CN105315321B - 具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105315321B CN105315321B CN201410311738.XA CN201410311738A CN105315321B CN 105315321 B CN105315321 B CN 105315321B CN 201410311738 A CN201410311738 A CN 201410311738A CN 105315321 B CN105315321 B CN 105315321B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- toa
- preparation
- catalyst
- condensing agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- -1 amino ligustrazine Chemical compound 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N tetramethyl-pyrazine Natural products CC1=NC(C)=C(C)N=C1C FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 claims description 10
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical class C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 claims 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 claims 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 description 12
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 11
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 11
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FTQDJVZNPJRVPG-VTBKAGBJSA-N (2s,4as,6as,6br,10s,12as,14bs)-10-acetyloxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-13-oxo-3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,14b-dodecahydro-1h-picene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1C2=CC(=O)C34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1(C)C FTQDJVZNPJRVPG-VTBKAGBJSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QQOMQLYQAXGHSU-UHFFFAOYSA-N 236TMPh Natural products CC1=CC=C(C)C(O)=C1C QQOMQLYQAXGHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 241001656831 Arctous alpina Species 0.000 description 1
- XNNUQSZPMSOAOC-UHFFFAOYSA-N CC(NCc1nc(C)c(C)nc1C)=O Chemical compound CC(NCc1nc(C)c(C)nc1C)=O XNNUQSZPMSOAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAFCNJSYCZVRA-UHFFFAOYSA-N CC(O[n]1nnc2c1cccc2)=O Chemical compound CC(O[n]1nnc2c1cccc2)=O YZAFCNJSYCZVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- IGWHDMPTQKSDTL-JXOAFFINSA-N TMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IGWHDMPTQKSDTL-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical class [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- IAEGWXHKWJGQAZ-UHFFFAOYSA-N trimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=N1 IAEGWXHKWJGQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一类具有结构通式1或2的化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明组合物对肝癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌细胞系具有显著地抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体涉一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
背景技术
中国专利201110055102.X公开了抗癌先导化合物T-OA，药效学实验表明，先导物T-OA能较显著抑制多种肿瘤细胞的体外增殖，而对正常细胞毒性较低；体内对S180小鼠肉瘤的生长有显著抑制活性，并可提高荷瘤小鼠的脾指数，均呈剂量依赖关系。通过计算肿瘤横截面积，可以清晰观察到肿瘤体积、肿瘤横截面积比明显缩小，而毒副作用又显著低于环磷酰胺。对肿瘤凋亡NF-KB信号通路研究发现，T-OA给药后可以显著降低肉瘤小鼠P65、COX-2和VEGF的表达，并可抑制金属蛋白酶-2的活性；此外，T-OA还可明显抑制鸡胚尿囊膜新生血管增生，具有抗血管生成的作用。单日连续给予T-OA最大耐受量6000mg·kg-1，观察14天内，小鼠未出现毒性反应，优于环磷酰胺。
本发明以具有抗肿瘤、抗肝病生物活性的齐墩果酸(OA)、甘草次酸(GA)、熊果酸(UA)、白桦脂酸(BA)及天然药物川芎嗪(TMP)为起始原料，进行化学拼合合成本发明化合物。对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肝癌)及抗肝纤维化方面展开，分别测试了类似物对5种癌症细胞系(Bel-7402、HepG-2、HT-29、Hela、BGC-823)及肝星状细胞系(HSC-6)的细胞毒活性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物。
本发明的目的之二是提供一种具有结构通式2的化合物。
本发明的目的之三是提供通式化合物1、2的制备方法。
本发明的目的之四是提供通式化合物1、2在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的之五是提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
具有抗肿瘤作用的式1化合物，
其中，
R1选自＝O、-OH、-OCOCH3、-CH3中的一种；
R2选自-H、＝O、-OH、-CH3中的一种；
R3、R4选自-H、-CH3中的一种；
R5、R6选自-CH3、-X、-Y中的一种；
且R5、R6中至少有一个包含-X或-Y；
上述-X、-Y结构式如下：
具有抗肿瘤作用的式2化合物，
其中，R为-X、-Y中的一种；
上述-X、-Y结构式如下：
进一步，本发明化合物编号及结构式如下：
本发明化合物按如下方法制备：
