CN107474097A - 具有抗肿瘤作用甘草次酸‑肉桂酸衍生物（ga‑ca）的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类新型具有抗肿瘤作用甘草次酸‑肉桂酸衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，其结构符合通式1或2。本发明中化合物对宫颈癌、肝癌、结肠癌细胞系具有选择性抑制作用，与顺铂相比，对正常细胞毒性较小，具有良好的研究前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的甘草次酸-肉桂酸衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
背景技术
目前，肿瘤疾病是世界上危害人类生命健康的杀手之一，目前临床上治疗肿瘤疾病的药物大多在杀死肿瘤细胞的同时，也很大程度上杀伤正常机体组织，因此，如何发现高效低毒、选择性抗肿瘤药物是当前国际药物研发的热点和难点。借鉴药物设计的结构拼合原理，从中医经典方药中发现“祛邪不伤正”先导化合物的研究思路，引起越来越多学者的关注。当前大量研究表明“桂枝甘草汤”方中活性成分甘草次酸(GA)、肉桂酸及其类似物(CA)可以作为抗癌先导化合物发现的母体结构加以修饰。甘草次酸(GA)是国际上细胞毒领域研究的明星分子，同时肉桂酸及其类似物(CA)具有选择性的抗癌作用。
本发明以具有抗肿瘤甘草次酸(GA)与肉桂酸衍生物(CA)为起始原料，进行化学拼合合成本发明化合物。对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其宫颈癌癌)方面展开，分别测试了类似物对3种癌症细胞系(Hela、HepG-2、HT-29)及正常细胞系(MDCK、HY926、H9C2)的细胞毒活性。
发明内容
本发明以中药复方配伍理论和化学药物结构拼合原理为指导，运用化学合成方法，筛选出一类结构骨架新颖，活性明确的甘草次酸-肉桂酸衍生物(命名为GA-CA)，对于研究和开发结构明确的先导化合物具有重大的研究意义。
本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物。
本发明的目的之二是提供一种具有结构通式2的化合物。
本发明的目的之三是提供通式化合物1、2的制备方法。
本发明的目的之四是提供通式化合物1、2在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的之五是提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
具有抗肿瘤作用的式1化合物，
其中，
R1、R2、R4选自-H、-OCH3中的一种；
R3选自-H、-OCH3、-CH3中的一种；
具有抗肿瘤作用的式2化合物，
其中，R1、R2、R3、R4选自-H、-OCH3中的一种；
进一步，本发明化合物编号及结构式见表1、表2：
表1
表2
本发明甘草次酸-肉桂酸衍生物的合成路线如下：
上述反应中R代表-H、-CH3或-OCH3中的任意一种；
试剂和条件：(i)CH2Cl2，DMAP/EDCI，24h；(ii)THF，Pd/C，H2，2h.
其中，所述反应在二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或它们各种比例的混合溶剂中进行；涉及缩合反应在20-40℃下进行，催化剂为4-二甲氨基呲啶(DMAP)，缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)；所述氢化反应在四氢呋喃(THF)中进行；涉及催化剂为钯碳(Pd/C)，反应在-20℃至50℃进行。
进一步，上述制备方法中，相应的原料与肉桂酸衍生物的摩尔比为1∶2；相应的原料与缩合剂的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5；相应的原料与催化剂的摩尔比为1∶0.2～1∶0.5。
本发明还提供式1、2化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步，所述肿瘤为宫颈癌、肝癌、结肠癌细胞系。
本发明化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(Hela、HepG-2、HT-29)生长的活性，但正常细胞系(MDCK、HY926、H9C2)细胞毒性较小。其中，化合物8a的抗肿瘤活性近于阳性药顺铂，且对非癌细胞毒性较小。
实验例 MTT法观察本发明组合物GA-CA对癌细胞及正常细胞的增殖影响
1.仪器与材料
Thermo 3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；Multiskan GO酶标仪；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；Olympus IX71倒置荧光显微镜改良型RPMI-1640培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；Amresco二甲基亚砜(DMSO)；
人宫颈癌细胞系Hela；人肝癌细胞系HepG-2；人结肠癌细胞系HT-29；犬肾上皮细胞MDCK；血管内皮细胞HY926；心肌细胞H9C2；
实验药物：本发明化合物1a-9a、1b-4b；反应原料甘草次酸(GA)；阳性药物注射用顺铂(301001CF；齐鲁制药有限公司)。
2.方法
2.1不同细胞株的培养
Hela、HepG-2、HT-29、MDCK、HY926、H9C2细胞培养在含10％胎牛血清的1640/DMEM培养液中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
2.2初筛细胞抑制率
取对数生长期的Hela、HepG-2、HT-29、MDCK、HY926、H9C2细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2的湿化培养箱中37℃培养24h。每孔分别加入100μL待测化合物，使每孔浓度分别为20μM和40μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复3孔，细胞对照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μL MTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值并记录结果，抑制率/％＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。将40μM浓度下，抑制率大于50％的化合物进行复筛并计算IC50值。
2.3复筛细胞抑制率
