CN103694375A

CN103694375A - 一种新的三萜-环糊精共价化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN103694375A
Application number: CN201310684679.6A
Authority: CN
Inventors: 周德敏; 肖苏龙; 司龙龙; 俞飞; 史勇英; 王晗; 张礼和
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2013-12-13
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2033-12-13
Also published as: CN103694375B

Abstract

本发明提供了式（I）所示的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或所述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体的药学上可接受的盐或酯，或者所述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体或其药学上可接受的盐或酯的水合物，其中，R_T为式（II）所示，其中的n、虚线部分、R₁～R₉、R₁₅～R₁₇、R_C、R_C’的定义如说明书中所述。还提供了制备上述三萜-环糊精共价化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的方法，和上述化合物在制备用于预防或治疗流感或丙型肝炎的药物中的应用。

Description

一种新的三萜-环糊精共价化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种含有三萜基团的化合物，具体涉及一种新的三萜-环糊精共价化合物，及其制备方法和该三萜-环糊精共价化合物在制备用于预防或治疗流感或丙型肝炎的药物中的用途。

背景技术

由RNA病毒引起的包括艾滋病、丙型肝炎、（禽）流感和SARS等传染性疾病严重危害着人类的健康，因此研发能高效抑制RNA病毒的药物变得十分重要。目前临床上使用的抗RNA病毒药物多数以“病毒复制”为靶点，包括了如蛋白酶、逆转录酶、整合酶和RNA聚合酶等一系列关键酶。RNA病毒的显著特点是其复制过程中所依赖的聚合酶在RNA合成过程中高错配率以及缺乏“纠正”功能，使在复制过程中产生的大量突变在子代病毒的RNA基因中保留下来。由于这些病毒基因发生的突变，使得针对病毒复制过程中各类靶蛋白的抗病毒药物很快失去活性，从而使病毒产生耐药性，构成了抗病毒药物的研发瓶颈。

A、流感

流感是由流感病毒（influenza virus）引起的一种急性、传染性呼吸系统疾病。根据其内部核蛋白（NP）和基质蛋白（M）的抗原性不同，流感病毒可分为A型、B型和C型。A型（又称甲型）流感病毒大规模流行可引起极高的发病率和死亡率，严重威胁着人类的健康(W.H.O.2003;Coleman2007)。A型流感病毒在二十世纪主要引起了三次大型流感，即1918年的H1N1，1957年的H2N2以及1968年的H3N2，共造成约5000万人死亡(Kilbourne2006;Taubenberger,Hultin et al.2007)。2009年甲型流感也是由H1N1流感病毒引起(Dawood,Jain et al.2009;Zimmer and Burke2009)，其传播之迅速，引起了世界的关注。据统计，全世界平均每年有30～50万人死于流感(Fiore,Shay et al.2007)。

迄今，FDA批准的抗流感药物主要有两类。第一类，达菲(Oseltamivir)和乐感清(zanamivir)主要抑制流感病毒的神经氨酸酶（NA），阻断流感病毒从感染细胞中释放出来(Palese2004;De Clercq2006)。第二类，金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)主要破坏流感病毒M2蛋白离子通道活性，能够抑制流感病毒的脱衣壳过程(Jing,Ma et al.2008)。然而，美国疾病预防控制中心抽样调查发现，2008/2009年的H3N2毒株和2009年大流行H1N1病毒中，100%的毒株对金刚烷类药物都具有耐药性；99.6%的季节性H1N1流感病毒对达菲具有耐药性（http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly35.htm）。

B、丙型肝炎

丙型肝炎也是由RNA引起的全球性的重大传染性疾病，由HCV病毒感染所致。据世界卫生组织估计，全球HCV的平均感染率大约为3%，我国有近5000万人感染了HCV病毒，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大。

现有的治疗HCV的标准方法为Schering-Plough公司开创的Rebetron疗法（采用干扰素-α和利巴韦林联合进行治疗）。Telaprevir和Bocprevir是一种靶向HCV病毒蛋白酶的小分子化学药物，2011年被美国FDA批准上市，与PEG-IFN-α和利巴韦林联合应用，对慢性HCV感染基因I型初始治疗或再次治疗的效果较好，可使治愈率提高10-30%。但是蛋白酶抑制剂极大地加强了病毒的选择压力，在体内已发现HCV NS3蛋白酶有6个主要位点（Halfon,P.;et al.J.Hepatol.;2011,55:192-206）、NS5B聚合酶有15个主要突变位点及NS5A聚合酶有5个主要突变位点发生突变(Halfon,P.;Liver Int.;2012,32:S79-S87.)，从而产生耐药毒株。

三萜类化合物是自然界中广泛存在的一类天然化合物，其结构包括A、B、C、D、E五个环，30个碳原子（Hostettmann,K et al.1995;Waller,G.R.et al.1996）。三萜类化合物由于其多种多样的生物及药理活性而引起越来越广泛的关注，如白桦脂酸及其衍生物已在临床试验中用作抗肿瘤和抗HIV的药物（U.S.Pat.Nos.5,679,828；6,689,767；6,369,109；U.S.App.Pub.No.2004/0204389）；齐墩果酸是保护肝脏防止化学试剂损伤和防治HIV感染的有效成份（Liu,J.et al.2005）；此外，最近欧洲研究人员报道山楂酸能够抑制HIV在体内的传播，抑制率高达80%以上。但是，三萜类化合物对流感病毒及丙型肝炎病毒的抑制作用则未见报道。

发明内容

因此，本发明的目的在于弥补现有技术中的空白，提供了一种新的三萜-环糊精共价化合物及其立体异构体、差向异构体、构型异构体或其药学上可接受的盐或它们的水合物，以及制备上述三萜-环糊精共价化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的方法，和上述化合物在制备用于预防或治疗流感或丙型肝炎的药物中的应用。

定义

术语“C₁-C₄烷基”是指含有一到四个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

术语“C₁-C₆烷基”是指含有一到六个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。

术语“三萜”是指有数个异戊二烯去掉羟基后首尾相连构成的物质，大部分为30个碳原子，少部分含27个碳原子的萜类化合物，例如齐顿果酸、刺囊酸、白桦酸等。

术语“环糊精”（cyclodextrin，简称为CD）是一种环状低聚糖，包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，它们分别包括6、7、8个葡萄糖单元。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“C₁-C₆硫烷基”是指其中一个氢原子被硫原子取代的C₁-C₆烷基。

术语“C₁-C₆烷氧基”是指C₁-C₆烷基与氧原子连接后生成的基团，例如甲氧基、乙氧基、己氧基。

术语“C₁-C₆烷酰氧基”是指C₁-C₆饱和一元羧酸分子中去掉羟基上的氢原子后，剩下的一价基团，例如乙酰氧基。

本发明提供了式（I）所示的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或所述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体的药学上可接受的盐或酯，或者所述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体或其药学上可接受的盐或酯的水合物：

其中，R_T为式（II）所示：

n=1，2或3；n=1时，环糊精为α-环糊精，n=2时为β-环糊精，n=3时为γ-环糊精。

虚线部分表示键或不存在；

R₁为O、NH或

R₂和R₇各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、羰基、C₁-C₆硫烷基、未取代的C₁-C₆烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₆烷基、氨基、NR_11’R_12’，其中R_11’和R_12’各自独立地选自未取代的C₁-C₆烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₆烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₈各自独立地选自H、未取代的C₁-C₆烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C_1-C₆烷基；

R₉选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、C₁-C₆硫烷基、羰基、肟基、未取代的C₁-C₆烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₆烷基；

R_C、R_C’和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的五元环、六元环或七元环；

R₁₅、R₁₆和R₁₇各自独立地选自H、未取代的C₁-C₆烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆烷酰基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₆烷酰基、苄基或烷基或烷氧基取代的苄基，或者式（II）所示的结构。

根据本发明的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其中，所述R_T如式（III）或式（IV）所示：

其中，R₁-R₉与式（II）的限定范围相同。R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、OH、NHR_9’、巯基，C₁-C₆硫烷基，未取代的C₁-C₃烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₃烷基，其中R_9’为H、未取代的C₁-C₃烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₃烷基。

根据本发明的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其中，所述R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、羟基、氨基、未取代的C1-C₃烷基（优选甲基）或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₃烷基（优选甲基）；优选地，所述R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、羟基、氨基或甲基；更优选地，R₁₁和R₁₂各自独立地选自H或甲基，R₁₀为H，和/或R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、OH或NH₂。

优选地，所述R_T是一种三萜基团，优选为五环三萜基团，例如可以为齐墩果酸、乌苏酸（熊果酸）或白桦酯酸（相应的取代基为齐墩果烷、乌苏烷或羽扇豆烷）等等。另外，本发明也提供了新的三萜衍生物，其不包括现有技术已知的化合物，例如刺囊酸。

根据本发明所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其中，所述三萜-环糊精共价化合物选自以下化合物中的一种或多种：

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-α-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-O-33β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-F-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-α-环糊精；

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-β-环糊精。

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-O-33β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-G-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-β-环糊精；

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-γ-环糊精。

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-O-33β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-γ-环糊精。

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-α-环糊精；

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-γ-环糊精。

根据本发明的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其中，所述三萜-环糊精共价化合物选自以下化合物中的一种或多种：

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-α-环糊精；

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-β-环糊精；

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全苄基化-γ-环糊精。

本发明还提供了制备本发明的上述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物的方法，该方法包括将三萜化合物或其衍生物与环糊精或其衍生物以三氮唑环、酰胺键或酯键相连接的步骤，从而得到所述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物；优选地，还可包括通过植物提取，和/或化学合成或半合成或结构化学修饰制备得到三萜化合物或其衍生物的步骤。

优选地，所述将三萜化合物或其衍生物与环糊精或其衍生物以三氮唑环相连接包括以下步骤：

（A1）将三萜化合物制备为具有苯并三氮唑基的化合物a1。

其具体方法可包括，将三萜化合物溶于THF，加入TBTU和DIPEA，在氮气保护下搅拌反应，去除溶剂后加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤，将有机相干燥、过滤、浓缩，得到化合物a1。

其中，TBTU与三萜化合物的摩尔比可以为1-1.5:1，优选为1.2:1。DIPEA与三萜化合物的摩尔比可优选为2:1。本步骤中的搅拌为在氮气保护下搅拌反应3-5h，例如4h。更优选地，使用无水硫酸钠对有机相进行干燥。进一步优选地，还可以将所述浓缩后的产物进行硅胶柱层析，然后得到化合物a1。所述三萜化合物优选为具有羧基，例如白桦酯酸、乌苏酸、齐墩果酸等。

（A2）将化合物a1转化为具有炔丙胺基团的化合物a2。

其具体方法可包括，将化合物a1溶于DMF，加入碳酸钾和炔丙胺，于室温在氮气保护下搅拌反应，去除溶剂后加入乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，将有机相干燥、过滤、浓缩，得到化合物a2。

