CN102002051A - 具有抗肿瘤活性的ent-6,7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的ent-6,7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类14位修饰的具有抗肿瘤活性的ent-6，7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物。本发明还公开了这些14位修饰的ent-6，7-开环冬凌草甲素衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗肿瘤疾病中的应用。

Description

具有抗肿瘤活性的ent-6,7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途 
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类14位修饰的ent-6，7-开环冬凌草甲素衍生物。本发明还公开了这些ent-6，7-开环冬凌草甲素衍生物的制备方法以及用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。 
背景技术
1977年我国科学家首次从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物冬凌草中分离得到一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物冬凌草甲素(oridonin)，具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。体外活性研究表明，冬凌草甲素对人体食道癌109细胞株、人体肝癌BEL-7402细胞株、人体食管鳞癌细胞株CaEs-17、肝癌及组织细胞肉瘤实体型细胞株、L1210细胞、细胞株P388、艾氏腹水癌(ECA)细胞株、腹水型肝癌细胞株S180均具有明显的抑制活性(见李学汤，张覃沐。药学学报，1985，20，243；王绵英，张覃沐。中国药理学报，1985，6，195)。 
冬凌草甲素属于二萜类化合物，由于不溶于水，限制了其在临床上的应用。本课题组对冬凌草甲素C-1和C-14位分别进行结构修饰，得到了具有较好抗肿瘤活性的化合物(见CN101139350；Jinyi Xu，Jing Yi Yang，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18：4741)。 
为寻找制备方便，并具有更强抗肿瘤活性的新药，本发明找到了ent-6，7-开环冬凌草甲素类结构的新化合物，通过改变冬凌草甲素的空间构象，生成一个新的活性中心来改善其抗肿瘤活性，并通过对ent-6，7-开环冬凌草甲素的C-14位进行结构修饰和改造，获得了通式Ⅰ和Ⅱ结构特征的新型冬凌草甲素衍生物。 
发明内容
发明要解决的技术问题是研究结构新颖、抗肿瘤活性好、水溶性改善的冬凌草甲素衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。 
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案： 
通式Ⅰ和Ⅱ所示ent-6，7-开环冬凌草甲素衍生物或其可药用盐： 
Figure BSA00000306223600021
其中其中R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄基；
R2代表氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、间甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、邻溴苯甲酰基、间溴苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、邻三氟甲基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、间硝基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、邻氰基苯甲酰基、间氰基苯甲酰基； 
R3代表乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄基、氧代； 
R4代表代表氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、间甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、邻溴苯甲酰基、间溴苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、邻三氟甲基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、间硝基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、邻氰基苯甲酰基、间氰基苯甲酰基。 
本发明通式Ⅰ和Ⅱ的冬凌草甲素衍生物，其中 
R1优选代表羟基、氧代。 
R2优选代表氢、乙酰基、丙酰基、戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻氯苯甲酰基。 
R3优选代表乙酰氧基、氧代； 
R4优选代表氢、乙酰基、丙酰基、戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻氯苯甲酰基。 
本发明的部分化合物为： 
ent-6，14-二羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-乙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-丙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-对甲基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-对甲氧基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-对硝基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-对氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-邻氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-乙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-丙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-对甲基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-对甲氧基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-对硝基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-对氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-邻氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-乙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-丙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-对甲基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-对甲氧基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-对硝基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-对氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-邻氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-乙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-丙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-对甲基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-对甲氧基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-对硝基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-对氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-邻氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
本发明通式Ⅰ的冬凌草甲素衍生物可用下列方法制备得到(除了下面特别定义外，其他R1、R2、R3、R4的定义如前所述)： 
a、将冬凌草甲素与高碘酸钠溶于水中，室温搅拌24小时； 