操作方法如2.2项，取对数生长期的Hela、HepG-2、HT-29、MDCK、HY926、H9C2细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2的湿化培养箱中37℃培养24h；每孔分别加入100μL待测化合物，使最终浓度分别为100、50、25、12.5、6.25、3.125μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复3孔，细胞对照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μL MTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值，记录结果，并计算化合物的IC50值，细胞抑制率(％)＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。
3.结果
3.1本发明化合物1a-9a、1b-4b和反应原料GA对3种肿瘤细胞系(Hela、HepG-2、HT-29)和3种正常细胞(MDCK、HY926、H9C2)的IC50值如表3所示。
表3不同药物对不同肿瘤细胞株和正常细胞株的IC50值
4.结论
本发明化合物表现出抑制肿瘤细胞系(Hela、HepG-2、HT-29)增殖的活性，且对正常细胞系(MDCK、HY926、H9C2)表现出较低的细胞毒性。其中，化合物8a对各种癌细胞均表现出较好的抑制增殖的作用，尤其是Hela(IC50＝8.54μM)，与顺铂相比(IC50＜10μM)，8a对正常细胞的毒性较小。表明该类化合物可用于抗肿瘤药物的研究。
具体实施方式
实施例1
Cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(1a)
将6.0mmol桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末0.810g，产率为45.0％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)(ppm)：0.85，0.93，0.97，1.15，1.20，1.24，1.39(s，each，3H，7×-CH3)，4.67(m，1H)，5.73(s，1H，＝CH-)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.35-7.40(m，3H，Ar-H)，7.53-7.54(m，2H，Ar-H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(125MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.5，18.8，23.5，23.8，26.6，26.6，28.3，28.6，28.7，31.1，32.0，32.9，37.1，37.9，38.5，39.0，41.0，43.4，43.9，45.6，48.4，55.2，61.9，80.8，119.0，128.2，128.6，129.0，130.3，134.7，144.5，167.0，169.6，181.6(-COOH)，200.5(-C＝O).MS(ESI)m/z：599[M-H]-，calcd.for C39H52O5600.
实施例2
(4-Methyl)cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(2a)
将6.0mmol 4-甲基桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末0.872g，产率为47.3％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)(ppm)：0.84，0.92，0.96，1.14，1.19，1.23，1.38(s，each，3H，7×-CH3)，2.37(s，3H，-CH3)，4.66(m，1H)，5.72(s，1H，＝CH-)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.64(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(125MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.5，18.8，21.6，23.5，23.8，26.5，26.6，28.2，28.6，28.7，31.0，32.0，32.9，37.1，37.9，38.4，38.9，41.0，43.4，43.9，45.6，48.4，55.2，61.9，80.7，117.8，128.2，128.6，129.7，131.9，140.7，144.5，167.2，169.6，181.7(-COOH)，200.5(-C＝O).MS(ESI)m/z：613[M-H]-，calcd.for C40H54O5614.
实施例3
(2-methoxy)cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(3a)
将6.0mmol 2-甲氧基桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末0.863g，产率为45.7％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)(ppm)：0.84，0.92，0.96，1.14，1.19，1.23，1.38(s，each，3H，7×-CH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.66(m，1H)，5.72(s，1H，＝CH-)，6.52(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.35(m，1H，Ar-H)，7.51(m，1H，Ar-H)，7.98(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).13C-NMR(125MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.5，18.8，23.5，23.8，26.5，26.6，28.2，28.6，28.7，31.0，32.0，32.8，37.1，37.8，38.4，38.9，40.9，43.3，43.9，45.6，48.4，55.1，55.6(-OCH3)，61.8，80.5，111.2，119.4，120.8，123.6，128.5，129.0，131.5，139.9，158.4，167.5，169.7，181.7(-COOH)，200.6(-C＝O).MS(ESI)m/z：629[M-H]-，calcd.for C40H54O6630.