其中，炔丙胺与化合物a1的摩尔比可以为1-1.5:1，优选为1.1:1。碳酸钾与化合物a1的摩尔比可优选为1-1.5:1，优选为1.1:1。本步骤中的搅拌优选为在氮气保护下搅拌反应0.5h。更优选地，使用无水硫酸钠对有机相进行干燥。进一步优选地，还可以将所述浓缩后的产物进行硅胶柱层析，然后得到化合物a2。

（A3）使环糊精的一个或多个羟基氢被甲苯磺酰基或碘基取代，得到化合物a3。

其具体方法可包括，将环糊精溶于水，加入NaOH水溶液和对甲苯磺酰氯（TsCl），搅拌后调pH至弱碱性，然后抽滤、干燥，得到化合物a3。其中，根据环糊精所需对甲苯磺酰基的数量，本领域技术人员可以调整TsCl的用量。例如，如果在环糊精中需要1个甲苯磺酰基，那么可以加入与环糊精的摩尔比为1:1的TsCl。优选地，TsCl与环糊精的摩尔比可以为1～8:1，或1～7:1，或1～6:1。此外，所述NaOH与环糊精的摩尔比可优选为2:1。本步骤中的搅拌优选为在室温下搅拌1-3h，更优选为2h。

或者其具体方法可包括，将环糊精溶于DMF，加入三苯基膦和碘，然后在油浴中反应8～12h，例如10h，于室温下继续搅拌1～2h，例如1h，将反应液滴入冰水中，抽滤、干燥后，优选将干燥后的固体产品用索式提取器纯化，得到化合物a3。所述油浴的温度优选为70～90℃，更优选为80℃。进一步优选地，所述三苯基膦与环糊精的摩尔比为6～8:1，例如7:1，所述碘与环糊精的摩尔比为6～8:1，例如7:1。

（A4）将化合物a3的所述甲苯磺酰基或碘基替换为叠氮基，得到化合物a4。

其具体方法可包括，将化合物a3溶于水或DMF，加入NaN₃，搅拌后加入丙酮溶液或冰水，析出沉淀，对沉淀进行过滤、干燥，得到化合物a4。

根据环糊精所需叠氮基的数量，本领域技术人员可以调整NaN₃的用量。例如，如果在环糊精中需要1个叠氮基，那么NaN₃与化合物a3的摩尔比可以为1:1。优选地，NaN₃与化合物a3的摩尔比可以为1～8:1，或1～7:1，或1～6:1。本步骤中的搅拌优选为在70-90℃下搅拌10-15h，更优选在80℃下搅拌12h，或在60℃下搅拌20h。

（A5）将化合物a4进行甲基化、乙酰化或苄基化，得到化合物a5。

具体方法可包括：将化合物a4溶于DMF，于0℃下搅拌加入NaH和碘甲烷溶液，缓慢升至室温，搅拌过夜（例如24h），滴入甲醇溶液淬灭反应，减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，使用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到甲基化的化合物a5。优选地，NaH与化合物a4的摩尔比为15-25:1，碘甲烷与化合物a4的摩尔比10-22:1，可以得到全甲基化的化合物a5；或者，可以将化合物a4溶于吡啶溶剂中，搅拌下加入适量醋酐及催化量的DMAP，搅拌过夜（例如在20-50℃下搅拌10h），减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，先后使用饱和食盐水、5%碳酸氢钠溶液洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到乙酰化的化合物a5；或者将环糊精溶于DMF，于0℃下搅拌加入NaH和溴苄溶液，缓慢升至室温，搅拌过夜（例如24h），滴入甲醇溶液淬灭反应，减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，使用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到苄基化的化合物a5。

（A6）将化合物a2和化合物a5反应制得本发明的三萜-环糊精共价化合物。

其具体方法可包括，将化合物a2和化合物a5溶于THF-H₂O混合溶剂中，加入催化量的CuSO₄以及抗坏血酸钠，在室温下剧烈搅拌反应，使用二氯甲烷萃取反应液，然后干燥、过滤、浓缩，得到本发明的三萜-环糊精共价化合物。

其中，THF-H₂O混合溶剂中THF:H₂O的体积比优选为1:1。化合物a2与化合物a5的摩尔比为1-8:1、1-7:1或1-6:1，例如1.5:1，7:1。抗坏血酸钠与化合物a5的摩尔比优选为2-16:1、1-14:1或1-12:1。本步骤中的搅拌优选为在室温下剧烈搅拌反应12h。更优选地，使用无水硫酸钠对二氯甲烷的萃取液进行干燥。进一步优选地，还可以将所述浓缩后的产物进行硅胶柱层析，然后得到本发明的三萜-环糊精共价化合物。

优选地，所述将三萜化合物或其衍生物与环糊精或其衍生物以酰胺键相连接包括以下步骤：

（B1）将三萜化合物制备为具有苯丙三氮唑基的化合物b1。

其具体方法可包括，将三萜化合物溶于THF，加入TBTU和DIPEA，在氮气保护下搅拌反应，去除溶剂后加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤，将有机相干燥、过滤、浓缩，得到化合物b1。

其中，TBTU与三萜化合物的摩尔比可以为1-1.5:1，优选为1.2:1。DIPEA与三萜化合物的摩尔比可优选为2:1。本步骤中的搅拌为在氮气保护下搅拌反应3-5h，例如4h。更优选地，使用无水硫酸钠对有机相进行干燥。进一步优选地，还可以将所述浓缩后的产物进行硅胶柱层析，然后得到化合物b1。所述三萜化合物优选为具有羧基，例如白桦酯酸、乌苏酸、齐墩果酸等。

（B2）使环糊精的一个或多个羟基氢被甲苯磺酰基或碘基取代，得到化合物b2。

其具体方法可包括，将环糊精溶于水，加入NaOH水溶液和对甲苯磺酰氯（TsCl），搅拌后调pH至弱碱性，然后抽滤、干燥，得到化合物b2。其中，根据环糊精所需对甲苯磺酰基的数量，本领域技术人员可以调整TsCl的用量。例如，如果在环糊精中需要1个甲苯磺酰基，那么可以加入与环糊精的摩尔比为1:1的TsCl。优选地，TsCl与环糊精的摩尔比可以为1～8:1，或1～7:1，或1～6:1。此外，所述NaOH与环糊精的摩尔比可优选为2:1。本步骤中的搅拌优选为在室温下搅拌1-3h，更优选为2h。

或者其具体方法可包括，将环糊精溶于DMF，加入三苯基膦和碘，然后在油浴中反应8～12h，例如10h，于室温下继续搅拌1～2h，例如1h，将反应液滴入冰水中，抽滤、干燥后，优选将干燥后的固体产品用索式提取器纯化，得到化合物b2。所述油浴的温度优选为70～90℃，更优选为80℃。进一步优选地，所述三苯基膦与环糊精的摩尔比为6～8:1，例如7:1，所述碘与环糊精的摩尔比为6～8:1，例如7:1。

（B3）将化合物b2的所述甲苯磺酰基或碘基替换为叠氮基，得到化合物b3。

其具体方法可包括，将化合物b2溶于水或DMF，加入NaN₃，搅拌后加入丙酮溶液或冰水，析出沉淀，对沉淀进行过滤、干燥，得到化合物b3。

根据环糊精所需叠氮基的数量，本领域技术人员可以调整NaN₃的用量。例如，如果在环糊精中需要1个叠氮基，那么NaN₃与化合物b2的摩尔比可以为1:1。优选地，NaN₃与化合物b2的摩尔比可以为1～8:1，或1～7:1，或1～6:1。本步骤中的搅拌优选为在70-90℃下搅拌10-15h，更优选在80℃下搅拌12h，或在60℃下搅拌20h。

（B4）将化合物b3进行甲基化、乙酰化或苄基化，得到化合物b4。

具体方法可包括：将化合物b3溶于DMF，于0℃下搅拌加入NaH和碘甲烷溶液，缓慢升至室温，搅拌过夜（例如24h），滴入甲醇溶液淬灭反应，减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，使用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到甲基化的化合物b4。优选地，NaH与化合物b4的摩尔比为15-25:1，碘甲烷与化合物b3的摩尔比10-22:1，可以得到全甲基化的化合物b4；或者，可以将化合物b3溶于吡啶溶剂中，搅拌下加入适量醋酐及催化量的DMAP，搅拌过夜（例如在20-50℃下搅拌10h），减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，先后使用饱和食盐水、5%碳酸氢钠溶液洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到乙酰化的化合物b4；或者将环糊精溶于DMF，于0℃下搅拌加入NaH和溴苄溶液，缓慢升至室温，搅拌过夜（例如24h），滴入甲醇溶液淬灭反应，减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，使用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到苄基化的化合物b4。

（B5）将化合物b4的所述叠氮基还原为氨基，得到化合物b5。

其具体方法可包括，对化合物b4进行催化氢化，催化剂为10%Pd/C，催化氢化7-9h，例如8h，氢气压力为3-5个大气压，例如4个大气压，采用硅藻土过滤，得到化合物b5。

（B6）将化合物b1与化合物b5进行反应制得本发明的三萜-环糊精共价化合物。

其具体方法可包括，将化合物b1和化合物b5溶于DMF，加入碳酸钠，在室温下搅拌6-10h，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，然后水洗三次，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后用硅胶柱层析，得到本发明的三萜-环糊精共价化合物。优选地，化合物b1与化合物b5的摩尔比可以为1～8:1，或1～7:1，或1～6:1。

优选地，所述将三萜化合物或其衍生物与环糊精或其衍生物以酯键相连接包括以下步骤：

（C1）将环糊精进行甲基化、乙酰化或苄基化，得到化合物c1。

其具体方法可包括：将环糊精溶于DMF，于0℃下搅拌加入NaH和碘甲烷溶液，缓慢升至室温，搅拌过夜（例如24h），滴入甲醇溶液淬灭反应，减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，使用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到甲基化的环糊精。优选地，NaH与环糊精的摩尔比为15-25:1，碘甲烷与环糊精的摩尔比10-22:1，可以得到全甲基化的化合物c1；或者，可以将环糊精溶于吡啶溶剂中，搅拌下加入适量醋酐及催化量的DMAP，搅拌过夜（例如在20-50℃下搅拌10h），减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，先后使用饱和食盐水、5%碳酸氢钠溶液洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到乙酰化的化合物c1；或者将环糊精溶于DMF，于0℃下搅拌加入NaH和溴苄溶液，缓慢升至室温，搅拌过夜（例如24h），滴入甲醇溶液淬灭反应，减压去除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，使用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，经常规色谱柱分离得到苄基化的化合物c1。