化合物TOA-X1的制备方法：将3-氧代齐墩果酸溶于有机溶剂，与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X1；
化合物TOA-X2的制备方法：将齐墩果酸溶于有机溶剂，与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X2；
化合物TOA-X3的制备方法：将3-乙酰齐墩果酸溶于有机溶剂，与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X3；
化合物TOA-X4的制备方法：将熊果酸溶于有机溶剂，与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X4；
化合物TOA-X5的制备方法：将3-氧代甘草次酸溶于有机溶剂，与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X5；
化合物TOA-X6的制备方法：将甘草次酸溶于有机溶剂，与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X6；
化合物TOA-X7的制备方法：将3-乙酰甘草次酸溶于有机溶剂，与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X7；
化合物TOA-X8和TOA-X9的制备方法：将白桦脂酸溶于有机溶剂，与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X8和TOA-X9；
其中，上述反应在-20℃至250℃下进行；所述有机溶剂是含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；所述催化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)；此外，所用碱中，有机碱为三乙胺，无机碱为碳酸钾。
进一步，上述制备方法中，相应的原料与氨基川芎嗪的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与缩合剂的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与碱的摩尔此为1∶0.1～1∶10；相应的原料与催化剂的摩尔比为1∶0.1～1∶10。
上述方法中步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)的反应式为：
本发明还提供式1、2化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述肿瘤为肝癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌细胞系。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，该组合物包含式1或式2化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。
本发明化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(Bel-7402、HepG-2、HT-29、Hela、BGC-823)及肝星状细胞系(HSC-6)生长的活性。其中，化合物TOA-X9的抗肿瘤活性优于阳性药T-OA及顺铂，化合物TOA-X1的细胞毒活性与T-OA相当。
实验例 MTT法观察本发明组合物TOA-X对癌细胞及肝星状细胞的增殖影响
1.仪器与材料
Thermo3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；Multiskan GO酶标仪；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；Olympus IX71倒置荧光显微镜改良型RPMI-1640培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；Amresco二甲基亚砜(DMSO)；
人肝癌细胞系Bel-7402和HepG-2；人胃癌细胞系BCG-823；人结肠癌细胞系HT-29；人宫颈癌细胞系Hela；大鼠肝星状细胞系HSC-6；
实验药物：本发明化合物TOA-X1～TOA-X9(分别按实施例8-15制备)；反应原料齐墩果酸(OA)、甘草次酸(GA)、熊果酸(UA)、白桦脂酸(BA)及川芎嗪(TMP)；阳性药物注射用顺铂(301001CF；齐鲁制药有限公司)；T-OA(按201110055102.X号中国专利制备)。
2.方法
2.1不同细胞株的培养
Bel-7402、HepG-2、HT-29、BCG-823、Hela、HSC-6细胞培养在含10％胎牛血清的1640培养液中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
2.2初筛细胞抑制率
取对数生长期的Bel-7402、HepG-2、HT-29、BCG-823、Hela、HSC-6细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2的湿化培养箱中37℃培养24h。每孔分别加入100μL待测化合物，使每孔浓度分别为15μM和30μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复3孔，细胞对照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μLMTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值并记录结果，抑制率/％＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。将30μM浓度下，抑制率大于50％的化合物进行复筛并计算IC50值。
2.3复筛细胞抑制率
操作方法如2.2项，取对数生长期的Bel-7402、HepG-2、HT-29、BCG-823、Hela、HSC-6细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2的湿化培养箱中37℃培养24h；每孔分别加入100μL待测化合物，使最终浓度分别为150、50、16.67、5.56、1.85、0.62μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复4孔，细胞对照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μL MTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值，记录结果，并计算化合物的IC50值，细胞抑制率(％)＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。
3.结果
3.1本发明化合物8-16和反应原料OA、GA、UA、BA及TMP对5种肿瘤细胞系(Bel-7402、HepG-2、HT-29、BCG-823、Hela)的IC50值如表1所示。
由表1可以看出，化合物TOA-X1、TOA-X9及熊果酸各种癌细胞均表现出较好的抑制肿瘤细胞增殖活性；且与T-OA及反应原料相比，化合物TOA-X9表现出更强的体外抗肿瘤活性，甚至优于顺铂；化合物TOA-X1与阳性药T-OA活性相当。
化合物TOA-X2、TOA-X4对宫颈癌细胞的增殖具有抑制作用，化合物TOA-X3、TOA-X5对结肠癌细胞的增殖具有抑制作用，化合物TOA-X8对肝癌细胞和结肠癌细胞增殖具有抑制作用。
表1不同药物对不同肿瘤细胞株的IC50值
注明：“—”表明IC50＞30.0μM，当IC50＞30.0μM时，我们认为其活性较低；“ND”：未能测出IC50值。
3.2本发明化合物对肝星状细胞HSC-6的增殖抑制率如表2所示。化合物TOA-X1～TOA-X3、TOA-X9、T-OA以及熊果酸表现出较好的体外抗肝纤维化活性。现有研究表明，熊果酸体内外对肝星状细胞均具有良好的抑制作用。而化合物TOA-X9比T-OA及原料表现出更强的体外抑制肝星状细胞的活性，甚至优于熊果酸。
表2不同药物对肝星状细胞HSC-6的抑制率及IC50值
注明：“—”表明IC50＞30.0μM，当IC50＞30.0μM时，我们认为其活性较低；已有研究表明熊果酸在体内外实验中均表现出较好的抑制HSC-6细胞增殖的活性，故在本实验中将其作为阳性对照组。
