CN102850369B - 一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102850369B CN102850369B CN201110178862.XA CN201110178862A CN102850369B CN 102850369 B CN102850369 B CN 102850369B CN 201110178862 A CN201110178862 A CN 201110178862A CN 102850369 B CN102850369 B CN 102850369B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ent
- benzenesulfonyl
- oxadiazole
- lactone
- oxide compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N oridonin Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@@]3(O)OC2 SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N oridonin Natural products CC1(C)C=CC(O)C23COC(O)(C(O)C12)C45C(O)C(CCC34)C(=C)C5=O CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 68
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 hydroxy, oxo, acetoxyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- ONVABDHFQKWOSV-UHFFFAOYSA-N 16-Phyllocladene Natural products C1CC(C2)C(=C)CC32CCC2C(C)(C)CCCC2(C)C31 ONVABDHFQKWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMYJGTWUVVVOFO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-furoxancarbonitrile Chemical compound N#CC1=[N+]([O-])ON=C1C1=CC=CC=C1 PMYJGTWUVVVOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001183967 Isodon Species 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001646826 Isodon rubescens Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003260 anti-sepsis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- ONVABDHFQKWOSV-YQXATGRUSA-N ent-Kaur-16-ene Natural products C1C[C@@H](C2)C(=C)C[C@@]32CC[C@@H]2C(C)(C)CCC[C@@]2(C)[C@@H]31 ONVABDHFQKWOSV-YQXATGRUSA-N 0.000 description 1
- UIXMIBNGPQGJJJ-UHFFFAOYSA-N ent-kaurene Natural products CC1CC23CCC4C(CCCC4(C)C)C2CCC1C3 UIXMIBNGPQGJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical group [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型冬凌草甲素14位修饰的衍生物，本发明还公开了这些一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的制备方法及使用所述化合物用于抗肿瘤的用途。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰的衍生物。本发明还公开了这些一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的制备方法以及这类一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物用于抗肿瘤的用途。
背景技术
冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物冬凌草中分离得到一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物，具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。体外活性研究表明，冬凌草甲素具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、对肿瘤细胞信号通路的调节、清除细胞内自由基和抑制毒性物诱变细胞DNA等作用(王珍妮，沃兴德，中国医药导报，2008，28，14)。
冬凌草甲素属于二萜类化合物，就不溶于水，限制了其在临床上的应用。我们课题组前期对冬凌草甲素C1和C14进行结构修饰，得到了较好的抗肿瘤活性化合物(见ZL200710133915.X；Jinyi Xu，JingYi Yang，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18：4741)；对冬凌草甲素进行氧化断裂开环研究，获得了具有较好的抗肿瘤活性的延命草素型6，7-开环冬凌草甲素和螺内酯型6，7-开环冬凌草甲素新骨架结构(见CN102002051A)。
鉴于NO在不同条件下具有促瘤和抗瘤的作用，这种双重作用取决于NO生成的浓度、时间和效应部位。持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，高浓度的NO则通过产生细胞毒性而发挥抗瘤活性。呋咱氮氧化物在体内能够持续释放较高浓度的NO(Kerwin J.F.，Heller M.Med.Res.Rev.，1994，14(1)：23.)。因此，根据孪药原理，我们设计合成了呋咱氮氧化物结合的冬凌草甲素衍生物，以得到具有冬凌草甲素和NO供体双重作用的新型抗肿瘤活性化合物。
发明内容
本发明公开了一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物，通过对一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的C14位进行结构修饰和改造，得到通式I，II，III结构的新型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐。
通式I所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、正丙磺酰氧基；
R2代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；
R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
本发明通式I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其盐。
其中R1优选代表羟基、氧代、乙酰氧基；R2优选代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4；R3优选代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
本发明的部分化合物为：
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物I可用下列方法制备得到：
a、将苯硫酚溶于NaOH水溶液，加入氯乙酸，回流，调节PH值，过滤；