（C2）将化合物c1的羟基取代为溴基，得到化合物c2。

其具体方法可包括，将化合物c1溶于二氯甲烷，加入四溴化碳，室温下搅拌反应5-7h，例如6h，减压除去溶剂，然后用乙酸乙酯溶解，水洗三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后经硅胶柱层析，得到化合物c2；优选地，四溴化碳与化合物c1的摩尔比约为1:1。

（C3）将化合物c2与三萜化合物反应制得本发明的三萜-环糊精共价化合物。

将化合物c2和三萜化合物溶于DMF，加入碳酸钾，室温下搅拌反应10-14h，例如12h，减压除去溶剂，然后用乙酸乙酯溶解，水洗三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后经硅胶柱层析，得到本发明的三萜-环糊精共价化合物。

优选地，可以将步骤（A6）、（B6）或（C3）制得的三萜-环糊精共价化合物进行去甲基化、去乙酰化或去苄基化。

其具体方法可包括，将步骤（A6）、（B6）或（C3）制得的三萜-环糊精共价化合物溶于甲醇溶液，加入甲醇钠溶液，室温搅拌反应3-5h，用阳离子交换树脂调节pH至6-7，析出沉淀后过滤，可得到去甲基化、去乙酰化或去苄基化的三萜-环糊精共价化合物。

三萜-环糊精共价化合物在发明的一个实施方案中，某些三萜化合物可以通过从植物中提取或者从市场购买获得，其它一些三萜化合物可以通过上述的三萜化合物经过结构改造/修饰或化学合成或半合成获得。另外，本领域技术人员可以采用本领域的常规技术来制备三萜-环糊精共价化合物的药学上可接受的盐或其的水合物。

根据本发明的方法，其中，所述植物提取包括：将含有三萜的植物浸泡于极性溶剂中，回流，过滤去除不溶物；然后浓缩滤液，经过酸处理，再通过硅胶柱层析，优选为二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，分离出三萜苷元。所述植物优选为含有丰富三萜的天然植物。本领域技术人员采用常规方法提取了一系列天然存在的三萜皂苷元，例如：齐墩果酸（OA）、白桦脂酸（BA）、刺囊酸（EA）、乌苏酸（又称熊果酸，UA）等，它们可以从市场上购得，并可用于合成本发明衍生物的原料。

以齐墩果酸和刺囊酸的提取与分离为例，齐墩果酸和刺囊酸是植物中广泛存在的三萜类天然物，它们从植物中的分离方法如下：将含有丰富齐墩果酸和刺囊酸的植物如皂荚等浸泡于乙醇中回流，提取极性大的部分，再经过浓盐酸处理去除所含的糖，最后通过硅胶柱层析和二氯甲烷/甲醇梯度洗脱就分离出大量的纯品齐墩果酸和刺囊酸（《天然有机化合物提取与分离》1994年，科技出版社）。齐墩果酸和刺囊酸也可以通过市场上购买获得。

所述化学合成包括：由甲羟戊酸生成异戊烯二磷酸（IPP），在香草二磷酸合成酶（GPS）作用下首先形成香叶二磷酸（GPP），接着利用二磷酸合成酶（FPS）转化成二磷酸（FPP），又在鲨烯合成酶（SS）的作用下合成鲨烯，然后经鲨烯环氧酶（SE）催化转变为2,3-氧化鲨烯（2,3-oxidosqualene），再经过2,3-氧化鲨烯环化酶（OSC）的环化作用，进而得到各种三萜苷元。然后，可将三萜苷元进行化学半合成进一步得到三萜化合物。

所述化学半合成包括：将三萜苷元（可以为上述化学合成得到的三萜苷元，也可以购买或选用现有的三萜苷元产品）的羟基通过保护基保护，然后活化其羧基，与糖或氨基糖偶合，最后脱保护生成三萜皂苷；所述活化羧基包括生成酰氯、酯或酐。其可用于合成其中的一些衍生物。

还可以对三萜化合物进行结构修饰以合成一系列衍生物。例如，Chaomei将齐墩果酸和熊果酸的3-位羟基与相应的酸酐反应得到二羧酸单酯衍生物（Chaomei，N Nakamura，MHattor.Chem.Pharm.Bull，2000，48(1)：1681—1688.）。

本发明还提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含本发明上述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，或者按照本发明的方法制备的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物可用于抑制流感或丙型肝炎病毒感染。优选地，所述抑制流感病毒或丙型肝炎感染为抑制流感或丙型肝炎病毒进入宿主细胞。

所述药学上可接受的载体可以采用本领域常规的载体，例如可以选自稀释剂、分散剂、赋形剂、填充剂（如淀粉、蔗糖等）、粘合剂（如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等）、湿润剂（如甘油等）、崩解剂（如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等）、表面活性剂（如十六烷醇等）、润滑剂（如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等）、促吸收剂（如季铵化合物等）、等张剂、包衣剂、抗真菌或抗菌剂、皮渗透剂、缓释、控释基质和/或佐剂（如香味剂、甜味剂等）等中的一种或多种。在与组合物的其他成分相容和患者生理耐受的意义上，每种所述载体应当是“药学可接受的”。

该药物组合物可以方便地以单元剂型的形式存在，可以通过制药领域公知的方法来制备。这些方法包括将活性成分与药学上可接受的载体相混合的步骤。一般地，制备该组合物包括将活性成分与液体载体或精细分离的固体载体或两者均匀和直接地混合，然后在必要时使产物成型。该药物组合物也可以为适合同时、分开或连续给药活性成分的试剂盒的形式。

适合口服的本发明的药物组合物可以是以每个都包含预定量的活性成分的分离单元（例如胶囊、囊剂或片剂的形式）存在。该药物组合物也可以以粉末或颗粒、水相或非水液体中的溶液或混悬液、或水包油性液体乳剂或油包水性乳剂等形式存在。此外，该药物组合物也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式存在。

更具体地，可以通过任选与一种或多种药学上可接受的载体进行压片或成模来制备片剂。可以通过在适当的机器中压制自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分来制备压制片，任选与粘合剂（例如惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在适当的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物成型来制备模印片。任选可以将片剂包衣或刻痕，可以通过配制来缓释或控释活性成分，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素来产生所需的释放性质。片剂任选可以具有肠溶衣，以在肠部分而不是胃中释放。

适合胃肠外给药的组合物包括水性和非水性等张无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与所预期的患者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌混悬液，其可以包括助悬剂和增稠剂。该组合物可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器例如安瓿和管中，可以贮存在冷冻-干燥（冻干）条件下，仅需要在使用前加入无菌液体载体例如注射用水。可以由上述种类的无菌粉末、颗粒和片剂来制备无准备的注射溶液和混悬液。

本发明的化合物具有抗流感或丙型肝炎病毒活性，能够用于预防或治疗人或动物流感，尤其是甲型流感。本发明化合物可阻断流感或丙型肝炎病毒进入细胞，但不仅局限于此机制。

基于此，本发明还提供了将上述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，或者按照本发明的方法制备的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物在用于制备预防或治疗流感或丙型肝炎的药物中的应用；优选地，所述流感为甲型流感。

此外，本发明还提供了预防或治疗流感尤其是甲型流感或丙型肝炎的方法，该方法包括向人或其它哺乳动物给药本发明的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，或者按照本发明的方法制备的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物。

本发明化合物可以以纯净化合物或化合物的混合物的形式给药，或者优选在药物赋形剂、稀释剂或载体中给药。

可以通过任何适当的途径来给药本发明的化合物进行治疗。例如，本发明的化合物可以通过口服、直肠、鼻、气雾或颗粒吸入、局部包括含化和舌下、经皮、阴道、膀胱内、伤口内和胃肠外途径给药；优选为喷雾剂，用于口腔或鼻内喷雾给药或者室内或局部环境灭菌和消毒。

具体地，适当的给药途径可以包括口服、直肠、鼻、气雾或颗粒吸入剂、局部（包括含化和舌下）、经皮、阴道、膀胱内、伤口内和胃肠外（包括皮下、肌内、静脉内、胸骨内、膜内、硬膜外和真皮内）。本发明化合物特别适合制成喷雾剂，用于口腔或鼻内喷雾给药或者室内或局部环境灭菌和消毒。

本发明的化合物也适合局部给药于皮肤，即经皮给药的组合物可以包含溶解或悬浮在任何适当的载体或基质中的活性剂，可以是洗剂、凝胶、乳膏、糊剂、软膏等等的形式。适当的载体可以包括液状石蜡、丙二醇、蜡、聚氧乙烯和长链醇。也可以使用经皮装置例如贴剂，可以包含适当材料例如硝酸/乙酸纤维素、丙烯和聚碳酸酯制成的微孔膜。贴剂也可以包含适当的皮肤粘附性和基底材料。

本发明的化合物还可以以植入物的形式存在，其可以包含药物的聚合性装置，其中聚合物是生物相容性的和无毒性的。适当的聚合物可以包括水凝胶、硅酮、聚乙烯和生物可降解的聚合物。

本发明的化合物还可以以持续（即控释）或缓释的形式给药。持续释放制剂是其中给药后活性成分在患者体内缓慢释放并在最小的时间里维持所需的药物浓度的制剂。持续释放制剂的制备是本领域技术人员公知的。剂型可以包括口服形式、植入物和经皮形式。对于缓释给药，活性成分可以作为例如，缓释颗粒悬浮或在脂质体内。

依据选择的化合物的特定活性、患者状况以及要处理的病症选择本发明化合物适合的剂量范围。本领域技术人员可以根据其普通知识和在本领域的经验选择适合的剂量范围。例如对于流感，人类适合的剂量范围可以为每人每天1-500mg的本发明化合物，例如10-300mg，通常为30-150mg。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1示出了通过噬斑抑制实验来验证本发明的化合物对流感病毒的抑制效果的曲线图。其中，纵坐标表示形成噬斑的数量（PFU），横坐标表示化合物的浓度。

图2示出了通过加药时间点实验来检测本发明的化合物作用于病毒复制的具体阶段。检测结果中，以GAPDH作为细胞内参，NP作为检测流感病毒的标志物。

图3示出了通过免疫荧光实验来检测本发明的化合物对于病毒对细胞吸附的影响结果。

图4示出了在50μM浓度下，本发明的化合物对MDCK细胞的毒性检测结果。

图5示出了在50μM浓度下，本发明的化合物的抗流感病毒活性检测结果。

图6示出了现有技术（中国专利申请公开CN103127135A）所记载的抗HCV活性测定的流程示意图。

图7和图8分别示出了本发明的化合物对丙型肝炎病毒及作为对照的VSVGpp病毒的抑制活性的检测结果。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

本领域技术人员可以参考中国专利申请号201110373224.3说明书中的方法制备本发明的化合物，上述申请的全部内容这里通过引用全部并入本文。例如，可以采用下面所述的一般合成方法和实施例以及类似方法制备本发明的化合物。

一般合成方法

可以采用如下反应来制备本发明的各种三萜化合物。

以齐墩果酸或其衍生物为例，本发明三萜-环糊精共价化合物的合成方法主要包括如下几类反应：

一、五环三萜与β-环糊精及其衍生物以三氮唑环相连

其中对R₁～R₄没有特别限定。例如，R₁为H或甲基，R₂为H或羟基，R₃为H或甲基，R₄为H、甲基或乙酰基。

二、五环三萜与β-环糊精及其衍生物以酰胺键相连

三、五环三萜与β-环糊精及其衍生物以酯键相连

四、除了将环糊精衍生物与五环三萜衍生物的投料比例改为1:8～10以外，三萜-环糊精星型七聚体合成同方法一～三类似。

采用与本发明的上述合成路线相同的合成路线，区别仅在于将β-环糊精替换为α-环糊精或γ-环糊精，也可以得到本发明的化合物。

具体合成实例

一、以三氮唑环连接1:1白桦酸-环糊精偶联物，合成路线如下：

试剂及条件:(a)H₂O,NaOH,TsCl;(b)DMF,NaN₃,80℃,18h;(c)DMF,NaH,CH₃I;(d)吡啶,DMAP,Ac₂O;(e)H₂CrO₄,丙酮,0℃to rt,18h;(f)NaBH₄,THF,rt,2.5h;(g)TBTU,DIPEA,THF;(h)炔丙胺,K₂CO₃,DMF,1h;(i)THF-H₂O(1:1,V/V),CuSO₄,抗坏血酸钠；(j)CH₃ONa/CH₃OH,rt,8～10h.