b、当R1为羰基时，将步骤a产物用过量氧化剂冰浴下处理，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮； 
c、在有机碱存在下，过量的酸酐或酰氯与步骤a或b产物反应； 
d、将步骤c产物水洗，柱层析，得到通式Ⅰ化合物。 
e、在有机碱，缩合剂存在下，过量的苯甲酸或取代苯甲酸与步骤a或b产物反应； 
f、将步骤e产物水洗，柱层析，得到通式Ⅰ化合物。 
本发明通式Ⅱ的冬凌草甲素衍生物可用下列方法制备得到(除了下面特别定义外，其他R1、R2、R3、R4的定义如前所述)： 
a、将冬凌草甲素在对甲苯磺酸的存在下，于经五氧化二磷处理的丙酮中，与2，2-二甲氧 基丙烷反应； 
b、将a步骤产物在有机碱存在下，与过量乙酸酐反应； 
c、将b步骤产物溶于四氢呋喃中，加入等量10％盐酸水溶液，室温反应； 
d、当R3为羰基时，将冬凌草甲素用过量氧化剂冰浴下处理，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮； 
e、在氧化剂和无机碱存在下，将步骤c或d产物溶于四氢呋喃中，氧化剂为四醋酸铅； 
f、在有机碱存在下，过量的酰氯与步骤e产物反应； 
g、将步骤f产物水洗，柱层析，得到通式Ⅱ化合物。 
h、在有机碱，缩合剂存在下，过量的苯甲酸或取代苯甲酸与步骤e产物反应； 
i、将步骤h产物水洗，柱层析，得到通式Ⅱ化合物。 
药理试验证明，本发明的冬凌草甲素衍生物具有抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是慢性粒细胞白血病、乳腺癌、食管癌、肝癌、子宫颈癌和肺癌等。 
下面是本发明部分化合物的药理实验结果： 
实验设备与试剂 
仪器   超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司) 
       恒温CO2培养箱(日本SANYO) 
       酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD) 
       倒置生物显微镜(日本OLYMPUS) 
试剂   青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司) 
       胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司) 
       PBS(南京凯基生物科技发展有限公司) 
       MTT(BIOSHARP) 
       DMSO(SIGMA) 
细胞株 人慢性粒细胞白血病细胞K562 
       人乳腺癌细胞MCF-7 
       人食管癌细胞CaEs-17 
       人肝癌细胞BEL7402 
       人子宫颈癌细胞Hela 
       人肺癌细胞A549 
实验方法 
1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100ul细 胞悬液(每孔5×103个细胞)； 
2.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时； 
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组； 
4.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时； 
5.将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。 
1)每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时； 
2)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。 
实验结果 
   表1 部分化合物对体外6种肿瘤细胞生长的影响(IC50：单位μg/ml) 
具体实施方式：
实施例1 
ent-6，14-二羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
将冬凌草甲素(72mg，0.2mmol)溶于10ml水中，加入高碘酸钠(644g，3mmol)，室温搅拌24小时，二氯甲烷萃取三次，每次10ml，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩(粗品可直接用于下一步反应)，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得白色粉末状固体(65mg，91.4％)。1H-NMR(DMSO，500MHz)，δ(ppm)：6.17(1H，d，J＝3.3Hz，6-OH)，5.92(1H，s，17-CH2)，5.52(1H，s，17-CH2)，5.38(1H，d，J＝2.1Hz，14-OH)，5.17(1H，d，J＝2.1Hz，6-CH)，4.67(1H，s，14-CH)，4.65(1H，m，1-CH)，3.87，3.58(each1H，dd，JA＝JB＝9.1Hz，20-CH2)，2.95(1H，d，J＝9.1Hz，13-CH)，2.49(2H，m，12-CH2)，1.67(2H，m，2-CH2)，1.36(2H，m，11-CH2)，1.26(1H，m，9-CH)，0.93(3H，s，18-CH3)，0.88(3H，s，19-CH3)。MS-ESI(m/z)：380.2[M+NH4]+，363.1[M+H]+。 
实施例2 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
将ent-6，14-二羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)溶于10ml丙酮中，加入Jone’s试剂0.5ml室温搅拌10min，加入异丙醇0.3ml，减压蒸除丙酮，二氯甲烷萃取三次，每次10ml，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩(粗品可直接用于下一步反应)，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得白色粉末状固体(63mg，87.8％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.41(1H，s，17-CH2)，5.69(1H，s，17-CH2)，4.55(1H，s，14-CH)，4.45(1H，m，1-CH)，4.35，4.01(each1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，3.19(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，1.21(3H，s，18-CH3)，1.07(3H，s，19-CH3)。MS-ESI(m/z)：719.1[2M-H]-，359.1[M-H]-，361.1[M+H]+。 
实施例3 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
将ent-6，14-二羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，冰浴下滴加三乙胺0.5ml。搅拌10分钟，滴加戊酰氯0.5ml，反应15分钟。水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝300∶1)，得到淡黄色固体(73mg，83.3％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.27(1H，s，17-CH2)，6.15(1H，s，6-CH)，5.63(1H，s，17-CH2)，4.56(1H，s，14-CH)，4.44(1H，m，1-CH)，4.41，4.031(each1H，dd，JA＝JB＝9.3Hz，20-CH2)，3.19(1H，d，J＝8.1Hz，13-CH)， 1.25(3H，s，18-CH3)，1.02(3H，s，19-CH3)，0.88(3H，s，-CH3)。MS-ESI(m/z)：464.1[M+NH4]+，447.1[M+H]+，481.2[M+Cl]-。 
实施例4 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
参照ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯的合成方法，得到白色固体(58mg，793％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.25(1H，s，17-CH2)，5.70(1H，s，14-CH)，5.62(1H，s，17-CH2)，4.59(1H，m，1-CH)，4.34，4.03(each1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，3.16(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，1.22(3H，s，-CH3)，1.21(3H，s，18-CH3)，1.06(3H，s，19-CH3)。 
实施例5 
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