实施例4
(3-methoxy)cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(4a)
将6.0mmol 3-甲氧基桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末1.238g，产率为65.5％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.84，0.93，0.97，1.15，1.20，1.24，1.39(s，each，3H，7×-CH3)，3.84(s，3H，-OCH3)，4.67(m，1H)，5.72(s，1H，＝CH-)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，6.93(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.28-7.32(m，1H，Ar-H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-andmethylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.6，18.9，23.5，23.9，26.6，26.7，28.3，28.6，28.7，31.1，32.0，32.9，37.2，37.9，38.5，39.0，41.1，43.4，44.0，45.6，48.4，55.2，55.5(-OCH3)，61.9，80.9，113.0，116.3，119.3，120.9，128.7，130.0，136.1，144.4，160.1，166.9，169.5，181.4(-COOH)，200.4(-C＝O).MS(ESI)m/z：629[M-H]-，calcd.for C40H54O6630.
实施例5
(4-methoxy)cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(5a)
将6.0mmol 4-甲氧基桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末0.935g，产率为49.4％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)(ppm)：0.84，0.92，0.95，1.14，1.19，1.23，1.38(s，each，3H，7×-CH3)，3.83(s，3H，-OCH3)，4.65(m，1H)，5.72(s，1H，＝CH-)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.62(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(125MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.5，18.8，23.5，23.8，26.5，26.6，28.2，28.6，28.7，31.0，32.0，32.8，37.1，37.8，38.4，38.9，41.0，43.3，43.9，45.6，48.4，55.2，55.6(-OCH3)，61.8，80.5，114.4，116.4，127.4，128.6，129.8，144.1，161.4，167.3，170.0，181.6(-COOH)，200.6(-C＝O).MS(ESI)m/z：631[M+H]+，calcd.for C40H54O6630.
实施例6
(2，3-dimethoxy)cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(6a)
将6.0mmol 2，3-二甲氧基桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末1.058g，产率为53.4％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.84，0.93，0.96，1.14，1.20，1.24，1.39(s，each，3H，7×-CH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.66(m，1H)，5.72(s，1H，＝CH-)，6.47(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝)，6.93(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.17(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，Ar-H)，8.00(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.6，18.9，23.6，23.9，26.6，26.7，28.3，28.6，28.7，31.1，32.0，32.9，37.2，37.9，38.5，39.0，41.1，43.4，43.9，45.7，48.4，55.3，56.1(-OCH3)，61.5(-OCH3)，61.9，80.8，114.0，119.4，120.2，124.3，128.7，128.9，139.2，148.6，153.3，167.1，169.5，181.3(-COOH)，200.5(-C＝O).MS(ESI)m/z：659[M-H]-，calcd.for C41H56O7660.
实施例7
(2，5-dimethoxy)cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(7a)
将6.0mmol 2，5-二甲氧基桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末1.132g，产率为57.1％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.85，0.94，0.98，1.16，1.21，1.25，1.40(s，each，3H，7×-CH3)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，4.68(m，1H)，5.72(s，1H，＝CH-)，6.49(d，J＝16.1Hz，1H，-CH＝)，6.90(m，1H，Ar-H)，6.85(brs，1H，Ar-H)，7.06(m，1H，Ar-H)，7.96(d，J＝16.1Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoidstructure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.6，18.9，23.5，23.9，26.6，26.7，28.3，28.6，28.7，31.1，32.1，32.9，37.2，37.9，38.5，39.0，41.1，43.4，43.9，45.7，48.4，55.3，56.0(-OCH3)，56.3(-OCH3)，61.9，80.7，112.7，113.6，117.2，119.6，124.4，128.7，139.7，153.0，153.7，167.3，169.4，181.0(-COOH)，200.4(-C＝O).MS(ESI)m/z：659[M-H]-，calcd.for C41H56O7660.
实施例8
(2，3，4-trimethoxy)cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(8a)
将6.0mmol 2，3，4-三甲氧基桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末1.381g，产率为66.7％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.84，0.93，0.96，1.15，1.20，1.24，1.39(s，each，3H，7×-CH3)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.92(s，3H，-OCH3)，4.66(m，1H)，5.72(s，1H，＝CH-)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.6，18.9，23.5，23.9，26.6，26.728.3，28.6，28.7，31.1，32.0，32.9，37.2，37.9，38.5，39.0，41.1，43.4，44.0，45.7，48.4，55.3，56.2(-OCH3)，61.0(-OCH3)，61.6(-OCH3)，61.9，80.6，107.8，117.8，121.8，123.2，128.7，139.4，142.6，153.4，155.6，167.5，169.4，181.5(-COOH)，200.4(-C＝O).MS(ESI)m/z：689[M-H]-，calcd.for C42H58O8690.