合成路线1白桦酸-β-CD共价物(11-13)的合成

以下为具体的反应操作步骤及结构表征数据：

（1）6^A-O-(对甲苯磺酰基-)-β-CD(2)

将β-CD悬浮于适量的水中，加入2.0当量的NaOH的水溶液，得无色溶液。然后缓慢地滴入1.0当量的对甲苯磺酰氯的适量乙腈溶液，滴毕后室温继续搅拌2小时，抽滤，滤液调pH至弱碱性。抽滤，固体干燥得粗产物。粗产物进一步用热水重结晶两次，干燥后得白色粉末状产物，收率9.4%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.74(d,2H,J=7.6Hz,2×芳香H),7.42(d,2H,J=7.5Hz,2×芳香H),5.70(brs,14H,14×OH),4.83(br s,5H,5×H₁),4.75(br s,2H,2×H₁),4.30-4.33(m,2H),4.16-4.19(m,2H),3.20-3.64(m,44H,与HOD重叠),2.42(s,3H,CH₃);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ144.78,132.70,129.86,127.55,102.23,101.97,101.92,101.28,81.67,81.57,81.51,81.44,81.20,80.80,73.06,72.93,72.73,72.69,72.43,72.37,72.16,72.04,71.88,69.68,68.91,59.93,59.83,59.81,59.55,59.30,21.18;ESI-HRMS：C₄₉H₈₀NO₃₇S[M+NH₄]⁺:计算值1306.4124，实测值1306.4128。

（2）6^A-叠氮-6^A-脱氧-全甲基化-β-CD(4)

将6^A-O-(对甲苯磺酰基-)-β-CD悬浮于适量水溶液中，加入等当量的NaN₃，反应液于80℃搅拌反应12h后，加入丙酮溶液，析出大量沉淀，过滤，干燥即得6^A-叠氮-6^A-脱氧-β-CD粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。

6^A-叠氮-6^A-脱氧-β-CD粗品溶于适量的DMF溶液中，搅拌，0℃下加入25当量的NaH（60%）及22当量的碘甲烷溶液，缓慢升至室温，搅拌过夜。滴入甲醇溶液淬灭反应。减压除去溶剂后，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，常规色谱柱分离得白色6^A-叠氮-6^A-脱氧-全甲基化-β-CD(4)固体。收率62%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.08-5.13(m,6H,6×H₁),5.05(d,1H,J=3.7Hz,H₁),3.41-3.94(m,33H),3.72(m,1H,H_6β ^A),3.64(s,3H,OCH₃),3.63(s,3H,OCH₃),3.62(2×s,15H,5×OCH₃),3.62(m,1H,H_6α ^A),3.50(2×s,6H,2×OCH₃),3.49(s,9H,3×OCH₃),3.48(s,6H,2×OCH₃),3.38(s,3H,OCH₃),3.37(s,15H,5×OCH₃),3.14-3.19(m,7H,7×H₂);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ99.34,99.12,98.97,98.86,98.39,82.10,82.06,82.00,81.91,81.87,81.80,81.74,81.72,81.43,80.37,80.27,80.22,80.18,80.11,80.01,71.57,71.45,71.43,71.37,71.27,71.13,71.01,70.96,70.89,70.84,61.49,61.45,61.42,61.39,61.32,61.30,58.99,58.96,58.91,58.64,58.56,58.52,58.51,58.45,58.41,52.07;ESI-HRMS：C₆₂H₁₁₃N₄O₃₄[M+NH₄]⁺:计算值1457.7231，实测值1457.7279;C₆₂H₁₀₉N₃NaO₃₄[M+Na]⁺:计算值1462.6785，实测值1462.6831;C₆₂H₁₀₉N₃O₃₄K[M+K]⁺:计算值1478.6519，实测值1478.6588。

（3）6^A-叠氮-6^A-脱氧-全乙酰化-β-CD(5)

将6^A-叠氮-6^A-脱氧-β-CD粗品溶于吡啶溶液中，搅拌下加入适量的醋酐及催化量的DMAP，室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，乙酸乙酯溶解，先后用饱和食盐水、5%碳酸氢钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，常规色谱柱分离得白色6^A-叠氮-6^A-脱氧-全乙酰化-β-CD(5)固体。收率86%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.13-5.27(m,7H,7×H₃),5.07(d,1H,J=3.9Hz,H₁),5.00-5.04(m,5H,5×H₁),4.93(d,1H,J=3.8Hz,H₁),4.68-4.77(m,7H,7×H₂),4.45-4.54(m,6H,6×H₆),3.98-4.25(m,13H,6×H₆,7×H₄),3.60-3.73(m,9H,2×H₆,7×H₅),1.95-2.08(m,60H,20×CH₃);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ170.57,170.54,170.51,170.47,170.43,170.34,170.32,170.24,170.21,170.19,170.07,169.25,169.21,169.20,169.17,169.15,96.81,96.75,96.59,96.53,96.40,96.35,77.21,76.68,76.54,76.37,76.28,71.11,70.89,70.76,70.63,70.54,70.37,70.19,70.13,69.95,69.72,69.50,69.38,69.27,69.25,62.52,62.44,62.31,50.53,20.67,20.59;ESI-HRMS：C₈₂H₁₁₃N₄O₅₄[M+NH₄]⁺:计算值2017.6214，实测值2017.6179;C₈₂H₁₀₉N₃NaO₅₄[M+Na]⁺:计算值2022.5768，实测值2022.5705;C₈₂H₁₁₀KN₃O₅₄[M+H+K]⁺:计算值2039.5591，实测值2039.5624。

（4）白桦酸的合成(8)

将白桦醇溶于适量的丙酮溶液中，冰水浴，滴入新制备的Jones试剂。滴毕后自然升至室温，并反应4小时，然后滴入甲醇淬灭反应。除去丙酮，固体乙酸乙酯溶解，并依次用水，饱和碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤。减压蒸馏除去乙酸乙酯的百桦酮酸粗品。

将白桦酮酸溶于THF中，加入4当量的硼氢化钠，室温搅拌反应4小时，然后用2N盐酸淬灭反应，减压浓缩一半体积后，用乙酸乙酯萃取，有机相依次水洗及饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩，热乙醇重结晶的产物。收率61%。¹H NMR(400MHz,吡啶-d₅):δ5.03(s,1H,H_29β),4.86(s,1H,H_29α),3.61(m,1H,H₁₉),3.54(t,1H,J=7.8Hz,H₃),2.82(m,1H,H₁₃),2.71(m,1H,H_16β),2.33(m,2H),1.05-2.04(m,其他脂环质子),1.88,1.31,1.16,1.15,1.10,0.92(s,各自3H,6×CH₃),0.91(m,1H,H₅);¹³C NMR(100MHz,吡啶-d₅):δ179.08,151.56,110.20,78.33,56.86,56.15,51.18,49.99,48.01,43.07,41.34,39.76,39.51,38.84,37.82,37.75,35.06,33.10,31.43,30.51,28.90,28.54,26.34,21.44,19.70,19.02,16.65,16.59,15.13。

本领域技术人员也可以省略上述步骤，即，使用市售的白桦酸（也称白桦酯酸）。

（5）白桦酸-1-苯并三氮唑酯的合成(9)

将白桦酸溶于THF溶液中，室温下加入1.2当量的TBTU及2当量的DIPEA，氮气保护下搅拌反应4小时。除去溶剂后，二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗三次。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产物硅胶柱层析得化合物9，收率93%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.08(d,1H,J=8.4Hz,芳香H),7.55(t,1H,J=7.4Hz,芳香H),7.42(t,1H,J=7.6Hz,芳香H),7.37(d,1H,J=8.3Hz,芳香H),4.73(s,1H,H_29β),4.64(s,1H,H_29α),3.19(dd,1H,J=4.9,11.1Hz,H₃),2.95(td,1H,J=4.9,11.1Hz,H₃),2.64(m,1H,H_16β),2.41(dd,1H,J=7.8,13.0Hz,H_22β),2.22(td,1H,J=3.6,12.4Hz,H₁₃),2.09(m,1H),0.78-1.82(m,其他脂环质子),1.71,1.05,0.99,0.98,0.81,0.76(s,各自3H,6×CH₃),0.70(d,1H,J=10.6Hz,H₅);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ171.80,149.20,143.59,128.87,128.61,124.65,120.59,107.90,110.34,78.90,57.00,55.37,50.55,49.95,46.55,42.46,40.78,38.84,38.73,38.49,37.18,36.75,34.36,31.39,30.28,30.10,27.97,27.36,25.41,20.79,19.37,18.26,16.12,16.07,15.33,14.81;ESI-HRMS：C₃₆H₅₂N₃O₃[M+H]⁺:计算值574.4003，实测值574.4003。

（6）N-炔丙基-白桦酸甲酰胺的合成(10)

将白桦酸-1-苯并三氮唑酯溶于DMF溶液中，加入1.1当量的碳酸钾及1.1当量的炔丙胺，氮气保护，室温下搅拌反应30分钟。除去溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析的化合物10，收率90%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.81(t,1H,J=4.8Hz,-CONH-),3.94-4.10(m,2H,-NHCH ₂-),3.10-3.20(m,2H,H₃,H₁₉),2.42(td,1H,J=3.3,12.7Hz,H_16β),2.21(t,1H,J=2.4Hz,-C≡CH),0.74-1.96(m,其他脂环质子),1.68,0.97,0.96,0.94,0.82,0.75(s,各自3H,6×CH₃),0.67(d,1H,J=8.8Hz,H₅);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ175.83,150.77,109.36,80.14,78.91,71.06,55.62,55.35,50.59,50.13,46.66,42.41,40.75,38.81,38.69,38.06,37.71,37.16,34.35,33.55,30.76,29.35,28.94,27.95,27.37,25.56,22.62,20.86,19.45,18.26,16.10,15.32,14.61;ESI-HRMS：C₃₃H₅₂NO₂[M+H]⁺:计算值494.3993，实测值494.3991。

