO2浓度,饱和湿度,待细胞长至80%丰度后用0.25%的胰酶消化传代1次(约2-3d),倒置显微镜观察细胞生长状况,实验时取对数生长期细胞进行实验。进行MTT实验前将细胞接种到96孔培养板用无血清培养基培养;流式细胞仪检测前将细胞接种至6孔培养板用无血清培养既培养;免疫组化实验均用24孔培养板爬片法培养细胞,培养基为无血清培养基。
3、细胞给药处理及分组
细胞共分为五组,无血清培养基接种24h后进行药物干预:①正常对照组:正常PC12细胞;②模型组:25μmol/LAβ1-40;③化合物(Ⅰ)低剂量组:25μmol/LAβ1-40+50mg/L化合物(Ⅰ);④化合物(Ⅰ)中剂量组:25μmol/LAβ1-40+100mg/L化合物(Ⅰ);⑤化合物(Ⅰ)高剂量组:25μmol/LAβ1-40+200mg/L化合物(Ⅰ)。药物处理24h后进行检测各项指标。
4、MTT检测各组细胞活力
取对数生长期的细胞,胰酶消化后以1×105个/mL的细胞密度,每孔100μL接种于96孔板中无血清培养24h,然后按照上述分组方法进行药物干预,每组设置6个复孔,24h后,每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL继续在CO2细胞培养箱中孵育4h,然后取出96孔培养板,弃去上清液,每孔加入150μL的DMSO,放在摇床上振荡10min,待紫色结晶完全溶解后用酶标仪在490nm波长处检测各孔的吸光值。以只加培养液的孔为调零参照,细胞活力用百分比表达,视对照组的细胞活性为100%。结果计算:细胞存活率=(实验组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100%。
5、统计分析
采用SPSS17.0分析软件对统计结果进行处理,数据采用单因素方差分析,用均数士标准差表示,组间采用LSD比较,P<0.05为具有显著性差异,P<0.01为极其显著性差异,图表由Excel2003绘制。
三、结果及结论
MTT测试结果显示,与正常组细胞比较,模型组细胞活性明显降低(P<0.01),化合物(Ⅰ)干预后细胞活性有所提高,其中高、中剂量组细胞活性的升高具有统计学意义(P<0.01,P<0.05),低剂量组细胞活性改变不大(P>0.05)。见表1(与模型组比较*P<0.05,**P<0.01)。
结论,本研究证实Aβ1-40的毒性损害神经细胞,引起PC12大量凋亡,细胞活性下降,化合物(Ⅰ)干预后凋亡情况得到改善。
表1MTT法化合物(Ⅰ)对Aβ1-40诱导PC12细胞活性的影响(n=6)
组别 | 处理方法 | 细胞活性(%) |
正常对照组 | – | 100±0.0** |
模型组 | 25μmol/LAβ1-40 | 50.08±6.67 |
化合物(Ⅰ)低剂量组 | 25μmol/LAβ1-40+50mg/L化合物(Ⅰ) | 58.78±12.64 |
化合物(Ⅰ)中剂量组 | 25μmol/LAβ1-40+100mg/L化合物(Ⅰ) | 63.77±6.81* |
化合物(Ⅰ)高剂量组 | 25μmol/LAβ1-40+200mg/L化合物(Ⅰ) | 83.95±10.58** |
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将粘毛鼠尾草的干燥全草粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱12个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱物浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1、55:1、35:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为80%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,用85%乙醇热回流提取,合并提取液。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
5.一种药物组合物,其特征在于:该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备神经保护的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备神经保护的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20160413 |