实施例9
(3，4，5-trimethoxy)cinnamoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(9a)
将6.0mmol 3，4，5-三甲氧基桂皮酸、0.6mmolDMAP置于100ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷后，搅拌10-20min，待充分溶解后加入3.0mmol甘草次酸，搅拌10min，冰浴至4℃，缓慢滴加EDCI的二氯甲烷溶液，滴加完毕继续保持4℃约30min后，室温反应24h。反应完毕后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗两遍，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体上柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)分离，得到白色粉末1.143g，产率为55.2％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.84，0.93，0.97，1.15，1.20，1.24，1.39(s，each，3H，7×-CH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，3.89(s，6H，2×-OCH3)，4.68(m，1H)，5.72(s，1H，＝CH-)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，6.75(s，2H，Ar-H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.6，17.0，17.5，18.8，23.5，23.9，26.5，26.6，28.3，28.6，28.7，31.1，32.0，32.9，37.1，37.9，38.5，39.0，41.0，43.4，43.9，45.6，48.4，55.2，56.3(-OCH3)，61.1(-OCH3)，61.9，80.8，105.3，118.2，128.6，130.2，140.1，144.5，153.6，167.0，169.7，181.5(-COOH)，200.5(-C＝O).MS(ESI)m/z：689[M-H]-，calcd.for C42H58O8690.
实施例10
Phenylpropanoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oic acid(1b)
将2.0mmol化合物1a(实施例1制得)置于100ml圆底烧瓶，加入30ml THF后，搅拌10-20min，加入湿润的钯碳约50.0mg，H2环境，室温反应2h。反应完毕后，过滤除去钯碳(回收)，回收THF，乙酸乙酯溶解过滤，滤液回收溶剂得白色粉末1.133g，产率为94.0％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.80，0.84，0.84，1.13，1.15，1.23，1.27(s，each，3H，7×-CH3)，2.64(m，2H，-CH2)，2.96(m，2H，-CH2)，4.52(m，1H)，5.71(s，1H，＝CH-)，7.17-7.22(m，3H，Ar-H)，7.27-7.30(m，2H，Ar-H)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.5，16.7，17.5，18.8，23.5，23.7，26.6，26.6，28.1，28.6，28.7，31.1，31.3，32.0，32.9，36.4，37.1，37.9，38.2，38.9，41.0，43.4，43.9，45.6，48.4，55.2，61.9，80.9，126.4，128.4，128.6，140.7，169.6，172.9，181.7(-COOH)，200.5(-C＝O).MS(ESI)m/z：601[M-H]-，calcd.for C39H54O5602.
实施例11
(2，3-dimethoxy)phenylpropanoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oicacid(2b)
将2.0mmol化合物6a(实施例6制得)置于100ml圆底烧瓶，加入30ml THF后，搅拌10-20min，加入湿润的钯碳约50.0mg，H2环境，室温反应2h。反应完毕后，过滤除去钯碳(回收)，回收THF，乙酸乙酯溶解过滤，滤液回收溶剂得白色粉末1.289g，产率为97.3％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.83，0.83，0.85，1.13，1.15，1.23，1.37(s，each，3H，7×-CH3)，2.59-2.64(m，2H，-CH2)，2.93-2.98(m，2H，-CH2)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，4.51(m，1H)，5.71(s，1H，＝CH-)，6.80-6.77(m，2H，Ar-H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.5，16.8，17.5，18.8，23.5，23.7，25.7，26.6，26.6，28.2，28.6，28.7，31.1，32.0，32.9，35.4，37.1，37.9，38.2，39.0，41.0，43.4，43.9，45.6，48.4，55.2，55.9(-OCH3)，60.7(-OCH3)，61.8，80.7，110.9，121.9，124.0，128.6，134.5，147.4，152.9，169.6，173.1，181.5(-COOH)，200.5(-C＝O).MS(ESI)m/z：661[M-H]-，calcd.forC41H58O7662
实施例12
(2，3，4-trimethoxy)phenylpropanoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oicacid(3b)
将2.0mmol化合物8a(实施例8制得)置于圆底烧瓶，加入30ml THF后，搅拌10-20min，加入湿润的钯碳约50.0mg，H2环境，室温反应2h。反应完毕后，过滤除去钯碳(回收)，回收THF，乙酸乙酯溶解过滤，滤液回收溶剂得白色粉末1.296g，产率为95.5％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.81，0.83，0.84，1.12，1.15，1.22，1.37(s，each，3H，7×-CH3)，2.58(t，J＝8.0Hz，2H，-CH2)，2.88(t，J＝8.0Hz，2H，-CH2)，3.83(s，3H，-OCH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.89(s，3H，-OCH3)，4.50(m，1H)，5.71(s，1H，＝CH-)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.5，16.8，17.5，18.8，23.5，23.7，25.7，26.5，26.6，28.1，28.6，28.7，31.0，32.0，32.8，35.6，37.0，37.8，38.2，38.9，41.0，43.3，43.9，45.6，48.4，55.1，56.1(-OCH3)，60.8(-OCH3)，61.0(-OCH3)，61.8，80.6，107.2，123.9，126.6，128.5，142.4，152.0，152.5，169.6，173.2，182.0(-COOH)，200.5(-C＝O).MS(ESI)m/z：691[M-H]-，calcd.for C42H60O8692.