（7）6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全甲基化-β-环糊精的合成(11)

将化合物4及1.5当量的化合物10溶于THF-H₂O混合溶剂中，加入催化量CuSO₄及2当量的抗坏血酸钠，室温下剧烈搅拌12小时。反应液溶二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析，收率62%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65(s,1H,三氮唑-CH),6.31(t,1H,-CONH-),5.30(d,1H,J_1,2=3.2Hz,CD-H₁ ^A,与CH₂Cl₂重叠),5.16-5.18(m,3H,3×CD-H₁),5.11-5.14(m,4H,4×CD-H₁),4.78-4.91(m,2H,2×CD-H₆ ^A),4.72(br s,1H,H_29β),4.58(br s,1H,H_29α),4.48(br d,2H,J=4.8Hz,-NHCH ₂-),4.04-4.08(m,1H,CD-H₅ ^A),3.32-3.99(m,92H,7×CD-H₃,7×CD-H₄,6×CD-H₅,12×CD-H₆,20×CD-OCH₃),3.16-3.26(m,7H,H₃,6×CD-H₂),3.07-3.14(m,1H,H₁₉),3.02(dd,1H,J=3.4,9.8Hz,H₂),2.37-2.44(m,1H,H₁₈),0.88-2.04(m,其他脂环质子),1.67,0.96,0.95,0.84,0.81,0.75(6×CH₃),0.67(d,1H,J=8.8Hz,H₅);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ176.24,150.79,144.33,124.45,109.43,99.19,98.93,98.90,98.85,98.75,98.23,82.70,82.14,82.02,82.01,81.96,81.88,81.78,81.76,81.51,81.08,80.39,80.27,80.18,79.79,79.02,78.90,71.57,71.32,71.25,71.04,70.96,70.92,70.76,70.56,70.20,61.77,61.48,61.45,61.34,61.32,61.28,59.20,59.06,58.99,58.93,58.70,58.63,58.58,58.43,58.32,58.29,55.62,55.33,51.21,50.56,50.08,46.76,42.43,40.73,38.83,38.67,38.20,37.76,37.18,34.65,34.29,33.54,30.82,29.40,27.96,27.38,25.56,20.88,19.37,18.28,16.11,15.95,15.35,14.61;ESI-HRMS：C₉₅H₁₆₁N₄O₃₆[M+H]⁺:计算值1934.0885，实测值1934.0836。

（8）6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-全乙酰化-β-环糊精的合成(12)

将化合物5及1.5当量的化合物10溶于THF-H₂O混合溶剂中，加入催化量CuSO₄及2当量的抗坏血酸钠，室温下剧烈搅拌12小时。反应液溶二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析，收率73%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(s,1H,三氮唑-CH),6.47(t,1H,-CONH-),5.54(d,1H,J_1,2=3.2Hz,CD-H₁ ^A),5.25-5.38(m,6H,6×CD-H₃),5.13-5.19(m,2H,CD-H₁,CD-H₃),5.00-5.13(m,6H,5×CD-H₁),5.05(m,1H,CD-H_6β ^A),4.94(dd,1H,J=4.0,8.3Hz,CD-H₂),4.66-4.87(m,7H,6×CD-H₂,CD-H₆),4.73(m,2H,CD-H_6α ^A,H_29β),4.69(m,1H,-NHCH _β-),4.52-4.61(m,5H,5×CD-H₆),4.58(m,1H,H_29α),4.01-4.39(m,13H,6×CD-H₆,7×CD-H₄),4.35(m,1H,-NHCH _α-),3.69-3.77(m,5H,5×CD-H₅),3.62(t,1H,J=8.3Hz,CD-H₅),3.54(t,1H,J=8.9Hz,CD-H₅),3.18(dd,1H,J=4.6,11.2Hz,H₃),3.09-3.13(m,1H,H₁₉),2.48(t,1H,J=9.7Hz),2.03-2.18(m,60H,20×-COCH₃),0.86-1.90(m,其他脂环质子),1.67,1.26,0.96,0.91,0.82,0.75(6×CH₃),0.67(d,1H,J=8.4Hz,H₅);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ176.29,170.82,170.72,170.67,170.57,170.51,170.46,170.36,170.25,169.51,169.39,169.34,169.29,169.13,150.93,144.89,124.73,109.34,97.06,96.92,96.84,96.80,96.71,96.60,96.41,78.95,77.87,77.20,77.02,76.84,76.69,76.55,75.95,71.50,71.34,71.28,71.12,70.98,70.82,70.46,70.39,70.18,70.04,69.98,69.87,69.66,69.54,69.49,69.37,69.29,62.77,62.69,62.59,62.46,62.25,55.63,55.36,50.62,50.08,49.55,46.66,42.45,40.72,38.83,38.70,38.16,37.66,37.40,37.18,34.71,34.36,33.49,30.84,29.44,29.24,27.95,27.40,25.60,20.87,20.77,20.72,20.63,19.40,18.29,16.10,16.07,15.33,14.59;ESI-HRMS(m/z)：C₁₁₅H₁₆₁N₄NaO₅₆[M+Na+H]/2⁺:计算值1258.4875，实测值1258.4836.C₁₁₅H₁₆₁KN₄O₅₆[M+K+H]/2⁺:计算值1266.4744，实测值1266.4754。

（9）6^A-[4-((N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-β-环糊精的合成(13)

将化合物12溶于甲醇溶液中，加入甲醇钠溶液（30%甲醇溶液）。室温搅拌反应4小时，TLC检测原料消失后，用阳离子交换树脂Amberlite IR-120(H⁺)调节pH至6-7，过滤得粗品。柱层析的纯化合物13，收率91%。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.16(br s,1H,-CONH-),7.83(br s,1H,三氮唑-CH),5.13(d,1H,J_1,2=2.4Hz,CD-H₁),4.97-5.02(m,7H,6×CD-H₁,CD-H_6β ^A,与H₂O重叠),4.72(s,1H,H_29β),4.58(s,1H,H_29α),4.33-4.55(m,3H,CD-H_6α ^A,-NHCH₂-),4.06(t,1H,CD-H₄),3.68-3.96(m,22H,10×CD-H₆,6×CD-H₃,6×CD-H₄),3.42-3.60(m,12H,6×CD-H₂,6×CD-H₅),3.57(m,1H,CD-H₂),3.35-3.40(m,2H,CD-H₆,CD-H₃,与CH₃OH重叠),3.05-3.16(m,2H,CD-H₆,H₃),2.55(t,1H,J=10.5Hz,H₁₈),2.15(d,1H,J=11.6Hz),1.82-1.92(m,2H),0.85-1.75(m,其他脂环质子),1.69,1.01,0.95,0.93,0.87,0.76(6×CH₃),0.71(d,1H,J=8.6Hz,H₅);¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ179.40,152.27,147.21,126.25,110.10,103.99,103.90(2C),103.87,103.83,103.79,103.55,84.85,83.11,83.06,83.01,82.94,82.82,79.65,74.79,74.70,74.59,74.42,74.21,74.12,74.07,73.88,73.66,73.21,72.11,70.59,61.83,61.34,57.01,56.92,52.29,52.12,49.85,48.04,43.51,42.04,40.07,39.96,39.32,39.01,38.33,35.92,35.63,34.00,31.99,30.63,28.69,28.06,27.03,22.21,19.71,19.56,16.91,16.25,15.10;ESI-HRMS：C₇₅H₁₂₁N₄O₃₆[M+H]⁺:计算值1653.7755，实测值1653.7821;C₇₅H₁₂₀N₄NaO₃₆[M+Na]⁺:计算值1675.7574，实测值1675.7494。

本领域技术人员可以用类似的方法制备其他三萜与环糊精的共价衍生物。

试剂及条件:(a)(a)TBTU,DIPEA,THF;(b)炔丙胺,K₂CO₃,DMF,1h;(c)THF-H₂O(1:1,V/V),CuSO₄,抗坏血酸钠；(d)CH₃ONa/CH₃OH,rt,10h.

合成路线2齐墩果酸及其衍生物-β-CD共价物(23-31)的合成

二、以三氮唑环连接7:1齐墩果酸-全甲基化-β-环糊精偶联物，合成路线如下：

以下为具体的反应操作步骤及结构表征数据：

（1）6^A-G-碘代-6^A-G-脱氧-β-环糊精（33）

将0.5克β-环糊精溶于10mL DMF溶液中，搅拌下加入7当量的三苯基膦及碘，放热。十分钟后，置于80度油浴中反应10小时。室温下继续搅拌1小时。然后将反应液滴入冰水中，固体抽滤，干燥得黄棕色固体。将黄棕色固体用索氏提取器纯化，得产物33。收率75%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ5.94(m,14H,14×OH),4.97(br s,7H,7×H₁),3.79(d,7H,J=9.6Hz,7×H_6b),3.63(t,7H,J=9.0Hz,7×CH),3.58(t,7H,J=8.1Hz,7×CH),3.42(t,7H,J=9.8Hz,7×H_6a),3.38(t,7H,J=9.2Hz,7×CH),3.27(t,7H,J=8.8Hz,7×H₅);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ102.08(7×β-CD-C₁),85.90(C₅),72.12,71.87,70.89(21×β-CD-CH),9.42(7×β-CD-C₆)。

（2）6^A-G-叠氮-6^A-G-脱氧-β-环糊精（34）

将0.75克化合物33溶于15mL DMF溶液中，加入7当量的叠氮钠，反应液于60℃搅拌反应20小时。反应液加入大量的冰水中，析出沉淀，固体抽滤干燥即得6^A-G-叠氮-6^A-G-脱氧-β-环糊精（34），收率92%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ5.93(br s,7H,7×OH),5.78(br s,7H,7×OH),4.93(br s,7H,7×H₁),3.73-3.81(m,14H,7×CH,7×H_6b),3.59-3.63(m,14H,7×CH,7×H_6a),3.32-3.44(m,14H,与CH₃OD重叠);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ102.03(7×β-CD-C₁),83.17(C₅),72.55,71.98,70.29(21×β-CD-CH),51.30(7×β-CD-C₆);HRMS：C₄₂H₁₆₄N₂₅O₂₈[M+NH₄]⁺:计算值1327.4490，实测值1327.4476;C₄₂H₆₃N₂₁NaO₂₈[M+Na]⁺:计算值1332.4044，实测值1332.4071;C₄₂H₆₃KN₂₁O₂₈[M+K]⁺:计算值1348.3778，实测值1348.3773。

