CN105017276A - 一种用于治疗胰腺癌的五元环氧结构化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗胰腺癌的五元环氧结构化合物，属于药物领域，具体涉及从小豆蔻的干燥成熟果实中分离得到的一种五元环氧结构新化合物、制备方法和医药用途。该化合物为首次报道，可以从小豆蔻的干燥成熟果实中提取、分离纯化得到，纯度高。试验证明其对缺氧培养条件下人胰腺癌MiaPaCa-2细胞有明显的增殖抑制作用，随着浓度的增加和作用时间的延长，抑制作用愈明显，可以将该化合物开发制备成治疗胰腺癌的药物。

Description

一种用于治疗胰腺癌的五元环氧结构化合物
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及从小豆蔻的干燥成熟果实中分离得到的一种五元环氧结构化合物及其制备方法和医药用途。
背景技术
植物小豆蔻为多年生草本。根茎粗壮，棕红色。叶两列，叶片狭长披针状，叶鞘具棕黄色柔毛。穗状花序由茎基部抽出。花序显著伸长，花排列稀疏，花冠白色。果实长卵圆形，果皮质韧，不易开裂。种子团分3瓣，每瓣种子5～9枚，种子气味芳香而峻烈。主产越南、斯里兰卡和印度南部的马拉巴(Malabar)海岸。实成熟时收采，除去残留的果柄，晒干。使用部分为姜科植物小豆蔻的干燥果实。
药材小豆蔻为姜科植物小豆蔻Elettaria cardamomum(L.)Maton的干燥近成熟果实，是藏医与维吾尔医用药，以“加素”之名始载于《四部医典》，现被多国药典收载。小豆蔻是世界著名的植物药与香料，被称为“香料之后”，原产于印度南部、斯里兰卡及瓜地马拉等地，在印度传统医学中使用历史超过两千年，具有祛风、健胃的功效。目前中医很少使用，小豆蔻曾以“豆蔻”之名收载于1953年版中国药典。
小豆蔻已报道的成分主要为挥发油，以及多糖与蛋白质，推测还含有黄酮类化合物，但目前尚未见黄酮类成分单体的分离与鉴定。挥发油是小豆蔻中重要的活性成分，含量高达7％，超声提取得到的挥发油以α-乙酸松油脂、桉油精、芳樟醇、α-松油醇、乙酸芳樟酯为主，与超临界CO2提取所得成分类似；如以正己烷提取，挥发油组分有所不同，为柠檬烯、桉油精、萜品油烯、月桂烯。此外，还含有麝香草醇、橙花基醋酸酯、蒎烯、橙花叔醇、香桧烯等。
小豆蔻药理活性多样，尤以抗肿瘤活性报道最多，涉及皮肤、肺、结肠等多个部位的肿瘤，对胃肠道也有较好的保护作用，此外，还具有抗菌、抗氧化、抗炎、镇痛等作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从小豆蔻的干燥成熟果实中分离得到的一种五元环氧结构化合物；
本发明的另一目的在于提供该新化合物的制备方法；
本发明的再一目的在于提供该化合物用于制备治疗胰腺癌药物的医药用途。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)小豆蔻的干燥成熟果实粉碎，用80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂，依次用10％乙醇和75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，减压浓缩得75％乙醇洗脱物浸膏；(c)步骤(b)中75％乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离，依次用体积比为90:1、45:1、20:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8-12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ)，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等；用于注射时，可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
说明书附图
图1为化合物(Ⅰ)结构式。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
药材和试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。小豆蔻的干燥成熟果实购自安徽亳州中药材市场，产地福建。
制备方法：(a)小豆蔻的干燥成熟果实(10kg)粉碎至绿豆大小，用80％乙醇热回流提取(25L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(6L)，依次用石油醚(6L×3次)、乙酸乙酯(6L×3次)和水饱和的正丁醇(6L×3次)萃取，浓缩，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(305g)和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用纯净水溶解至2L，医用脱脂棉过滤，滤液用AB-8型大孔树脂分离，依次用10％乙醇(10L)和75％(12L)乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，减压浓缩得75％乙醇洗脱物浸膏(142g)；(c)步骤(b)中75％乙醇洗脱浸膏用200-300目正相硅胶分离，依次用体积比为90:1(10个柱体积)、45:1(9个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分；(d)步骤(c)中组分3(35g)用200-300目正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(8个柱体积)、20:1(10个柱体积)和10:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2(10g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶ODS-C18分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8-12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(23mg)。