b、将步骤a产物加入冰醋酸，H2O2，搅拌；
c、将步骤b产物加入发烟硝酸，冰浴下搅拌，过滤；
d、将步骤c产物溶于四氢呋喃，加入二醇化合物，NaOH，搅拌，萃取，柱层析；
e、将步骤d产物溶于无水二氯甲烷中，加入二酸酐、DMAP、三乙胺，室温搅拌；
f、当R1为羰基时，将冬凌草甲素用过量氧化剂冰浴下处理，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮；
g、当R1为羰基乙酰氧基时，将冬凌草甲素在对甲苯磺酸的存在下，于无水丙酮中，与2，2-二甲氧基丙烷反应；
h、在有机碱存在下，过量乙酸酐反应；
i、将h步骤产物溶于四氢呋喃中，加入等量10％盐酸水溶液，室温反应；
j、将步骤e产物溶于无水二氯甲烷中，加入冬凌草甲素或步骤f产物或步骤i产物，EDC，DMAP，室温搅拌，萃取，柱层析。
通式II所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R4代表羟基、氧代；
R5代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；
R6代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
本发明通式II的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其盐。
其中R5优选代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4；R6优选代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
本发明的部分化合物为：
ent-6，14-二羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物II可用下列方法制备得到：
a、将苯硫酚溶于NaOH水溶液，加入氯乙酸，回流，调节PH值，过滤；
b、将步骤a产物加入冰醋酸，H2O2，搅拌；
c、将步骤b产物加入发烟硝酸，冰浴下搅拌，过滤；
d、将步骤c产物溶于四氢呋喃，加入二醇化合物，NaOH，搅拌，萃取，柱层析；
e、将步骤d产物溶于无水二氯甲烷中，加入二酸酐、DMAP、三乙胺，室温搅拌；
f、将冬凌草甲素与高碘酸钠溶于水中，室温搅拌24小时；
g、当R4为羰基时，将步骤f产物用过量氧化剂冰浴下处理，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮；
h、将步骤e产物溶于无水二氯甲烷中，加入步骤f产物或步骤g产物，EDC，DMAP，室温搅拌，萃取，柱层析。
通式III所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R7代表氧代、乙酰氧基；
R8代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；
R9代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
本发明通式II的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其盐。
其中R8优选代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4；R9优选代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
本发明的部分化合物为：
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物III可用下列方法制备得到：
a、将苯硫酚溶于NaOH水溶液，加入氯乙酸，回流，调节PH值，过滤；
b、将步骤a产物加入冰醋酸，H2O2，搅拌；
c、将步骤b产物加入发烟硝酸，冰浴下搅拌，过滤；
d、将步骤c产物溶于四氢呋喃，加入二醇化合物，NaOH，搅拌，萃取，柱层析；
e、将步骤d产物溶于无水二氯甲烷中，加入二酸酐、DMAP、三乙胺，室温搅拌；
f、将冬凌草甲素在对甲苯磺酸的存在下，于无水丙酮中，与2，2-二甲氧基丙烷反应；
g、在有机碱存在下，过量乙酸酐反应；
h、将b步骤产物溶于四氢呋喃中，加入等量10％盐酸水溶液，室温反应；
i、当R7为羰基时，将冬凌草甲素用过量氧化剂冰浴下处理，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮；
j、在氧化剂和无机碱存在下，将步骤h或i产物溶于四氢呋喃中，氧化剂为四醋酸铅；
k、将步骤e产物溶于无水二氯甲烷中，加入步骤j产物，EDC，DMAP，室温搅拌，萃取，柱层析。
药理试验证明，本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物具有抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是肝癌等。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
恒温CO2培养箱(日本SANYO)
酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
试剂青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司)
胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司)
PBS(南京凯基生物科技发展有限公司)
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株人肝癌细胞BEL7402
实验方法
1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
2.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组；
4.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72h；
5.将96孔板进行MTT染色，λ＝490hm，测定OD值。
1)每孔加入20μLMTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4h；
2)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10min轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。
实验结果
表1部分化合物对体外肝癌细胞生长抑制率(浓度为10μmol/L)
| 样品 | OD±SD | 抑制率 | 样品 | OD±SD | 抑制率 |
| 阴性对照组 | 0.704±0.062 | 阴性对照组 | 0.704±0.062 | ||
| 实施例1 | 0.114±0.006 | 83.76％ | 实施例10 | 0.085±0.010 | 87.88％ |
| 实施例2 | 0.108±0.010 | 84.66％ | 实施例11 | 0.087±0.008 | 87.69％ |
| 实施例3 | 0.103±0.011 | 85.42％ | 实施例12 | 0.091±0.011 | 87.07％ |
| 实施例4 | 0.091±0.013 | 87.07％ | 实施例13 | 0.100±0.013 | 85.75％ |
| 实施例5 | 0.085±0.004 | 87.93％ | 实施例14 | 0.098±0.015 | 86.13％ |
| 实施例6 | 0.088±0.006 | 87.55％ | 实施例15 | 0.117±0.030 | 83.43％ |
| 实施例7 | 0.092±0.019 | 86.93％ | 实施例16 | 0.093±0.006 | 86.74％ |
| 实施例8 | 0.089±0.015 | 87.36％ | 实施例17 | 0.082±0.003 | 88.30％ |
| 实施例9 | 0.080±0.004 | 88.64％ | 实施例18 | 0.081±0.012 | 88.45％ |
一氧化氮体外释放试验证明，本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物具有较好的体外释放活性，与抗肿瘤活性呈协同作用。