（3）6^A-G-叠氮-6^A-G-脱氧-全甲基化-β-环糊精（35）

将365毫克6^A-G-叠氮-6^A-G-脱氧-β-环糊精（34）溶于10mL DMF溶液中，搅拌使之全溶，加入396毫克氢化钠及0.5毫升碘甲烷，反应液搅拌24小时。滴入甲醇溶液淬灭反应。压除去溶剂后，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，常规色谱柱分离得白色6^A-叠氮-6^A-脱氧-全甲基化-β-CD(4)固体。收率82%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.10(d,7H,7×H₁),3.63(s,21H,7×OCH₃),3.33(s,21H,7×OCH₃),3.35-3.82(m,42H,7×H₃,7×H₄,7×H₅,14×H₆),3.19(7H,dd,J=3.12,8.76Hz,7×H₂);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ98.57(7C,7×C₁),81.50(14C,7×C₂,7×C₃),80.86(7C,7×C₄),70.87(7C,7×C₅),61.36(7C,7×OCH₃(C₃)),58.77(7C,7×OCH₃(C₂)),51.72(7C,7×C₆);ESI-HRMS(m/z)：C₆₂H₁₁₃N₄O₃₄[M+NH₄]⁺:计算值1457.7231，实测值1457.7279.C₆₂H₁₀₉N₃NaO₃₄[M+Na]⁺:计算值1462.6785，实测值1462.6831.C₆₂H₁₀₉KN₃O₃₄[M+K]⁺:计算值1478.6519，实测值1478.6588。

（4）6^A-G-叠氮-6^A-G-脱氧-全乙酰化-β-环糊精（36）

将352毫克6^A-G-叠氮-6^A-G-脱氧-β-环糊精（34）溶于2毫升吡啶溶液中，搅拌使之全溶，加入1毫升醋酐及催化量的DMAP，50℃下搅拌10小时。减压除去溶剂后，乙酸乙酯溶解，先后用饱和食盐水、5%碳酸氢钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，常规色谱柱分离得白色6^A-叠氮-6^A-脱氧-全乙酰化-β-CD(5)固体。收率79%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.30(t,7H,J_2,3=J_3,4=9.6Hz,7×H₃),5.00(d,7H,J_1,2=3.8Hz,7×H₁),4.82(dd,7H,J_1,2=3.8Hz,J_2,3=9.9Hz,H₂),4.02-4.05(m,7H,7×H₅),3.76(t,7H,J_3,4=J_4,5=8.7Hz,H₄),3.60-372(m,14H,14×H₆);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ170.51,169.42(2×-COCH₃),96.58(7×C₁),76.99(7×C₄),70.88(7×C₅),70.57(7×C₃),70.31(7×C₂),51.45(7×C₅),20.77,20.71(14×-COCH₃);C₇₀H₉₅N₂₂O₄₂[M+NH₄]⁺:计算值1915.5969，实测值1915.6033.C₇₀H₉₁N₂₁NaO₄₂[M+Na]⁺:计算值1920.5523，实测值1920.5694.C₇₀H₉₁KN₂₁O₄₂[M+K]⁺:计算值1936.5257，实测值1936.5155。

（5）6^A-G-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-6^A-G-脱氧-全甲基化-β-环糊精的合成(37)

将49毫克6^A-G-叠氮-6^A-G-脱氧-全甲基化-β-环糊精（35）及26毫克化合物20溶于6毫升THF-H₂O混合溶剂中，加入催化量CuSO₄及15毫克的抗坏血酸钠，室温下剧烈搅拌12小时。反应液溶二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析得化合物37，收率73%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.60(s,7H,7×三氮唑基-CH),6.80(br s,7H,7×-CONH-),5.45(br s,7H,7×CD-H₁),5.37(br s,7H,7×CD-H₃),4.50-4.70(m,14H,14×CD-H₆),4.33-4.44(m,7H,7×-NHCH_b-),4.09-4.23(m,14H,7×CD-H₅,7×-NHCH_a-),3.62(s,21H,7×CD-C₃-OCH₃),3.56(t,7H,J=8.4Hz,7×CD-H₄),3.47(s,21H,7×CD-C₂-OCH₃),3.17-3.24(m,14H,7×CD-H₃,7×H₃),2.99-3.05(m,7H,7×CD-H₂),2.64(br d,7H,7×H₁₈),0.85-2.03(m,其他脂环质子),1.15,0.98,0.88,0.87,0.77,0.74(63H,21×CH₃),0.73(m,7H,7×H₅);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ177.97(C=O,C₂₈),144.62(三氮唑基-C),144.26(C₁₃),124.79(三氮唑基-CH),122.91(C₁₂),98.00(CD-C₁),81.49,81.31,80.13(CD-C₂,CD-C₃,CD-C₄),78.88(C₃),69.77(CD-C₅),61.38(CD-C₃-OMe),58.88(CD-C₂-OMe),55.10(C₅),50.44(CD-C₆),47.56(C₉),46.42,46.05,41.84,41.73(C₁₈),39.35,38.73,38.44,36.94,34.99(-NHCH₂-),33.98,33.03,32.57,32.46,30.64,28.09,27.38,27.15,26.08,25.85,23.74,23.64,23.47,18.30,16.80,15.62,15.40;MALDI-TOF-MS m/z:4985.5[M+Na]⁺MALDI-TOF-MS m/z:4985.5[M+Na]⁺。

（6）6^A-G-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-6^A-G-脱氧-全乙酰化-β-环糊精的合成(38)

将62毫克6^A-G-叠氮-6^A-G-脱氧-全乙酰化-β-环糊精（36）及23毫克化合物20溶于6毫升THF-H₂O混合溶剂中，加入催化量CuSO₄及12毫克的抗坏血酸钠，室温下剧烈搅拌12小时。反应液溶二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析得化合物38，收率79%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69(s,7H,7×三氮唑-CH),6.76(br s,7H,7×-CONH-),5.49(br s,7H,7×CD-H₁),5.33-5.39(m,14H,7×CD-H₃,7×H₁₂),4.90(d,7H,J=13.0Hz,7×CD-H_6b),4.70-4.77(m,14H,7×CD-H_6a,7×CD-H₂),4.40-4.48(m,14H,7×CD-H₅,7×-NHCH_b-),4.17(d,7H,J=12.5Hz,7×-NHCH_a-),3.53(t,7H,J_3,4=J_4,5=8.6Hz,CD-H₄),3.20(dd,7H,J=3.3,9.6Hz,H₃),2.63(br d,7H,J=10.0Hz,7×H₁₈),2.05(s,7H,7×OAc),2.01(s,7H,7×OAc),0.85-2.03(m,其他脂环质子),1.15,0.98,0.90,0.87,0.83,0.77,0.73(各自s,63H,21×CH₃),0.73(m,7H,7×H₅);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ178.06(C=O,C₂₈),170.21(CH₃ CO-),169.32(CH₃ CO-),145.06(三氮唑-C),144.23(C₁₃),124.71(三氮唑-CH),122.92(C₁₂),96.29(CD-C₁),78.81(C₃),76.46(CD-C₄),70.71(CD-C₃),69.86(CD-C₂),69.72(CD-C₅),55.05(C₅),50.00(CD-C₆),47.50(C₉),46.39,46.01(C₁₇),41.80,41.70,39.28,38.69,38.39,36.89,35.05(-NHCH₂-),33.90,32.96,32.47,32.37,30.58,28.05,27.30,27.10,25.80,23.63,23.54,23.44,20.70(CH₃CO-),20.61(CH₃CO-),18.25,16.73,15.59,15.35;MALDI-TOF-MS m/z:5374.1206[M+Na]⁺。

（7）6^A-G-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-6^A-G-脱氧-β-环糊精的合成(39)

将64毫克6^A-G-[4-((N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1,2,3-三氮唑]-6^A-G-脱氧-全乙酰化-β-环糊精的合成(38)溶于5毫升甲醇溶液中，加入催化量的甲醇钠溶液。室温搅拌反应4小时，TLC检测原料消失后，用阳离子交换树脂Amberlite IR-120(H⁺)调节pH至中性，析出白色沉淀，过滤即得产物。收率92%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/CD₃OD10:1):δ7.70(s,7H,7×三氮唑基-CH),7.05(br s,7H,7×-CONH-),5.36(br s,7H,7×H₁₂),5.10(br s,7H,7×CD-H₁),4.50-4.60(m,14H,14×CD-H₆),4.12-4.35(m,14H,7×-NHCH₂-),4.08-4.16(m,7H,7×CD-H₃),3.90-3.99(m,7H,7×CD-H₅,与H₂O重叠),3.41-3.50(m,7H,7×CD-H₂),3.18(br s,14H,7×CD-H₄,7×H₃),2.66(s,7H),0.71-2.20(m,322H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃/CD₃OD10:1):δ178.44(C=O,C₂₈),144.61(三氮唑-C),143.90(C₁₃),124.70(三氮唑-CH),122.74(C₁₂),101.88(CD-C₁),82.21(CD-C₄),78.41(C₃),72.45(CD-C₅),72.11(CD-C₂),69.93(CD-C₃),54.91(C₅),49.74(CD-C₆),47.31(C₉),46.17,45.95,41.58,41.39,39.11,38.49,38.31,36.70,34.71(-NHCH₂-),33.84,32.76,32.39,32.22,30.42,27.77,27.08,26.55,25.65,23.40,23.25,18.10,16.53,15.43,15.13;MALDI-TOF-MS m/z:4786.0903[M+Na]⁺。

本领域技术人员也可以用类似的方法制备其他三萜与环糊精的“星形”共价衍生物。

三、以酰胺键相连1:1齐墩果酸-环糊精偶联物，合成路线如下：

（1）6^A-氨基-6^A-脱氧-全甲基化-β-CD(40)

称取249毫克6^A-叠氮-6^A-脱氧-全甲基化-β-CD(4)于催化氢化仪器中，加入催化量的10%Pd/C,催化氢化8小时，氢气压力为4大气压。硅藻土过滤，即得产物。收率94%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.21(d,1H,J=3.8Hz,H₁),5.15(d,1H,J=3.3Hz,H₁),5.14(d,1H,J=3.3Hz,H₁),5.09-5.12(m,4H,4×Hz,H₁),3.77-3.89(m,14H,7×H₅,7×H₆),3.38-3.68(m,81H,7×H₃,7×H₄,7×H₆,20×OCH₃),3.18-3.21(m,7H,7×H₂),3.09(ddd,1H,J=3.2,9.6Hz,H₆ ^A),2.55(br s,2H,-NH₂);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ99.19,98.94,98.92,98.89,98.82,98.73,98.55(7×C₁),82.26,82.01,81.93,81.83,81.79,81.70,81.64,81.60,80.45,80.40,80.02,79.92(7×C₂,7×C₃,7×C₄),71.45,71.33,71.17(6×C₆),71.07,70.92,70.88,70.78(7×C₆),61.41,61.38,61.22,61.17,61.04,59.13,58.85,58.82,58.50,58.48,58.29,58.26,58.19(20×OCH₃),42.19(C₆ ^A);ESI-HRMS(m/z)Calcd for C₆₂H₁₁₂NO₃₄[M+H]⁺:1414.7060.Found1414.7099。