结构确证：HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z 403.1706，结合核磁特征可得分子式为C20H28O7，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,500MHz)：H-1(5.12，dd，J＝10.2，7.1)，H-2(1.83，m)，H-3(1.36，m)，H-5(2.76，br，s)，H-6(5.82，br，s)，H-9(3.91，d，J＝2.7)，H-11(4.26，overlap)，H-12(3.33，t，J＝4.7)，H-13(3.02，m)，H-14(2.79，d，J＝11.5)，H-14(1.58，dd，J＝11.5，4.7)，H-15(5.53，overlap)，H-17(5.53，overlap)，H-17(5.19，br，s)，H-18(1.01，s)，H-19(0.97，s)，H-20(4.24，d，J＝8.6)，H-20(4.17，d，J＝8.6)；核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6，125Hz)：78.6(CH，1-C)，23.9(CH2，2-C)，37.8(CH2，3-C)，31.0(C，4-C)，55.9(CH，5-C)，102.0(CH，6-C)，174.9(C，7-C)，52.8(C，8-C)，39.4(CH，9-C)，50.2(C，10-C)，53.2(CH，11-C)，54.5(CH，12-C)，38.9(CH，13-C)，31.5(CH2，14-C)，76.5(CH，15-C)，151.8(C，16-C)，109.0(CH2，17-C)，33.1(CH3，18-C)，23.5(CH3，19-C)，75.3(CH2，20-C)；碳原子标记参见图1。IR光谱结果显示，化合物(I)含有羟基和内酯羰基(3475cm-1和1723cm-1)基团。13C NMR和DEPT谱显示出20个碳信号，其中包括两个甲基，五个亚甲基(其中一个为含氧亚甲基，一个为烯基)，八个次甲基(五个氧化)以及五个季碳(一种烯烃碳和一个羰基碳)。1H-1H COSY和HSQC分析显示该化合物有两个明显自旋系统，C(1)H-C(2)H2-C(3)H2和C(9)H-C(11)H-C(12)H-C(13)H-C(14)H2。HMBC谱中，H-9(δH3.91)，H-13(δH3.02)，和H2-17(δH5.53和5.19)与C-15(δC76.5，d)的相关性，表明C-15含有羟基。此外，因C-15位羟基与H-9α之间γ-空间压缩导致C-9(δC39.4)为高场位移，所以C-15位羟基为α构象；ROESY谱中H-15和H-14α(δH1.58)的相关性证实了上述推断。同时，ROESY谱中H-1与H-5β的相关性表明H-1和H-5处于同一侧，且为β-取向。该化合物结构如图1所示。
实施例2：化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
人胰腺癌MiaPaCa-2细胞由天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤研究所惠赠。化合物(Ⅰ)自制，HPLC归一化纯度大于98％。FBS、胰蛋白酶-EDTA消化液购于美国Hyclone公司。PBS粉购于天津润泰科技发展有限公司。DMEM低糖培养液购于美国Gibco公司。MTT购于美国Sigam公司。DMSO购于北京化工厂。注射用青霉素钠购于哈药集团制药总厂。注射用硫酸链霉素购于大连美罗大药厂。
超净工作台、细胞培养箱(美国Thermo公司)。4℃冰箱、-20℃冰箱(山东青岛海尔公司)。-80℃冰箱(FormaScientific)。电热鼓风干燥箱(天津实验仪器厂)。光学显微镜(日本Olympus公司)。倒置相差显微镜(德国leica公司)。超速低温离心机(日本日立公司)。酶标仪(上海科华生物工程股份有限公司)。E-Centrifuge(Wealtec)，微量加样器(德国Eppendorf)，电子恒温水浴锅(余姚市东方电工仪器厂)，高压灭菌锅(山东新华医疗器械有限公司)，电子天平(上海天平仪器厂)。
二、试验方法
1、细胞培养:
(1)常氧培养：将人胰腺癌MiaPaCa-2细胞放入5％CO2、37℃、饱和湿度的CO2孵箱中贴壁培养，适时换培养液，细胞贴壁生长融合至80％～90％时传代。
(2)缺氧培养：将人胰腺癌MiaPaCa-2细胞放在5％CO2、94％N2、1％O2、37℃、饱和湿度的缺氧小室中培养。缺氧小室建立：缺氧装置为可调式培养容器，有一进气孔和一出气孔。实验时，将缺氧培养的细胞放入可调式培养容器内，由进气孔充入低氧混合气体(5％CO2+95％N2+1％O2)，测得小室内氧气浓度维持在1％后密闭，移入细胞培养箱中，37℃培养。每24h再冲气和换气一次后置37℃培养箱继续培养，分别在24h、48h、72h后收集各组细胞，用于MTT实验。
2、细胞增殖的检测
(1)收集对数生长期MiaPaCa-2细胞，制备成单细胞悬液进行计数，调整浓度以每孔5×l03个细胞接种96孔细胞培养板中，每孔总体积100μL(边缘孔用同体积的无菌PBS填充)，于5％CO2、37℃、饱和湿度的CO2培养箱中培养，待细胞形成单层后弃上清给予不同浓度Rhein处理。