4.结论
本发明化合物表现出抑制肿瘤细胞系(Bel-7402、HepG-2、HT-29、Hela、BGC-823)及肝星状细胞系(HSC-6)增殖的活性。其中，化合物TOA-X9的活性优于阳性药顺铂及T-OA；TOA-X1的活性与T-OA相当。表明该类化合物可用于抗肿瘤药物的研究。
具体实施方式
实施例1 化合物2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(化合物1)的制备
按“《中间体2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成工艺优化》.绪扩，王鹏龙，韩秋俊，等.安徽医药，2013，17(9)：1467-1470”方法制备。称取20.00g(0.15mol)无水川芎嗪、23.54g NBS N-溴代丁二酰亚胺(0.15mol，用前研细)置于250mL三颈瓶，100mL CC14作为反应溶剂，4盏85W白炽灯照射，95℃回流反应1h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝3∶1]检测反应基本完全；冷却后滤过，收集滤液，减压回收溶剂，得紫红色粘稠状液体(含量按60％计)。HRMS(ESI)m/z：216.00135[M+H]+，calcd.for C8H11BrN2216.00851。
实施例2 化合物N-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(化合物2)的制备
按照“《Synthesis and pharmacological evaluation of aminoacetylenicisoindoline-1，3-dione derivatives as anti-inflammatory agents》.Arab.J.Chem.2011.doi：10.1016/j.arabjc.2010.12.030”方法制备。三颈瓶中依次加入20.00g邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.108mol)、25.68g TMP-Br化合物1(0.072mol；含量以60％计)混合液体、100mL乙腈作为溶剂；85℃回流反应2h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液冷却，抽滤，得黄色液体。硅胶柱分离得白色固体，收率：70％；HRMS(ESI)m/z：282.12054[M+H]+，calcd.for C16H15N3O2282.11978。
实施例3 化合物2-甲氨基-3，5，6-三甲基吡嗪(化合物3)的制备
按照“《川芎嗪芳酸系列衍生物设计、合成及抗血小板聚集活性研究》，钟国琛.硕士学位论文，山东大学，2011，13-14.”方法制备。三颈瓶中依次加入5.2g(19mmol)N-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮化合物2、100mL无水乙醇及1mL(18mmol)80％的水合肼；90℃回流反应5h，TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全；反应液经冷却后，抽滤，滤液回收溶剂后，加入30mL CH2Cl2超声溶解，有白色沉淀析出；抽滤，将溶液转移至100mL容量瓶，稀释至刻度，密封(浓度：46.8mg/mL)；HRMS(ESI)m/z：152.10930[M+H]+，calcd.for C8H13N3152.11430。
实施例4 化合物3-氧代齐墩果酸(化合物4)的合成
圆底烧瓶中加入2.28g(5mmol)齐墩果酸，100mL丙酮加热使溶解。冰浴条件下，向瓶内缓慢滴加Jones试剂(含三氧化铬4.56g)17.07mL(滴加时间约为30min)；待TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全后，向体系中滴加1.5mL异丙醇，搅拌20min后加入50mL水，有白色沉淀析出，抽滤，得粗品。少量乙腈超声洗涤，干燥后得白色粉末，收率：93％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.80，0.90，0.92，1.02，1.04，1.08，1.14(s，each，3H，7×CH3)，2.36&2.54(m，2H，H-2)，2.82(m，1H，H-18)，5.29(brs，1H，H-12)，1.00-2.30(20H，methyl-&methylene-of triterpenoid).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：15.14，17.13，19.67，21.57，23.02，23.61，23.69，25.97，26.57，27.81，30.81，32.27，32.53，33.19，33.92，34.27，36.93，39.22，39.40，41.13，41.84，45.94，46.72，47.02，47.57，55.43，122.52(C-12)，143.77(C-13)，184.35(C-28)，217.85(C-3)；HRMS(ESI)m/z：455.35260[M+H]+，calcd.for C30H46O3 455.34805.
实施例5 中间体化合物3-乙酰齐墩果酸(化合物5)的合成
按照“《Synthesis and anti-tumor activity of novel glycyrrhetinic acidderivatives》.Y.Q.Meng，J.Q.Ding，Y.Liu，et al.Chem.Res.Chinese Universities，2012，28(2)：214-219”方法制备。将2.28g(5mmol)齐墩果酸溶于10mL吡啶，冰浴搅拌下滴加5mL乙酸酐，待溶解后撤掉冰浴，加入61mg(0.5mmol)DMAP 4-二甲氨基吡啶，低温反应5h；TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，将反应液倾入100mL冰水中，立即出现大量白色沉淀；用二氯甲烷提取，提取液依次用稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得3-O-乙酰基齐墩果酸粗品；适量乙腈超声洗涤，干燥，得白色粉末(TLC显示含有少量杂质，未处理直接进行下一步)。HRMS(ESI)m/z：499.34198[M+H]+，calcd.forC32H50O4 499.37426.
实施例6 中间体化合物3-氧代甘草次酸(化合物6)的合成
250mL圆底烧瓶中加入2.35g(5mmol)甘草次酸，100mL丙酮加热使溶解。冰浴下，向瓶内缓慢滴加Jones试剂(含三氧化铬4.56g)17.07mL(滴加时间约为30min)；待TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全后，向体系中滴加1.5mL异丙醇，搅拌20min后加入50mL水，有白色沉淀析出，抽滤，得粗品。少量乙腈超声洗涤，干燥后得白色粉末，收率：95％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.85，1.06，1.10，1.16，1.22，1.27，1.37(s，each，3H，7×CH3)，2.35&2.63(m，2H，H-2)，2.44(s，1H，H-9)，2.96(m，1H，H-18)，5.75(brs，1H，H-12)，1.00-2.30(17H，methyl-&methylene-of triterpenoid).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：15.78，18.67，18.93，21.58，23.49，26.53，26.53，26.68，28.58，28.72，31.03，32.02，32.28，34.37，36.85，37.84，39.87，41.05，43.47，43.96，45.44，47.92，48.39，55.59，61.19，128.56(C-12)，170.01(C-13)，182.04(C-30)，199.85(C-11)，217.42(C-3)；HRMS(ESI)m/z：469.33136[M+H]+，calcd.for C30H44O4 469.32731.