（2）6^A-(N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺)-全甲基化-β-环糊精(41)

将50毫克6^A-氨基-6^A-脱氧-全甲基化-β-CD（40）溶于DMF溶液中，加入18毫克齐墩果酸活泼酯（即苯丙三氮唑酯）及10毫克碳酸钾，室温搅拌反应8小时。减压除去溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗三次。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析的白色化合物41，收率89%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.14(t,1H,J=6.1Hz,-CONH-),5.32(t,1H,J=3.5Hz,H₁₂),5.16(d,1H,J=3.4Hz,CD-H₁),5.11-5.14(m,5H,5×CD-H₁),5.09(d,1H,J=3.4Hz,CD-H₁),3.25-3.99(m,93H,7×CD-H₃,7×CD-H₄,7×CD-H₅,12×CD-H₆,20×CD-OCH₃),3.94(m,1H,CD-H_6b ^A),3.16-3.22(m,6H,6×CD-H₂),3.21(m,1H,H₃),3.20(m,1H,CD-H_6a ^A),3.07(dd,1H,J=3.1,9.8Hz,CD-H₂),2.71-2.73(m,1H,H₁₈),2.05-2.11(m,1H),0.86-1.89(m,其他脂环质子),1.16(s,3H),0.99(s,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H,H₂₉),0.90(s,3H),0.78(brs,6H),0.73(d,J=11.2Hz,H₅);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ177.64(C₂₈),144.40(C₁₃),122.45(C₁₂),99.85,99.12,99.02(2C),98.89,98.71,98.40(7×CD-C₁),82.72,82.18,82.06,81.86,81.75,81.71,81.62,81.59,81.19,80.61,80.53,80.29,80.14,79.99,79.68(7×CD-C₂,7×CD-C₃,7×CD-C₄),78.89(C₃),71.55,71.35,71.16,71.10,70.99,70.86,70.60,69.80(7×CD-C₅,6×CD-C₆),61.56,61.54,61.51,61.32,61.21,61.17,59.21,59.13,59.00,58.90,58.88,58.64,58.61,58.33,58.30,58.23,58.14(20×CD-OCH₃),55.12(C₅),47.59(C₉),46.56(C₁₉),46.30(C₁₇),41.93,41.57(C₁₈),40.11(CD-C₆ ^A),39.26,38.71,38.41,36.98,34.28,33.10,32.97(CH₃),32.64,30.64,28.04(CH₃),27.28,27.12,25.77(CH₃),24.37,23.68(CH₃),23.43,18.18,17.35(CH₃),15.51(CH₃),15.23(CH₃)。

四、以酯键相连1:1齐墩果酸-环糊精偶联物，合成路线如下：

（1）6^A-溴代-6^A-脱氧-全苄基化-β-CD(43)

称取321毫克6^A-羟基-全苄基化-β-CD(42)于50毫升反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷，搅拌使之溶解。然后加入106毫克四溴化碳，室温搅拌反应6小时。减压除去溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗三次。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析的白色化合物43，收率82%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.02-7.27(m,100H,100×芳香H),5.29(d,1H,J_1,2=3.4Hz,H₁),5.20(d,1H,J_1,2=3.7Hz,H₁),5.18(d,1H,J_1,2=3.5Hz,H₁),5.05-5.14(m,7H,3×H₁,4×CHPh),4.98-5.01(m,2H,H₁,CHPh),4.95(d,1H,J_gem=11.2Hz,CHPh),4.83(d,1H,J_gem=11.0Hz,CHPh),4.69-4.77(m,7H,7×CHPh),4.55(d,1H,J=12.5Hz,CHPh),4.32-4.52(m,25H,25×CHPh),4.22(dd,1H,J_5,6=2.2Hz,J_6a,6b=11.0Hz,H₆),3.90-4.03(m,26H,7×H₃,7×H₄,7×H₅,5×H₆),3.79-3.81(m,1H,H_6b ^A),3.63-3.66(m,1H,H₆),3.45-3.58(m,12H,6×H₂,5×H₆,H_6a ^A),3.28(dd,1H,J_1,2=3.3Hz,J_2.3=9.7Hz,H₂);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ139.26,139.23,139.20,139.01,138.37,138.33,138.31,138.26,138.22,138.18,138.17,138.15,138.09,138.03,137.98(芳香C),128.30,128.26,128.20,128.11,128.07,128.00,127.94,127.91,127.85,127.83,127.72,127.67,127.61,127.55,127.52,127.47,127.43,127.40,127.34,127.28,127.23,127.05,127.00,126.91,126.86(芳香CH),98.70,98.60,98.54,98.33,98.10,97.73(7×C₁),81.07,80.90,80.81,80.73,80.61,80.20,79.51,79.15,79.04,78.88,78.67,77.85(21×CH),75.78,75.55,75.28,75.08,73.34,73.30,73.22,72.79,72.73,72.66,72.55(20×CHPh),71.73,71.55,71.47,71.38,70.98(7×C₅),69.41,69.33,69.24,69.18,68.98(6×C₆),34.59(C₆ ^A),HRMS：C₁₈₂H₁₉₃BrNO₃₄[M+NH₄]⁺:计算值3015.4540，实测值3015.4572;C₁₈₂H₁₈₉BrNaO₃₄[M+Na]⁺:计算值3020.4251，实测值3020.4276;C₁₈₂H₁₈₉BrKO₃₄[M+K]⁺:计算值3036.3015，实测值3036.3062。

（2）6^A-(O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸酯)-全苄基化-β-环糊精(44)

将26毫克6^A-溴代-6^A-脱氧-全苄基化-β-CD(43)及等当量的OA溶于DMF溶液中，加入10毫克碳酸钾，室温搅拌反应12小时。减压除去溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗三次。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析的白色化合物43，收率75%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.02–7.24(m,100H,芳香H),5.28(d,1H,J_1,2=3.5Hz,CD-H₁),5.23-5.25(m,2H,CD-H₁,H₁₂),5.19(d,1H,J_1,2=3.5Hz,CD-H₁),5.15(d,1H,J_1,2=3.4Hz,CD-H₁),4.95-5.13(m,9H,3×CD-H₁,6×CHPh),4.94(d,1H,J_gem=11.2Hz,CHPh),4.70–4.78(m,7H,7×CHPh),4.60(d,1H,J_gem=11.1Hz,CHPh),4.28–4.53(m,27H,25×CHPh,2×H₆'^A),3.86–4.07(m,27H,7×CD-H₃,7×CD-H₄,7×CD-H₅,6×CD-H₆),3.38–3.59(m,13H,7×CD-H₂,6×CD-H₆),3.16(dd,1H,J=4.3,11.2Hz,H₃),2.87(dd,1H,J=4.4,13.5Hz,H₁₈),1.75–1.78(m,1H),1.08,0.92,0.87,0.82,0.68(s,各自3H,H₂₇,H₂₃,H₃₀,H₂₅,H₂₉,H₂₆),0.65(s,6H,H₂₄,H₃),0.63(m,1H,H₅);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ176.68(C=O,C₂₈),143.78(C₁₃),139.31,139.22,139.19,139.12,138.39,138.35,138.30,138.22,138.20(芳香C),128.27,128.13,128.10,128.00,127.96,127.91,127.85,127.79,127.73,127.71,127.65,127.58,127.53,127.46,127.41,127.37,127.16,127.13,127.09,126.91,126.88(芳香CH),99.37,98.58,98.40,98.34,98.13,98.05(7×CD-C₁),81.07,80.96,80.89,80.83,80.36,80.24,79.82,79.24,79.13,79.03,79.00,78.94,78.91,78.72,78.67,78.61,78.48,78.22,77.78,77.66(7×CD-C₂,7×CD-C₃,7×CD-C₄),75.67,75.40,75.18,75.12,73.46,73.32,73.28,73.25,72.83,72.77,72.75,72.67,72.59,72.52(CH₂Ph),71.84,71.57,71.48,71.39(6×CD-C₅),70.40(CD-C₅ ^A),69.39,69.26,69.20(7×CD-C₆),65.55,62.68(CD-C₆ ^A),55.11(C₅),47.52(C₉),46.96,45.94,41.74,41.28,39.17,38.64,38.36,36.87,33.92,33.00,32.76,32.58,30.63,30.57,28.04,27.52,27.13,25.74,23.49,23.42,18.24,17.03,15.54,15.24;ESI-HRMS(m/z)：C₂₁₂H₂₄₀NO₃₇[M+NH₄]⁺:计算值3391.6929，实测值3391.7123,C₂₁₂H₂₃₆NaO₃₇[M+Na]⁺:计算值3396.6483，实测值3396.6939，C₂₁₂H₂₃₆KO₃₇[M+K]⁺:计算值3412.6223，实测值3412.6611。

（3）6^A-(O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸酯)-β-环糊精(45)

称取50毫克6^A-(O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸酯)-全苄基化-β-环糊精(44)于催化氢化仪器中，加入催化量的10%Pd/C,催化氢化12小时，氢气压力为4大气压。硅藻土过滤，即得初产物，经反相硅胶柱纯化得目标化合物45，收率87%。¹H NMR(100MHz,CD₃OD):δ5.30(t,1H,J=3.3Hz,H₁₂),4.92-4.97(m,7H,7×CD-H₁),4.54(br d,1H,J=11.4Hz,CD-H_6b ^A),4.24(dd,1H,J=2.3,11.9Hz,CD-H_6a ^A),3.72-3.94(m,28H),3.43-3.56(m,14H),3.14(dd,J=5.0,11.0Hz,H₃),2.89(dd,1H,J=4.0,13.5Hz,H₁₈),2.04-2.10(m,1H),1.05-1.93(m,其他脂环质子),1.17,0.97,0.95,0.94,0.91,0.78(7×CH₃),0.74(m,1H,H₅);¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ179.17(C₂₈),145.00(C₁₃),124.12(C₁₂),104.00,103.90,103.68(7×CD-C₁),83.23,83.15,83.09,83.06,83.01(7×CD-C₄),79.76(C₃),74.86,74.82,74.80,74.69,74.49,74.42,74.28,74.23,73.93,73.78,73.72,73.68(7×CD-C₂,7×CD-C₃,7×CD-C₅),71.44(CD-C₅ ^A),63.82(CD-C₆ ^A),62.12,61.95,61.87(7×CD-C₆),56.79(C₅),48.44(C₉),47.25(C₁₇),42.96,42.85,40.65,39.86,38.22,34.96,34.09,33.93,33.61,31.68,28.79,28.74,27.92,26.50,24.57,24.33,24.18,19.57,17.98,16.37,15.99;HRMS：C₇₂H₁₁₆NaO₃₇[M+Na]⁺:计算值1595.7088，实测值1595.7156。