所有受试物均溶于DMSO，用DMSO溶解后的储备浓度为10-2mol/L，然后用磷酸缓冲液(pH 7.4)稀释，使其终浓度为10-5mol/L。根据试一氧化氮剂盒说明，将样品与配好的试剂混合，37℃孵化10-60min，于不同时间点取反应液1ml，充分旋涡混匀30秒，室温静置40min，4000转/分，离心10min，取上清加入显色剂，混匀，室温静置10min，550nm，酶标仪测定各管吸光度。于550nm处检测吸光度。
具体实施方式：
实施例1
ent-1α，6β，7β-三羟基-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入冬凌草甲素(72mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，得到白色固体54mg(收率53.2％)：mp.123-125℃；IR(KBr)υmax 3392，2951，2025，1714，1618，1553，1451，1363，739，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.09(6H，s，-CH3)，3.37(1H，d，J＝9.6Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，3.72(1H，m，6-CH)，4.05(1H，s，1-OH)，4.07，4.36(each 1H，dd，JA＝JB＝10.2HZ，20-CH2)，4.67(2H，m，-CH2)，4.76(2H，m，-CH2)，5.54(1H，s，17-CH2)，6.04(1H，d，J＝12.0Hz，6-OH)，6.07(1H，s，14-CH)，6.14(1H，s，17-CH2)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.58(4H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，Ar-H)，8.01(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：798.3[M+NH4]+，781.2[M+H]+，815.3[M+Cl]-。
实施例2
ent-1α，6β，7β-三羟基-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法，得到白色固体52mg(收率47.6％)：mp.113-115℃；IR(KBr)υmax 3418，2954，2025，1714，1616，1554，1451，1384，736，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.11(6H，s，-CH3)，3.39(1H，d，J＝9.9Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，3.76(1H，m，6-CH)，4.06(1H，s，1-OH)，4.08，4.34(each 1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，4.46(1H，m，-CH2)，4.57(1H，m，-CH2)，4.58(2H，m，-CH2)，5.56(1H，s，17-CH2)，6.05(1H，d，J＝10.5Hz，6-OH)，6.07(1H，s，14-CH)，6.17(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.57(3H，m，Ar-H)，7.75(2H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：812.3[M+NH4]+，795.3[M+H]+，829.4[M+Cl]-。
实施例3
ent-1α，6β，7β-三羟基-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法，得到白色固体52mg(收率50.1％)：mp.108-110℃；IR(KBr)υmax 3384，2952，2025，1715，1615，1553，1450，1368，734，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.10(6H，s，-CH3)，3.32(1H，d，J＝9.9Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，3.76(1H，m，6-CH)，4.08，4.34(each 1H，dd，JA＝JB＝8.4HZ，20-CH2)，4.44(2H，m，-CH2)，4.50(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2)，5.30(1H，s，1-OH)，5.56(1H，s，17-CH2)，6.04(1H，d，J＝10.5Hz，6-OH)，6.09(1H，s，14-CH)，6.61(1H，s，17-CH2)，7.53(3H，m，Ar-H)，7.61(2H，m，Ar-H)，7.76(2H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：826.1[M+NH4]+，809.0[M+H]+，843.3[M+Cl]-。
实施例4
ent-6β，7β-二羟基-1，15-二氧代-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-6β，7β，14β-三羟基-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，得到白色固体37mg(收率48.1％)：mp.90-93℃；IR(KBr)υmax3416，2958，2025，1729，1618，1553，1450，1362，740，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.00(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，-CH3)，3.33(1H，d，J＝9.9Hz，13-CH)，4.03，4.33(each 1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，4.75(4H，m，-CH2)，5.30(1H，s，14-CH)，5.79(1H，s，17-CH2)，6.08(1H，s，6-OH)，6.25(1H，s，17-CH2)，7.43(2H，t，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.58(4H，m，Ar-H)，7.77(1H，m，Ar-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：796.3[M+NH4]+，779.1[M+H]+，813.2[M+Cl]-。
实施例5
ent-6β，7β-二羟基-1，15-二氧代-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例4的合成方法，得到白色固体52mg(收率40.9％)：mp.89-92℃；IR(KBr)υmax3417，2960，2025，1715，1616，1554，1451，1360，737，686cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.00(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，-CH3)，3.35(1H，d，J＝9.9Hz，13-CH)，3.78(1H，t，J＝8.7Hz，6-CH)，4.04，4.32(each 1H，dd，JA＝JB＝10.8Hz，20-CH2)，4.50(4H，m，-CH2)，5.34(1H，d，J＝11.7Hz，14-CH)，5.67(1H，s，17-CH2)，6.07(1H，s，6-OH)，6.26(1H，s，17-CH2)，7.51(3H，m，Ar-H)，7.62(2H，t，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.73(2H，m，Ar-H)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：810.1[M+NH4]+，793.0[M+H]+，827.1[M+Cl]-。