实施例7 中间体化合物3-乙酰甘草次酸(化合物7)的合成
2.35g(5mmol)甘草次酸溶于10mL吡啶，冰浴搅拌下滴加5mL乙酸酐，待溶解后撤掉冰浴，加入61mg(0.5mmol)DMAP，低温反应5h；TLC[V(石油醛)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，将反应液倾入100mL冰水中，立即出现大量白色沉淀；用二氯甲烷提取，提取液依次用稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，回收溶剂得3-O-乙酰基齐墩果酸粗品；适量乙腈洗涤，干燥，得白色粉末，收率：94％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.83，0.87，0.87，1.12，1.16，1.22，1.36(s，each，3H，7×CH3)，2.05(s，3H，CH3CO-)，2.36(s，1H，H-9)，2.79(m，1H，H-18)，4.51(m，1H，H-3)，5.71(brs，1H，H-12)，1.00-2.30(19H，methyl-&methylene-of triterpenoid).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：16.54，16.82，17.48，18.79，21.47，23.47，23.69，26.51，26.58，28.17，28.60，28.67，31.01，31.99，32.81，37.05，37.83，38.18，38.89，40.94，43.32，43.94，45.60，48.37，55.12，61.82，80.76(C-3)，128.53(C-12)，169.72(CH3CO-)，171.23(C-13)，182.03(C-30)，200.57(C-11)；HRMS(ESI)m/z：513.35718[M+H]+，calcd.forC32H48O5 513.35353.
实施例8 化合物TOA-X1(化合物8)的合成
圆底瓶中依次加入454.34mg(1mmol)3-氧代齐墩果酸化合物4、4.85mL(1.5mmol)TMP-NH2的CH2Cl2溶液、287.55mg(1.5mmol)EDCI、625.49μL(4.5mmol)三乙胺和135.13mg(1mmol)HOBT；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液用饱和食盐水清洗，硅胶柱分离得油状液体，冷冻干燥得无定型粉末；收率：62％，油状。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.53，0.90，0.91，0.93，0.99，1.05，1.17(s，each，3H，7×CH3)，2.34(m，1H，H-9)，2.46(s，3H，CH3-5′)，2.50(s，3H，CH3-6′)，2.53(s，3H，CH3-3′)，2.71(m，1H，H-18)，4.45(m，2H，CH2-2′)，5.54(brs，1H，H-12)，7.65(s，1H，N-H)，1.00-2.30(21H，methyl-&methylene-of triterpenoid).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：15.14，16.18，19.61，21.57，23.59，23.75，23.88，25.88，26.51，27.46，30.89，31.94，32.61，33.18，34.23，34.26，36.72，39.23，39.47，41.28，42.42，46.60，46.85，46.85，47.55，55.30，122.88(C-12)，144.58(C-13)，178.33(C-28)，217.73(C-3)；pyrazine ring：20.23(CH3-3′)，21.43(CH3-5′)，21.52(CH3-6′)，42.11(-CH2-2′)，145.43(C-3′)，147.73(C-5′)，147.91(C-6′)，149.51(C-2′).IR(KBr，cm-1)vmax3396.12，2947.10，2864.07，1705.05，1654.51，1502.58，1456.68，1414.90，1385.62，1363.60，1239.38，1206.57，1174.68，1112.78，1072.78，1010.21.HRMS(ESI)m/z：588.45282[M+H]+，calcd.forC38H57N3O2588.44843.
实施例9 化合物TOA-X2(化合物9)的合成
圆底瓶中依次加入456.36mg(1mmol)齐墩果酸、4.85mL(1.5mmol)TMP-NH2的CH2Cl2溶液、287.55mg(1.5mmol)EDCI、625.49μL(4.5mmol)三乙胺和135.13mg(1mmol)HOBT；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液用饱和食盐水清洗，干燥，硅胶柱分离得白色固体，收率：54％，m.p185.0～185.9℃。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.78，0.84，0.90，0.97，1.00，1.00，1.22(s，each，3H，7×CH3)，2.97(m，1H，H-18)，3.22(m，1H，H-3)，5.37(brs，1H，H-12)，7.38(m，2H，H-6′&H-7′)，7.52(m，1H，H-8′)，8.05(d，1H，H-5′)，1.00-2.30(22H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：15.51，15.73，17.42，18.45，23.26，23.60，23.66，25.88，27.31，28.20，28.25，30.79，32.56，32.98，33.07，33.81，37.15，38.64，38.90，39.60，41.73，42.04，45.61，47.70，47.75，55.38，79.12(C-3)，108.29(C-12)，120.65(C-13)，124.05(C-8′)，124.75(C-5′)，128.60(C-7′)，128.91(C-6′)，142.24(C-9′)，143.69(C-4′)，173.78(C-28).IR(KBr，cm-1)vmax3432.85，2940.47，2862.98，1811.19，1630.87，1464.26，1445.19，1386.49，1281.08，1246.51，1140.68，1087.06，1048.92，1000.75，958.57，859.83，797.52，782.25，742.82.HRMS(ESI)m/z：574.40155[M+H]+，calcd.for C36H51N3O3574.39640.