将ent-6，14-二羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，加入苯甲酸(36mg，0.3mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12小时。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝300∶1)，得到淡黄色固体(69mg，74.3％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.95(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.53(1H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.38(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，6.25(1H，s，17-CH2)，5.87(1H，s，14-CH)，5.56(1H，s，17-CH2)，5.34(1H，m，6-OH)，5.30(1H，s，6-CH)，4.61(1H，m，1-CH)，4.09，3.99(each1H，dd，JA＝JB＝9.6Hz，20-CH2)，3.38(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.97(3H，s，19-CH3)。MS-ESI(m/z)：484.1[M+NH4]+，467.1[M+H]+，501.3[M+Cl]-。 
实施例6 
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
参照ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯的合成方法，得到白色固体(46mg，67.5％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.94(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.54(1H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.39(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，6.30(1H，s，17-CH2)，5.87(1H，s，14-CH)，5.64(1H，s，17-CH2)，4.63(1H，m，1-CH)，4.38，4.09(each1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，3.36(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，1.22(3H，s，18-CH3)，1.07(3H，s，19-CH3)。MS-ESI(m/z)：482.1[M+NH4]+，465.0[M+H]+，499.2[M+Cl]-。 
实施例7 
ent-1，6-二羟基-7，14-丙酮叉基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 
将冬凌草甲素(100mg，0.274mmol)溶于经五氧化二磷处理的丙酮3ml中，加入2，2-二 甲氧基丙烷0.4ml和催化量的对甲苯磺酸，氮气保护，回流反应1小时，冷至室温，加入饱和NaHCO3溶液，二氯甲烷萃取三次，每次10ml，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶丙酮＝3∶1)，得白色固体(94.1mg，85％)，m.p.219-221℃。MS-ESI(m/z)：427[M+Na]+，405[M+H]+，403[M-H]-。 
实施例8 
ent-(1-O-乙酰基)-6-羟基-7，14-丙酮叉基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 
将ent-1，6-二羟基-7，14-丙酮叉基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(80mg，0.20mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，加入乙酸酐0.3ml，催化量DMAP，室温搅拌反应1小时，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，(粗品可直接用于下一步反应)。MS-ESI(m/z)：469[M+Na]+，447[M+H]+。 
实施例9 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，14-三羟基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 
将ent-(1-O-乙酰基)-6-羟基-7，14-丙酮叉基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(80mg，0.2mmol)溶于15ml四氢呋喃中，加入10％盐酸水溶液15ml，室温搅拌1小时。减压蒸除四氢呋喃，二氯甲烷萃取三次，每次10ml，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶丙酮＝2∶1)，得白色固体(63.7mg，78.5％)。m.p.196-198℃。 
实施例10 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-氧桥-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
将ent-(1-O-乙酰基)-6，7，14-三羟基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(100mg，0.28mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入Na2CO3(240mg，2.26mmol)四乙酸铅(425mg，1mmol)，室温搅拌10min，过滤，减压蒸除四氢呋喃，二氯甲烷萃取三次，每次10ml，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝300∶1)，得到淡黄色固体(96mg，97％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.76(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)，6.23(1H，s，17-CH2)，5.71(1H，s，14-OH)，5.63(1H，s，17-CH2)，5.22，5.12(each1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，4.66(1H，m，1-CH)，4.40(1H，s，14-CH)，3.07(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，2.03(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，18-CH3)，1.04(3H，s，19-CH3)。MS-ESI(m/z)：405.1[M+H]+。 
实施例11 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-氧桥-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
参照ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯的合成方法，得到白色固体(65mg，67.3％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.73(1H，d， J＝4.2Hz，-CHO)，6.25(1H，s，17-CH2)，5.91(1H，s，14-CH)，5.65(1H，s，17-CH2)，5.13，5.07(each1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，4.66(1H，m，1-CH)，4.40(1H，s，14-CH)，3.07(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，2.03(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，18-CH3)，1.04(3H，s，19-CH3)，1.01(3H，s，-CH3)。 
实施例12 
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-氧桥-(14-O-对硝基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