实施例13
(3，4，5-trimethoxy)phenylpropanoyl-3β-Hydroxy-11-oxoolean-12-en-30-oicacid(4b)
将2.0mmol化合物9a(实施例9制得)置于100ml圆底烧瓶，加入30ml THF后，搅拌10-20min，加入湿润的钯碳约50.0mg，H2环境，室温反应2h。反应完毕后，过滤除去钯碳(回收)，回收THF，乙酸乙酯溶解过滤，滤液回收溶剂得白色粉末1.323g，产率为95.5％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：0.79，0.83，0.85，1.12，1.15，1.23，1.37(s，each，3H，7×-CH3)，2.63(t，J＝8.0Hz，2H，-CH2)，2.90(t，J＝8.0Hz，2H，-CH2)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.84(s，6H，2×-OCH3)，4.53(m，1H)，5.71(s，1H，＝CH-)，6.42(s，2H，Ar-H)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：16.5，16.9，17.5，18.8，23.5，23.8，26.5，26.6，28.1，28.6，28.7，31.1，31.6，32.0，32.8，36.5，37.1，37.9，38.2，38.9，41.0，43.4，43.9，45.6，48.4，55.2，56.2(-OCH3)，61.0(-OCH3)，61.8，80.9，105.4，128.6，136.5，136.6，153.3，169.6，172.8，181.6(-COOH)，200.5(-C＝O).MS(ESI)m/z：691[M-H]-，calcd.for C42H60O8692.
实施例14
取实施例1～13任一制备的化合物10g，加入注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)适当辅料，按注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)工艺制备成抗肿瘤药注射剂。
实施例15
取取实施例1～13任一制备的化合物10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)工艺制备成抗肿瘤药片剂。
实施例16
取取实施例1～13任一制备的化合物10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成抗肿瘤药胶囊剂。
实施例17
取取实施例1～13任一制备的化合物10g，加入乳剂(包括微乳、纳米乳等)适当辅料，按乳剂(包括微乳、纳米乳等)工艺制备成抗肿瘤药乳剂。
实施例18
取取实施例1～13任一制备的化合物10g，加入颗粒剂适当辅料，按颗粒剂工艺制备成抗肿瘤药颗粒剂。
实施例19
取取实施例1～13任一制备的化合物10g，加入缓释控释剂适当辅料，按缓释控释剂工艺制成抗肿瘤药缓释控释剂。
实施例20
取取实施例1～13任一制备的化合物10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成抗肿瘤药口服液。
实施例21
取取实施例1～13任一制备的化合物10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺制备成抗肿瘤药脂质体剂型。
Claims (8)
1.具有如下通式1的化合物GA-CA：
其中，R1选自-H或-OCH3的任意一种，R2选自-H或-OCH3的任意一种，R3选自-H、-CH3或-OCH3的任意一种，R4选自-H或-OCH3的任意一种。
上述衍生物结构1a-9a其特征如下：
2.具有如下通式2的化合物GA-CA：
其中，R1选自-H或-OCH3的任意一种，R2选自-H或-OCH3的任意一种，R3选自-H或-OCH3的任意一种，R4选自-H或-OCH3的任意一种。
上述衍生物结构1b-4b其特征如下：
3.具有抗肿瘤作用的化合物8a
4.如权利要求1或3所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法为：
所述反应在二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或它们各种比例的混合溶剂中进行；涉及缩合反应在20-40℃下进行，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)。
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法为：
在权利要求的1所述的化合物1a、6a、8a、9a进行氢化反应，在四氢呋喃、甲醇、丙酮或它们各种比例的混合溶剂中进行；涉及催化剂为钯碳或氢氧化钯碳，反应在-20℃至50℃进行。
6.如权利要求1或2或3任一所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述化合物在制备治疗肝癌、结肠癌、宫颈癌药物中的应用。
8.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，该组合物包含权利要求1或2或3的化合物和药学上可接受的载体。
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