实施例10 化合物TOA-X3(化合物10)的合成
圆底瓶中依次加入498.37mg(1mmol)乙酰基齐墩果酸、4.85mL(1.5mmol)TMP-NH2的CH2Cl2溶液、287.55mg(1.5mmol)EDCI、625.49μL(4.5mmol)三乙胺和135.13mg(1mmol)HOBT；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液用饱和食盐水清洗，干燥，硅胶柱分离得白色固体，收率：51％，m.p＞210℃。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.85，0.86，0.88，0.93，0.97，0.99，1.21(s，each，3H，7×CH3)，2.05(s，3H，CH3CO-)，2.20(m，2H，H-2)，2.97(m，1H，H-18)，4.50(m，1H，H-3)，5.37(brs，1H，H-12)，7.38(m，2H，H-6′&H-7′)，7.52(m，1H，H-8′)，8.05(d，1H，H-5′)，1.00-2.30(20H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：15.57，16.83，17.38，18.32，21.47，23.24，23.59，23.65，23.65，25.83，28.17，28.17，30.78，32.55，32.89，33.06，33.80，37.03，37.82，38.30，39.60，41.72，42.01，45.55，47.62，47.73，55.44，80.98(C-3)，108.28(C-12)，120.65(C-13)，123.95(C-8′)，124.74(C-5′)，128.58(C-7′)，128.88(C-6′)，142.23(C-9′)，143.69(C-4′)，171.19(CH3CO-)，173.78(C-28).IR(KBr，cm-1)vmax3439.41，2944.56，1803.74，1729.92，1635.02，1465.27，1395.22，1248.68，1085.97，1026.87，1003.70，857.79，781.26，740.10.HRMS(ESI)m/z：616.41187[M+H]+，calcd.for C38H53N3O4 616.40696.
实施例11 化合物TOA-X4(化合物11)的合成
圆底瓶中依次加入456.36mg(1mmol)熊果酸、4.85mL(1.5mmol)TMP-NH2的CH2Cl2溶液、287.55mg(1.5mmol)EDCI、625.49μL(4.5mmol)三乙胺和135.13mg(1mmol)HOBT；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得白色固体，收率：36％，m.p149.5～150.1℃。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.79，0.90，0.92，0.93，1.00，1.02，1.17(s，each，3H，7×CH3)，2.38(m，1H，H-18)，3.22(m，1H，H-3)，5.37(brs，1H，H-12)，7.38(m，2H，H-6′&H-7′)，7.51(m，1H，H-8′)，8.04(d，1H，H-5′)，1.00-2.30(22H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：15.70，15.78，17.05，17.67，18.43，21.20，23.51，23.53，24.49，27.36，28.29，28.53，29.84，30.65，33.35，36.84，37.11，38.85，38.90，39.19，39.83，42.44，47.68，49.26，53.14，55.40，79.16(C-3)，108.33(C-12)，120.65(C-13)，124.73(C-8′)，127.26(C-5′)，128.53(C-7′)，128.89(C-6′)，136.96(C-9′)，143.69(C-4′)，173.52(C-28).IR(KBr，cm-1)vmax3439.95，2926.68，2871.13，1806.68，1636.08，1457.64，1399.09，1088.14，1047.84，1020.69，1002.56，963.24，781.44，742.16.HRMS(ESI)m/z：574.40125[M+H]+，calcd.for C36H51N3O3 574.39640.
实施例12 化合物TOA-X5(化合物12)的合成
圆底瓶中依次加入468.32mg(1mmol)3-氧代甘草次酸、4.85mL(1.5mmol)TMP-NH2的CH2Cl2溶液、287.55mg(1.5mmol)EDCI、625.49μL(4.5mmol)三乙胺和135.13mg(1mmol)HOBT；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液用饱和食盐水清洗，干燥，硅胶柱分离得白色固体，收率：64％，m.p＞210℃。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.79，1.05，1.09，1.14，1.19，1.25，1.37(s，each，3H，7×CH3)，2.26&2.35(m，2H，H-2)，2.45(s，1H，H-9)，2.46(s，3H，CH3-5′)，2.50(s，3H，CH3-6′)，2.55(s，3H，CH3-3′)，2.95(m，1H，H-18)，4.50(m，2H，CH2-2′)，5.74(brs，1H，H-12)，7.51(s，1H，N-H)，1.00-2.30(17H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：15.74，18.60，18.88，23.61，26.48，26.53，26.62，28.68，28.68，29.80，31.57，32.03，32.23，34.35，36.80，37.66，39.88，41.05，43.46，44.04，45.34，47.91，48.11，55.57，61.20，128.50(C-12)，169.96(C-13)，175.92(C-30)，199.35(C-11)，217.28(C-3)；pyrazine ring：20.05(CH3-3′)，21.56(CH3-5′)，21.79(CH3-6′)，42.11(-CH2-2′)，145.01(C-3′)，147.65(C-5′)，148.25(C-6′)，149.81(C-2′).IR(KBr，cm-1)vmax3431.81，2956.00，2866.57，1704.48，1667.60，1647.33，1517.07，1451.93，1402.71，1387.07，1327.95，1279.36，1246.25，1203.45，1182.01，1109.80，997.94.HRMS(ESI)m/z：602.43152[M+H]+，calcd.for C38H55N3O3 602.42770.