实施例6
ent-6β，7β-二羟基-1，15-二氧代-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例4的合成方法，得到白色固体37mg(收率35.2％)：mp.90-92℃；IR(KBr)υmax3419，2958，2025，1716，1615，1553，1450，1369，736，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.00(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，-CH3)，3.39(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，3.79(1H，m，6-CH)，4.05，4.33(each 1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，4.43(2H，m，-CH2)，4.49(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2)，5.33(1H，d，J＝11.7Hz，6-OH)，5.67(1H，s，17-CH2)，6.09(1H，s，14-CH)，6.26(1H，s，17-CH2)，7.53(3H，m，Ar-H)，7.61(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.74(2H，t，J＝6.9Hz，Ar-H)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：824.2[M+NH4]+，807.2[M+H]+，841.3[M+Cl]-。
实施例7
ent-6β-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-6β，14α-H羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，得到白色固体37mg(收率45.0％)：mp.136-140℃；IR(KBr)υmax 3443，2954，2025，1757，1727，1617，1553，1450，735，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.02(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，-CH3)，3.29(1H，d，J＝9.6Hz，13-CH)，3.96，4.07(each 1H，dd，JA＝JB＝9.3Hz，20-CH2)，4.63(1H，m，1-CH)，4.78(4H，m，-CH2)，5.33(1H，s，6-CH)，5.52(1H，s，17-CH2)，5.87(1H，s，14-CH)，6.24(1H，s，17-CH2)，7.41(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.56(3H，m，Ar-H)，7.69(1H，t，J＝4.5Hz，Ar-H)，7.81(1H，t，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.00(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：801.3[M+Na]+。
实施例8
ent-6β-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
参照实施例7的合成方法，得到白色固体34mg(收率28.9％)：mp.128-130℃；IR(KBr)υmax 3445，2956，2025，1758，1723，1616，1554，1451，735，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.96(3H，s，-CH3)，1.11(3H，s，-CH3)，3.26(1H，d，J＝8.7Hz，13-CH)，3.97，4.08(each 1H，dd，JA＝JB＝9.0Hz，20-CH2)，4.49(1H，m，1-CH)，4.58(4H，m，1-CH)，5.33(1H，m，6-CH)，5.66(1H，s，17-CH2)，5.95(1H，s，14-CH)，6.28(1H，s，17-CH2)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.75(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，8.07(2H，m，Ar-H)；MS(ESI)m/z：815.4[M+Na]+。
实施例9
ent-6β-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
参照实施例7的合成方法，得到白色固体41mg(收率43.5％)：mp.126-128℃；IR(KBr)υmax 3443，2955，2025，1758，1723，1615，1553，1451，734，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.96(3H，s，-CH3)，1.03(3H，s，-CH3)，3.30(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，3.97，4.08(each 1H，dd，JA＝JB＝9.0Hz，20-CH2)，4.67(2H，m，-CH2)，4.50(1H，m，1-CH)，5.34(1H，m，6-CH)，5.56(1H，s，17-CH2)，5.93(1H，s，14-CH)，6.21(1H，s，17-CH2)，7.50(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.07(2H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：829.4[M+Na]+。
实施例10
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14α-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，得到白色固体46mg(收率45.1％)：mp.118-120℃；IR(KBr)υmax 3446，2959，2875，2025，1763，1733，1618，1553，739，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.05(3H，s，-CH3)，1.21(3H，s，-CH3)，3.33(1H，d，J＝9.6Hz，13-CH)，4.06，4.44(each 1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，4.65(1H，m，1-CH)，4.67(2H，m，-CH2)，4.75(2H，m，-CH2)，5.58(1H，s，17-CH2)，5.87(1H，s，14-CH)，6.22(1H，s，17-CH2)，7.44(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.58(3H，m，Ar-H)，7.79(1H，t，Ar-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：799.3[M+Na]+。
实施例11
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