参照ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯的合成方法，得到白色固体(58mg，75.3％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.81(1H，d，J＝4.5Hz，-CHO)，8.21(2H，d，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.04(2H，d，J＝9.0Hz，Ar-H)，6.34(1H，s，17-CH2)，5.99(1H，s，14-CH)，5.67(1H，s，17-CH2)，5.12，4.77(each1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，4.65(1H，m，1-CH)，3.15(1H，m，13-CH)，2.05(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，18-CH3)，1.23(3H，s，19-CH3)。MS-ESI(m/z)：571.3[M+NH4]+，553.8[M]+，588.4[M+Cl]-。 
实施例13 
ent-6，7，14-三羟基-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 
参照ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯的合成方法，得到白色固体(96.3mg，98.5％)。 
实施例14 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-氧桥-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
参照ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-氧桥-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯的合成方法，得到白色固体(45mg，65.8％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.84(1H，s，-CHO)，6.21(1H，s，17-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.41(1H，s，14-OH)，4.98(1H，s，14-CH)，4.98，4.77(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，3.11(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，1.22(3H，s，18-CH3)，1.08(3H，s，19-CH3)。MS-ESI(m/z)：361.2[M+H]+。 
实施例15 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-氧桥-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
参照ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯的合成方法，得到白色固体(59mg，68.4％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.85(1H，s，-CHO)，6.19(1H，s，17-CH2)，6.10(1H，s，14-CH)，5.62(1H，s，17-CH2)，4.89，4.73(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，3.11(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，1.21(3H，s，18-CH3)，1.06(3H，s，19-CH3)，1.03(3H，s，-CH3)。 
实施例16 
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-氧桥-(14-O-对硝基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯 
参照ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯的合成方法，得到白色固体(73mg，73.6％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.86(1H，s，-CHO)，8.22(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.08(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.32(1H，s，17-CH2)，6.26(1H，s，14-CH)，5.66(1H，s，17-CH2)，4.86，453(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，3.31(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，1.24(3H，s，18-CH3)，1.18(3H，s，19-CH3)。MS-ESI(m/z)：527.3[M+NH4]+，510.1[M+H]+，544.3[M+Cl]-。 
实施例17 
片剂 
实施例4                  50g 
羟丙甲基纤维素E5         15g 
微晶纤维素MCC102         18g 
8％聚维酮K30             适量 
硬酯酸镁                 2g 
                                         
                         1000片 
取上述配方，用常规方法制备成片剂。 

Claims (8)

1.通式Ⅰ或Ⅱ所示ent-6，7-开环冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
Figure FSA00000306223500011
其中其中R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄基；
R2代表氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、间甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、邻溴苯甲酰基、间溴苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、邻三氟甲基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、间硝基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、邻氰基苯甲酰基、间氰基苯甲酰基；
R3代表乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄基、氧代；
R4代表代表氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、间甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、邻溴苯甲酰基、间溴苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、邻三氟甲基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、间硝基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、邻氰基苯甲酰基、间氰基苯甲酰基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1代表羟基、氧代。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2代表氢、乙酰基、丙酰基、戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻氯苯甲酰基。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3代表乙酰氧基、氧代；
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4代表氢、乙酰基、丙酰基、戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻氯苯甲酰基。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中通式Ⅰ或Ⅱ的化合物是：
ent-6，14-二羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6-羟基-7，15-二氧代-1，7-内酯-6，20-半缩酮-(14-O-邻氯苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-乙酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉；
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-戊酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-对甲基苯甲酰基)-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中肿瘤疾病是慢性粒细胞白血病、乳腺癌、食管癌、肝癌、子宫颈癌和肺癌等。
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