实施例13 化合物TOA-X6(化合物13)的合成
圆底瓶中依次加入470.34mg(1mmol)甘草次酸、4.85mL(1.5mmol)TMP-NH2的CH2Cl2溶液、287.55mg(1.5mmol)EDCI、625.49μL(4.5mmol)三乙胺和135.13mg(1mmol)HOBT；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得白色固体，收率：67％，m.p＞210℃。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.77，0.79，0.99，1.09，1.11，1.19，1.39(s，each，3H，7×CH3)，2.35(s，1H，H-9)，2.47(s，3H，CH3-5′)，2.50(s，3H，CH3-6′)，2.55(s，3H，CH3-3′)，2.77(m，1H，H-18)，3.22(m，1H，H-3)，4.41&4.54(m，2H，CH2-2′)，5.69(brs，1H，H-12)，7.52(s，1H，N-H)，1.00-2.30(19H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：15.72，16.47，17.58，18.73，23.67，26.54，26.56，27.40，28.21，28.64，29.80，31.54，32.02，32.85，37.116，37.67，39.26，39.29，41.02，43.34，44.05，45.50，48.10，55.06，61.96，78.85(C-3)，128.58(C-12)，169.46(C--13)，175.98(C-30)，200.08(C-11)；pyrazine ring：20.03(CH3-3′)，21.53(CH3-5′)，21.76(CH3-6′)，42.07(-CH2-2′)，145.04(C-3′)，147.64(C-5′)，148.30(C-6′)，149.82(C-2′).IR(KBr，cm-1)vmax3422.62，2949.69，2925.72，2869.74，1650.04，1521.92，1453.66，1414.60，1387.74，1364.02，1328.34，1206.29，1178.78，1129.03，1088.16，1047.11，994.17.HRMS(ESI)m/z：604.44733[M+H]+，calcd.for C38H57N3O3 604.44335.
实施例14 化合物TOA-X7(化合物14)的合成
圆底瓶中依次加入512.35mg(1mmol)乙酰基甘草次酸、4.85mL(1.5mmol)TMP-NH2的CH2Cl2溶液、287.55mg(1.5mmol)EDCI、625.49μL(4.5mmol)三乙胺和135.13mg(1mmol)HOBT；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得白色固体，收率：61％，m.p＞210℃。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.77，0.87，0.87，1.10，1.14，1.19，1.40(s，each，3H，7×CH3)，2.04(s，3H，CH3CO-)，2.37(s，1H，H-9)，2.47(s，3H，CH3-5′)，2.50(s，3H，CH3-6′)，2.55(s，3H，CH3-3′)，2.78(m，1H，H-18)，4.41(m，1H，H-3)，4.53(m，2H，CH2-2′)，5.70(brs，1H，H-12)，7.52(s，1H，N-H)，1.00-2.30(19H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：16.53，16.82，17.48，18.75，21.46，23.62，23.68，26.55，26.55，28.17，28.65，29.81，31.55，32.03，32.81，37.03，37.69，38.17，38.94，41.04，43.35，44.07，45.52，48.13，55.15，61.88，80.72(C-3)，128.55(C-12)，169.53(CH3CO-)，171.16(C-13)，175.98(C-30)，199.96(C-11)；pyrazine ring：20.04(CH3-3′)，21.54(CH3-5′)，21.77(CH3-6′)，42.09(CH2-2′)，145.03(C-3′)，147.63(C-5′)，148.35(C-6′)，149.81(C-2′).IR(KBr，cm-1)vmax3430.04，2950.66，2922.45，2862.34，1732.30，1654.39，1498.89，1446.45，1413.35，1363.18，1248.45，1208.17，1141.92，1088.55，1028.57，986.29.HRMS(ESI)m/z：646.45905[M+H]+，calcd.for C40H59N3O4646.45391.
实施例15 化合物TOA-X8(化合物15)和化合物TOA-X9(化合物16)的合成
圆底瓶中依次加入456.36mg(1mmol)白桦脂酸、4.85mL(1.5mmol)TMP-NH2的CH2Cl2溶液、287.55mg(1.5mmol)EDCI、625.49μL(4.5mmol)三乙胺和135.13mg(1mmol)HOBT；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液用饱和食盐水清洗，干燥，硅胶柱分离得化合物15，收率：34％；m.p143.8～144.6℃；化合物16，收率：25％；m.p150.5～151.2℃.
化合物15.1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.76，0.81，0.97，0.98，1.04(s，each，3H，5×CH3)，1.71(s，3H，CH3-30)，2.15(m，2H，H-2)，2.40(m，1H，H-13)，2.64(m，1H，H-19)，2.95(m，1H，H-18)，3.19(m，1H，H-3)，4.63(s，1H，H-29)，4.73(s，1H，H-29)，7.40(m，2H，H-6′&H-7′)，7.55(m，1H，H-8′)，8.08(d，1H，H-5′)，1.00-2.30(20H，methyl-&methylene-oftriterpenoid).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：14.97，15.49，16.22，16.29，18.40，19.52，20.93，25.53，27.50，28.12，30.25，30.41，31.52，34.48，36.91，37.32，38.61，38.86，39.00，40.91，42.60，46.68，50.06，50.68，55.49，57.14，79.06(C-3)，108.06(C-29)，110.52(C-20)，120.76(C-8′)，124.84(C-5′)，128.79(C-7′)，128.99(C-6′)，143.74(C-9′)，149.37(C-4′)，171.96(C-28).HR(KBr，cm-1)vmax3432.28，2943.33，2870.69，1797.20，1635.58，1446.42，1399.57，1384.91，1020.66，740.81.HRMS(ESI)m/z：574.40228[M+H]+，calcd.for C36H51N3O3 574.39640.