参照实施例10的合成方法，得到白色固体39mg(收率40.3％)：mp.151-154℃；IR(KBr)υmax 3446，2958，2025，1775，1729，1617，1554，1452，739，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.22(3H，s，-CH3)，3.29(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.06，4.36(each1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，4.47(2H，m，-CH2)，4.58(2H，m，-CH2)，4.62(1H，m，1-CH)，5.61(1H，s，17-CH2)，5.86(1H，s，14-CH)，6.24(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.65(3H，m，Ar-H)，7.76(2H，m，Ar-H)，8.09(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：808.3[M+NH4]+，790.9[M+H]+，825.1[M+Cl]-。
实施例12
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
参照实施例10的合成方法，得到白色固体49mg(收率53.3％)：mp.146-148℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.11(3H，s，-CH3)，3.95，4.36(each 1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，4.66(1H，m，1-CH)，5.69(1H，s，17-CH2)，5.95(1H，s，14-CH)，6.24(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：822.2[M+NH4]+，839.0[M+Cl]-。
实施例13
ent-(1α-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-(1α-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-14β-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯(82mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，得到白色固体26mg(收率25.3％)：mp.114-116℃；IR(KBr)υmax 3443，2959，2025，1731，1618，1553，1451，1363，737，686cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.01(3H，s，-CH3)，1.16(3H，s，-CH3)，2.03(3H，s，-CH3)，3.02(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.63(1H，m，1-CH)，5.11，5.21(each 1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.63(1H，s，17-CH2)，5.73(1H，s，14-CH)，6.23(1H，s，17-CH2)，7.50(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.62(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.78(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)；MS(ESI)m/z：838.3[M+NH4]+，820.7[M+H]+，855.0[M+Cl]-。
实施例14
ent-(1α-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
参照实施例13的合成方法，得到白色固体38mg(收率39.1％)：mp.106-108℃；IR(KBr)υmax 3441，2960，2025，1730，1616，.1553，1451，1374，736，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.03(3H，s，-CH3)，1.18(3H，s，-CH3)，2.01(3H，s，-CH3)，3.07(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.66(1H，m，1-CH)，5.12，5.22(each 1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，5.63(1H，s，17-CH2)，5.73(1H，s，14-CH)，6.23(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.70(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)；MS(ESI)m/z：852.3[M+NH4]+，834.7[M+H]+，869.2[M+Cl]-。
实施例15
ent-(1α-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
参照实施例13的合成方法，得到白色固体45mg(收率47.3％)：mp.90-92℃；IR(KBr)υmax 3443，2958，2025，1730，1615，1553，1450，1373，734，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.04(3H，s，-CH3)，1.20(3H，s，-CH3)，2.04(3H，s，-CH3)，3.09(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.66(1H，m，1-CH)，5.12，5.22(each 1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，5.63(1H，s，17-CH2)，5.92(1H，s，14-CH)，6.22(1H，s，17-CH2)，7.53(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.75(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)MS(ESI)m/z：866.3[M+NH4]+，849.0[M+H]+，883.3[M+Cl]-。
实施例16
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-14β-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯(70mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，得到白色固体38mg(收率39.2％)：mp.98-100℃；IR(KBr)υmax 3440，2959，2025，1726，1617，1553，1451，1362，739，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.09(3H，s，-CH3)，1.21(3H，s，-CH3)，3.11(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，4.79，4.97(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.89(1H，s，14-CH)，6.21(1H，s，17-CH2)，7.53(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.84(1H，s，-CHO)；MS(ESI)m/z：794.3[M+NH4]+，811.2[M+Cl]-。
实施例17
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