(2)分空白对照组(不加药物处理的等体积培养液)和Rhein药物20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)，每组设6个平行孔，实验重复三次，置入37℃，5％CO2、94％N2、1％O2的缺氧小室中分别培养24h、48h、72h。
(3)用PBS轻轻冲洗96孔细胞培养板2次后，每孔加入l0μL MTT(5mg/mL)，继续培养4h后离心弃上清，每孔加入15μL的DMSO，放摇床上振荡15min，使结晶物充分溶解。
(4)酶联免疫检测仪于570nm处测量各孔的吸光度值(A值)，计算细胞增殖抑制率。
(5)抑制率(％)＝(空白对照组平均A值-药物组平均A值)/空白对照组平均A值×100％。
(6)以浓度为横轴，抑制率(％)为纵轴绘制抑制率直方图。
3、统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件处理，计量资料计量资料符合正态分布的，以均数士标准差表示，均数间比较采用单因素方差分析或t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
三、结果及结论
MTT结果显示：(1)化合物(Ⅰ)干预人胰腺癌MiaPaCa-2细胞同等时间(24h、48h、72h)时，随着化合物(Ⅰ)浓度(在实验浓度范围间内)的增加，其所对应的OD值越小，表明在缺氧条件下化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞干预时间相同时，随着药物浓度的增加，细胞存活率降低。结果见表1(注：aP<0.01VS对照组；bP<0.01VS 20μmol/L组；cP<0.01VS 40μmol/L组)。
(2)不同浓度的(20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)化合物(Ⅰ)干预人胰腺癌MiaPaCa-2细胞48h后，不同浓度作用下细胞增殖抑制率分别为(20.13±0.80)％、(34.83±0.66)％、(45.68±1.45)％，抑制率随药物浓度增加呈上升趋势，组间差异有统计学意义(P<0.05)。80μmol/L的化合物(Ⅰ)干预胰腺癌MiaPaCa-2细胞24h、48h、72h后，MiaPaCa-2细胞生长抑制率分别为(38.78±0.92)％、(45.68±1.45)％、(55.95±2.20)％，呈时间依赖性增高，组间差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2(注：aP<0.01VS对照组；bP<0.01VS20μmol/L组；cP<0.01VS 40μmol/L组)。
结论，化合物(Ⅰ)对缺氧培养条件下人胰腺癌MiaPaCa-2细胞有明显的增殖抑制作用，随着化合物(Ⅰ)浓度的增加和作用时间的延长，抑制作用愈明显，即在一定浓度范围内存在时间-剂量依赖性。
表1化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞生长的影响(n＝6,
表2化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞生长抑制率的影响(n＝6,
实施例3
片剂的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例4
口服液的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。

Claims (6)

1.具有下述结构式的化合物（Ⅰ），
。
2.权利要求1所述的化合物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于包含以下操作步骤：（a）小豆蔻的干燥成熟果实粉碎，用80%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b）步骤（a）中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂，依次用10%乙醇和75%乙醇洗脱，收集75%乙醇洗脱液，减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏；（c）步骤（b）中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离，依次用体积比为90:1、45:1、20:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分；（d）步骤（c）中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e）步骤（d）中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱，收集8-12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物（Ⅰ）。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
4.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物（Ⅰ）和药学上可接受的载体。
5.权利要求1所述的化合物（Ⅰ）在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
6.权利要求4所述的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
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