化合物16.1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：0.73，0.77，0.82，0.94，0.97(s，each，3H，5×CH3)，1.69(s，3H，CH3-30)，1.92(m，2H，H-2)，2.16(m，1H，H-13)，2.42(m，1H，H-19)，2.48(s，3H，CH3-5′)，2.50(s，3H，CH3-6′)，2.50(s，3H，CH3-3′)，3.15(m，2H，H-3&H-18)，4.48(m，2H，CH2-2′)，4.60(s，1H，H-29)，4.75(s，1H，H-29)，1.00-2.30(20H，methyl-&methylene-of triterpenoid).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：14.80，15.49，16.18，16.24，18.40，19.56，21.61，25.76，27.53，28.10，29.59，31.01，33.81，34.45，37.30，38.02，38.52，38.82，38.97，40.83，40.99，47.11，50.04，50.68，55.47，56.17，79.08，109.57(C-29)，151.05(C-20)，176.50(C-28)；pyrazine ring：20.16(CH3-3′)，21.03(CH3-5′)，21.54(CH3-6′)，42.67(-CH2-2′)，145.82(C-3′)，147.90(C-5′)，148.55(C-6′），149.59(C-2′）.IR(KBr，cm-1)vmax3423.81，2941.59，2867.00，1655.26，1639.69，1507.66，1448.60，1415.85，1192.84，1106.61，1029.93，1008.53，983.28，883.42.HRMS(ESI)m/z：590.46875[M+H]+，calcd.for C38H59N3O2 590.46408.
实施例16
取TOA-X10g，加入注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)适当辅料，按注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)工艺制备成抗肿瘤药注射剂。
实施例17
取TOA-X10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)工艺制备成抗肿瘤药片剂。
实施例18
取TOA-X10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成抗肿瘤药胶囊剂。
实施例19
取TOA-X10g，加入乳剂(包括微乳、纳米乳等)适当辅料，按乳剂(包括微乳、纳米乳等)工艺制备成抗肿瘤药乳剂。
实施例20
取TOA-X10g，加入颗粒剂适当辅料，按颗粒剂工艺制备成抗肿瘤药颗粒剂。
实施例21
取TOA-X10g，加入缓释控释剂适当辅料，按缓释控释剂工艺制成抗肿瘤药缓释控释剂。
实施例22
取TOA-X10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成抗肿瘤药口服液。
实施例23
取TOA-X10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺制备成抗肿瘤药脂质体剂型。
Claims (8)
1.具有抗肿瘤作用的化合物TOA-X1，
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法为：
将3-氧代齐墩果酸与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成TOA-X1；
其中，所述反应在含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者其混合物的有机溶剂中进行；反应温度为-20℃至250℃；所述催化剂为1-羟基苯并三唑；所述缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐或1,3-二环己基碳二亚胺；所用碱为三乙胺或碳酸钾。
3.具有抗肿瘤作用的化合物TOA-X9，
4.如权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法为：
将白桦酯酸与氨基川芎嗪在缩合剂、催化剂及碱性条件下生成
TOA-X9；
其中，所述反应在含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者其混合物的有机溶剂中进行；反应温度为-20℃至250℃；所述催化剂为1-羟基苯并三唑；所述缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐或1,3-二环己基碳二亚胺；所用碱为三乙胺或碳酸钾。
5.具有抗肿瘤作用的化合物TOA-X4，
6.如权利要求1、3、5任一项所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述化合物在制备治疗肝癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌药物中的应用。
8.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，该组合物包含权利要求1、3、5任一化合物和药学上可接受的载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410311738.XA CN105315321B (zh) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | 具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410311738.XA CN105315321B (zh) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | 具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105315321A CN105315321A (zh) | 2016-02-10 |
| CN105315321B true CN105315321B (zh) | 2018-10-16 |
Family
ID=55243712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410311738.XA Active CN105315321B (zh) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | 具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105315321B (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107474097A (zh) * | 2016-06-07 | 2017-12-15 | 雷海民 | 具有抗肿瘤作用甘草次酸‑肉桂酸衍生物（ga‑ca）的制备方法及其应用 |
| CN108456239A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-08-28 | 雷鹏程 | 具有抗肿瘤作用的化合物ba-x及其制备方法和应用 |
| CN107619425A (zh) * | 2017-09-21 | 2018-01-23 | 南京师范大学 | 一种尾接有机导向分子的芳基钌配合物及其合成方法和应用 |
| CN109867708B (zh) * | 2017-12-01 | 2021-03-23 | 薪火炙药(北京)科技有限公司 | 具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物(tnga-x)的制备方法和应用 |
| CN108794564B (zh) * | 2018-08-03 | 2021-01-19 | 烟台大学 | 常春藤皂苷元a环并吡嗪衍生物及其制备方法和用途 |
| CN110964078B (zh) * | 2018-09-28 | 2021-03-23 | 薪火炙药(北京)科技有限公司 | 具有抗肺癌作用的常春藤皂苷元类化合物h-x及其制备方法和应用 |
| CN111825738B (zh) * | 2019-04-18 | 2023-03-14 | 中检科医药科技(北京)集团有限公司 | 桦木醇衍生物及其亲水性修饰产物，纳米溶液及其制备方法 |
| CN112022857B (zh) * | 2020-09-14 | 2021-10-12 | 南通大学 | 白桦脂酸衍生物在制备抗肝病变药物中的应用 |
| CN113087693B (zh) * | 2021-04-12 | 2023-04-25 | 云南大学 | 含氮联芳环类化合物、制备方法和应用 |
| CN113603743B (zh) * | 2021-08-06 | 2022-07-15 | 南通大学 | 一类具有联合治疗作用的cddo/川芎嗪醇杂合物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675401A (zh) * | 2011-03-09 | 2012-09-19 | 雷海民 | 抗肿瘤药物lqc-y的制备及其应用 |
| CN103694375A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-04-02 | 北京大学 | 一种新的三萜-环糊精共价化合物及其制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-07-01 CN CN201410311738.XA patent/CN105315321B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675401A (zh) * | 2011-03-09 | 2012-09-19 | 雷海民 | 抗肿瘤药物lqc-y的制备及其应用 |