参照实施例16的合成方法，得到白色固体41mg(收率46.3％)：mp.88-92℃；IR(KBr)υmax 3440，2960，2025，1724，1616，1553，1451，1382，738，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，-CH3)，3.13(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，4.79，4.96(each1H，dd，JA＝JB＝11.4Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.75(1H，s，14-CH)，6.21(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.07(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.83(1H，s，-CHO)；MS(ESI)m/z：808.3[M+NH4]+，791.0[M+H]+，825.2[M+Cl]-。
实施例18
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
参照实施例16的合成方法，得到白色固体41mg(收率46.9％)：mp.86-88℃；IR(KBr)υmax 3439，2959，2025，1723，1615，1553，1450，1371，734，685cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.08(3H，s，-CH3)，1.23(3H，s，-CH3)，3.09(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，4.74，4.95(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.42(1H，s，14-CH)，6.21(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.67(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.74(3H，m，Ar-H)，8.03(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.85(1H，s，-CHO)；MS(ESI)m/z：822.3[M+NH4]+，804.9[M]+，839.2[M+Cl]-。
实施例19
取上述配方，用常规方法制备成片剂。
Claims (7)
1.通式I所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R1代表羟基、氧代、乙酰氧基；
R2代表C6H4；
R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
通式II所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R4代表羟基、氧代；
R5代表C6H4；
R6代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
通式III所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R7代表氧代、乙酰氧基；
R8代表C6H4；
R9代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
2.权利要求1的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R1代表氧代、乙酰氧基。
3.权利要求1的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
4.权利要求1的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R6代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
5.权利要求1的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R9代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
6.权利要求1的化合物为下列任意结构：
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6，14-二羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
7.权利要求1的通式(I)、(II)和(III)的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肝癌的药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110178862.XA CN102850369B (zh) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | 一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110178862.XA CN102850369B (zh) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | 一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备方法及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102850369A CN102850369A (zh) | 2013-01-02 |
| CN102850369B true CN102850369B (zh) | 2014-12-17 |
Family
ID=47397397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110178862.XA Expired - Fee Related CN102850369B (zh) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | 一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102850369B (zh) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103467474B (zh) * | 2013-09-17 | 2016-06-01 | 中国药科大学 | 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途 |
| CN104003998B (zh) * | 2014-05-12 | 2017-01-11 | 中国药科大学 | 冬凌草甲素14-o-取代氮芥衍生物、制备方法及用途 |
| CN105524076A (zh) * | 2016-01-13 | 2016-04-27 | 中国药科大学 | 偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途 |
| CN105949215A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-09-21 | 郭俊 | 一氧化氮供体型长栲利素a衍生物、其制备方法及用途 |
| CN105859741B (zh) * | 2016-05-06 | 2018-10-30 | 沈阳药科大学 | 延命草素型ent-贝壳杉烷衍生物及其制备方法和应用 |
| CN105968081B (zh) * | 2016-05-18 | 2018-11-16 | 沈阳药科大学 | 一系列具有抗菌活性的螺内酯型对映贝壳杉烷衍生物 |
| CN106883267B (zh) * | 2017-02-22 | 2019-03-29 | 石家庄学院 | Vbe冬凌草甲素衍生物及其制备和应用 |
| CN106928209B (zh) * | 2017-03-10 | 2019-08-30 | 沈阳药科大学 | 布雷菲德菌素a衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106928213B (zh) * | 2017-03-10 | 2019-08-30 | 沈阳药科大学 | 布雷菲德菌素a的4,7-位双呋咱no供体取代衍生物及其制备方法和用途 |
| CN108276424B (zh) * | 2018-01-18 | 2021-02-05 | 沈阳药科大学 | 一类延命草素型贝壳杉烷二萜拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 |
| CN109134490B (zh) * | 2018-09-18 | 2019-08-30 | 沈阳药科大学 | 延命草素型二萜硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 |
| CN109096301B (zh) * | 2018-09-18 | 2019-08-30 | 沈阳药科大学 | 6-氧代延命草素型贝壳杉烷硫化氢供体衍生物及其制备 |
| CN109336901B (zh) * | 2018-09-18 | 2020-03-17 | 沈阳药科大学 | 延命草素型二萜6,14-位拼合硫化氢供体衍生物 |
| CN110981886A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-10 | 沈阳药科大学 | 一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 |
| CN110964033B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-11 | 沈阳药科大学 | 冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 |
| CN110964032B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-07-16 | 沈阳药科大学 | 毛栲利素硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1255502A (zh) * | 1999-01-18 | 2000-06-07 | 郑州大学 | 冬凌草甲素衍生物及其制备方法 |
-
2011
- 2011-06-29 CN CN201110178862.XA patent/CN102850369B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1255502A (zh) * | 1999-01-18 | 2000-06-07 | 郑州大学 | 冬凌草甲素衍生物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Antitumor Activity of Acylated Oridonin;Eiichi Fujita, et al.;《Chem.Pharm.Bull.》;19811231;第29卷(第11期);3208-3213 * |
| ANTITUMOR ACTIVITYOFDITERPENOIDS,TRICHORABDALS A, B, AND C, ANDTHERELATED COMPOUNDS: SYNERGISM OF TWOACTIVESITES;Manabu Node, et al.;《Chem.Pharm.Bull》;19831231;第31卷(第4期);1433-1436 * |
| The Antitumor and Antibacterial Activity of theIsodon Diterpenoids;Eiichi Fujita, et al.;《Chem.Pharm.Bull.》;19761231;第24卷(第9期);2118-2127 * |
| 染倩,等.冬凌草甲素的研究进展.《药学与临床研究》.2007,第15卷(第2期),第91-95页. * |
| 阎学斌,等.冬凌草甲素芳胺类衍生物的合成及其抗肿瘤活性.《郑州大学学报》.2007,第42卷(第1期),第39-41页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102850369A (zh) | 2013-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102850369B (zh) | 一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN102002051B (zh) | 具有抗肿瘤活性的ent-6,7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN105315321B (zh) | 具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110028547A (zh) | 一种薯蓣皂苷元3-oh衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN103467474A (zh) | 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途 | |
| JP2012126721A (ja) | 癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 | |
| CN106432141B (zh) | 卡巴他赛药物前体的制备方法和应用 | |
| Liu et al. | Synthesis of thioether andrographolide derivatives and their inhibitory effect against cancer cells | |
| CN104926912B (zh) | 甘草次酸衍生物的合成及其用途 | |
| CN105524076A (zh) | 偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途 | |
| CN106478760B (zh) | 具有抗肿瘤作用的三帖类衍生物tba-x及其制备方法和应用 | |
| CN103214542A (zh) | B-降-6-(4′-烷基)缩氨硫腙胆甾烷化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN103254212A (zh) | 番荔枝内酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107474097A (zh) | 具有抗肿瘤作用甘草次酸‑肉桂酸衍生物（ga‑ca）的制备方法及其应用 | |
| CN117024503A (zh) | 蟾毒灵磷酸酯衍生物及其药物组合物和制剂及应用 | |
| CN114315855A (zh) | 莪术醇类衍生物、制备方法及其在制备抗炎药物中的应用 | |
| CN110759961B (zh) | 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102964320A (zh) | 19-羧基穿心莲内酯衍生物、制备方法及其医药用途 | |
| CN103044363B (zh) | 紫杉醇衍生物及其制备与应用 | |
| CN109988297B (zh) | 一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法 | |
| CN103012328B (zh) | 一种制备第二代紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel的方法 | |
| CN102847166B (zh) | 一种聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药及其制备方法 | |
| CN108129468B (zh) | 一类阿司匹林衍生物及其制法和应用 | |
| CN107011406A (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106946974B (zh) | 一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141217 |