| CN103694375A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-04-02 | 北京大学 | 一种新的三萜-环糊精共价化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| An overview on structural modifications of ligustrazine and biological evaluation of its synthetic derivatives;Kuo Xu et al.;《Res Chem Intermed》;20130608;第41卷;全文 * |
| Synthesis and Anti-HCV Entry Activity Studies of β-Cyclodextrin–Pentacyclic Triterpene Conjugates;Sulong Xiao et al.;《ChemMedChem》;20140312;第9卷;第1062、1064页 * |
| Synthesis and biological evaluation of new ligustrazine derivatives as anti-tumor agents;Penglong Wang et al.;《Molecules》;20120430;第17卷;第4972-4985页 * |
| 新型川芎嗪衍生物的合成及其抗癌活性研究;王鹏龙等;《西北药学杂志》;20140131;第29卷(第1期);第58-64页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105315321A (zh) | 2016-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105315321B (zh) | 具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102127142B (zh) | 救必应酸衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用 | |
| Xiong et al. | Conjugates of betulin derivatives with AZT as potent anti-HIV agents | |
| CN106866572B (zh) | 一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN108026141A (zh) | 孤儿核受体Nur77的配体及其用途 | |
| CN106478760B (zh) | 具有抗肿瘤作用的三帖类衍生物tba-x及其制备方法和应用 | |
| CN105693815B (zh) | 一种哌嗪修饰的乌索酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110028546A (zh) | 具有调控凝血因子viii水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途 | |
| CN108350023A (zh) | 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| Huang et al. | Straightforward synthesis of steroidal selenocyanates through oxidative umpolung selenocyanation of steroids and their antitumor activity | |
| CN103923093A (zh) | 岩白菜素类衍生物及其制备方法和应用 | |
| Li et al. | Synthesis and Anti‐tumor Evaluation of Novel C‐37 Modified Derivatives of Gambogic Acid | |
| CN105859823A (zh) | 救必应酸酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN106046105A (zh) | 一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用 | |
| Zhou et al. | Design, synthesis and anti-tumor activities of carbamate derivatives of cinobufagin | |
| CN109336940A (zh) | 一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN112979744B (zh) | 具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110759961B (zh) | 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107698648A (zh) | 含胆甾醇的萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用 | |
| CN107827934A (zh) | 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用 | |
| CN115160399B (zh) | 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| CN115785189B (zh) | 一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN109206389A (zh) | 异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途 | |
| CN100596294C (zh) | 4＇-取代苄氧基-苯基丁二烯类衍生物及制备和用途 | |
| TWI295994B (en) | Derivatives of 20-o-β-d-glucopyranosyl-protopanaxadiol, preparation and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160325 Address after: 100176 Beijing branch of Beijing economic and Technological Development Zone Street 88 Hospital No. 3 Building Room 1603 Applicant after: 3D MEDICINES, Ltd. Address before: 100102 Department of traditional Chinese medicine, School of traditional Chinese medicine, Beijing University of Chinese Medicine, 6 South Central Road, Wangjing, Beijing, Chaoyang District Applicant before: Lei Haimin |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200630 Address after: Room 703, building 3, No. 100, Jinyu Road, Pudong New Area, Shanghai, 201206 Patentee after: MindI (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 100176 Beijing branch of Beijing economic and Technological Development Zone Street 88 Hospital No. 3 Building Room 1603 Patentee before: 3D MEDICINES, Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211028 Address after: 201206 room 703, building 3, No.100, Jinyu Road, Pudong New Area pilot Free Trade Zone, Shanghai Patentee after: MindI (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: MindI biomedical (Shanghai) Co.,Ltd. Patentee after: 3D MEDICINES, Ltd. Address before: 201206 room 703, building 3, No.100, Jinyu Road, Pudong New Area pilot Free Trade Zone, Shanghai Patentee before: MindI (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20160210 Assignee: Sichuan thought Kangrui Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: MindI (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.|MindI biomedical (Shanghai) Co.,Ltd.|3D MEDICINES, Ltd. Contract record no.: X2022510000043 Denomination of invention: Compounds with antitumor effect and preparation method and application thereof Granted publication date: 20181016 License type: Common License Record date: 20220824 |