本发明化合物抑制流感病毒进入细胞的生物活性评价方法

1.细胞病变（CPE）抑制试验。

流感病毒感染细胞后会导致细胞病变，使得细胞活力降低。如果药物能够抑制流感病毒复制，则会降低细胞病变数量，提高细胞活力。具体来说：

1）将犬肾上皮细胞（MDCK）以1:3的比例传代到白色的96孔板中，在37℃细胞培养箱中用含10%FBS的DMEM培养基培养24h。

2）将流感病毒【A/WSN/33(H1N1)，感染复数（MOI）=1】与一定浓度的待检化合物加入到100μL含有2μg/mL TPCK处理的胰酶、1%FBS的DMEM中，充分混匀。化合物的阴性对照为1%DMSO（稀释化合物所用的溶剂）。同时设立一组只加各化合物不加病毒实验组，用来检测化合物对细胞活力的影响。

3）将96孔板中的MDCK细胞的培养基吸出，将混合有病毒和化合物的培养基加入到MDCK细胞中，37℃细胞培养箱中培养48h。每个样品三个复孔。

4）用CellTiter-Glo荧光细胞活性检测试剂盒（Cat.G7571,Promega）检测细胞活力。首先将细胞和CellTiter-Glo检测试剂放于室温环境，待其温度平衡至室温，将100μL/孔的CellTiter-Glo检测试剂加入到细胞的培养上清中，震动2min后，避光静置10min。用仪器Tecan Infinite M2000PRO^TM检测细胞活力。

5）EC₅₀的计算方法：首先对化合物进行浓度系列稀释，然后利用上述方法测定出细胞活力。化合物对细胞病变的保护率=100×(1-(Test compound–Median Virus1)/(Median Cells-Median Virus2)).其中Test compound表示只加待检化合物不加病毒组的细胞活力；Median Virus1表示加了待检化合物和病毒组的细胞活力；Median Cells表示只加入1%DMSO组的细胞活力；Median Virus2表示加入1%DMSO和病毒组的细胞活力。将化合物浓度和相应的保护率输入到软件Prism，即可计算EC₅₀。此方法已被广泛应用于抗病毒药物筛选领域(Noah,Severson et al.2007)。

6）CC₅₀的计算方法:CellTiter-Glo也可以用来检测化合物对细胞的毒性。首先对化合物进行浓度系列稀释，然后将其加入到细胞中，方法同2）--4），但不加入病毒。培养48h后，测定细胞活力。然后将对照组细胞活力（1%DMSO）定义为100%，将其他各化合物组细胞活力标准化，除以对照组1%DMSO的细胞活力，再乘以100%。将化合物的浓度和相应的标准化的细胞活力输入到软件Prism，即可计算出CC₅₀。

2.噬斑抑制实验。

利用噬斑抑制实验进一步印证化合物的抗病毒效果。具体方法如下：

1）将MDCK细胞传代到12孔板中，在37℃细胞培养箱中用含10%FBS的DMEM培养基培养24h。使细胞密度达到0.4×10⁶细胞/孔。用PBS清洗细胞一次。

2）将A/WSN/33（H1N1）病毒（100PFU/孔）与系列稀释的化合物混合，稀释液为2μg/mL TPCK处理胰酶的DMEM。将混合液加入MDCK细胞中，置于37℃细胞培养箱中吸附1h。

3）将病毒液吸出，用PBS清洗细胞三次，除去未吸附的病毒。

4）用1mL含有1.5%低熔点琼脂糖、待检化合物、2μg/mL TPCK处理胰酶的无酚红DMEM覆盖细胞。

5）待4℃琼脂糖凝固后（10-15min）倒置放于在37℃培养箱培养。3-4天后对噬斑进行计数，计算病毒滴度。

3.加药时间点实验。

用以分析化合物作用于病毒感染细胞的哪一阶段。具体步骤：

1）将MDCK细胞传代到六孔板中，在37℃细胞培养箱中用含10%FBS的DMEM培养基培养24h。

2）将A/WSN/33(H1N1)病毒（MOI=1）稀释到不含血清的DMEM中，感染MDCK细胞。

3）流感病毒从吸附到子代病毒粒子释放，其复制周期约为6-8h。故在以下时间段将药物加入到细胞培养基中：0–10、0–2、2–5、5–8或8–10h。

4）感染10h后，用冰预冷的PBS清洗细胞一次，用200μL/孔的PIPA裂解液裂解细胞。用细胞刮将细胞刮下，吸入1.5mL EP管中，置于冰上15min。以12,000rpm4℃离心10min，将上清液转移到另一个1.5mL EP管中。

5）吸取30μL样品与等体积的2×蛋白上样缓冲液混合，100℃煮样10min。

6）将煮好的样品各20μL加入到12%的蛋白质凝胶加样孔中，进行SDS-PAGE电泳。

7）用免疫印迹法（Western blotting）检测流感病毒的NP蛋白的表达水平（以此来检测病毒在细胞内的复制情况）；同时以细胞蛋白GAPDH作为细胞内参（也可用于验证药物对细胞的毒性）。

4.免疫荧光实验。

此方法用来检测化合物是否影响了病毒对细胞的吸附。

具体方法：

1）96孔板每孔中加入培养于含10%FBS的DMEM培养液中的MDCK细胞，37℃5%CO₂孵育培养，待细胞长至70%左右，进行下面的实验。

2）将A/WSN/33(H1N1)病毒（MOI=12）稀释到不含血清的DMEM中，加入待测的化合物，混匀后37℃孵育1h，4℃冷却孵育1h。

3）将96孔板放置于冰上冷却，然后将培养基去除，用冰冷的PBS洗2次，加入病毒与化合物的混合液。置于冰上孵育1h。

4）去除混合液，冰上用冰冷的PBS洗3次。

5）用冰冷的4%多聚甲醛于冰上固定30min。

6）弃去多聚甲醛固定液，用PBST（PBS+0.5%Trion-100）洗3次。时间保持在15min以上。

7）用PBST配10%山羊血清，4℃封闭过夜，100ul/孔。

8）去除封闭液，加入用1%山羊血清稀释的一抗（mouse anti-NP）。于室温孵育2h。

9）PBST洗5次，100ul/孔，10min/次，快摇。

10）选用相应的二抗荧光抗体（山羊抗小鼠Alex488），用PBST稀释，室温赋予1h。

11)PBST洗5次，100ul/孔，10min/次，快摇。

12）加入Hochest33342室温染核20min。PBST洗3次。

13）使用高内涵进行观察。

实验例

以下为本发明的三萜_-环糊精共价化合物的抗流感病毒的实验结果。

1.本发明的三萜-环糊精共价化合物能够有效抑制流感病毒的复制。通过CPE抑制试验和噬斑抑制实验证明本发明的化合物对流感病毒有着明显的抑制作用，强于阳性药物利巴韦林。CPE抑制试验表明本发明化合物的对流感病毒的EC₅₀均小于10μM（见表1），而阳性药物达菲（磷酸奥司他韦，OSV-P）的EC₅₀为45.6μM，利巴韦林（RBV）的EC₅₀为42.7μM。噬斑抑制实验表明XCD1-106对流感病毒的IC₅₀<1μM，而阳性药物达菲（磷酸奥司他韦，OSV-P）的IC₅₀约为10μM（见图1、表2）。而本发明化合物在MDCK、HepG2以及Hela细胞中的CC₅₀均大于100μM，说明本发明化合物的细胞毒性很小。

表1：本发明化合物抑制流感病毒（WSN）的活性及其细胞毒性分析。

^a：CC₅₀，半数细胞毒性浓度

^b：EC₅₀，半数有效浓度，即抑制一半细胞病变的化合物浓度。

利用细胞病变（CPE）抑制实验计算，本发明化合物的EC₅₀比利巴韦林和磷酸奥司他韦抗病毒EC50小的多，说明本发明化合物抗流感病毒效果明显优于利巴韦林和磷酸奥司他韦。

表2噬斑抑制实验证明本发明化合物对于流感病毒有明显的抑制作用

XCD1-106浓度

50μM

25μM

10μM

5μM

1μM

0μM

噬斑数量

0

6.3±1.4

14.3±0.7

17.5±0.7

100

OSV-P浓度

50μM

25μM

10μM

5μM

1μM

0μM

噬斑数量

42.2±4.9

46.0±2.1

49.0±1.4

55.9±4.9

67.5±5.2

100

结果显示（如图1所示）：流感病毒在MDCK细胞上可形成病毒噬斑，XCD1-106在低于1μM浓度时即可抑制一半以上的噬斑数量，即IC₅₀<1μM；而达菲（磷酸奥司他韦，OSV-P）的IC₅₀约为10μM，说明XCD1-106的抗流感效果明显优于阳性药物达菲。Q9是本发明人已经申请的专利中的活性化合物，当浓度高于5μM时，XCD1-106的抗病毒活性与Q9相当，而当浓度低于5uM时，XCD1-106的抗病毒活性强于Q9。天然-β-CD和Ac-β-CD分别是天然的β环糊精和全乙酰化的β环糊精，在此作为阴性对照。

2.本发明的化合物能够抑制流感病毒进入细胞

通过上述加药时间点实验可以初步断定，XCD1-112作用于病毒进入细胞过程，结果如图2所示。

结果显示，在全程给药（0-10h）以及0-2h加药均能够有效地抑制流感病毒的复制。说明药物在病毒感染后0-2h内发挥抑制作用，而在感染2h之后加药则无抑制效果。

实验表明XCD1-112作用于病毒与细胞结合阶段。

3.本发明化合物可以抑制流感病毒与宿主细胞间的吸附

以XCD1-112、XCD2-25化合物为例，通过免疫荧光实验，本发明人可以确定本发明化合物可以抑制流感病毒对宿主细胞的吸附，结果如图3所示。

结果表明，加入化合物XCD1-112、XCD2-25后，细胞表面的荧光强度减弱，说明化合物可以抑制流感病毒与宿主细胞之间的吸附。

4.本发明的环糊精-三萜化合物的抗流感病毒活性

将化合物与病毒混合后加入到细胞中，观察化合物对病毒诱发细胞病变的抑制效果。只加化合物不加病毒组可以用来衡量化合物的细胞毒性。以DMSO作为阴性对照。犬肾上皮细胞（MDCK）传代24h后，将待检化合物加入到DMEM中，充分混匀后加入到MDCK细胞中，48h后用Celltiter-Glo检测试剂盒检测细胞活力。结果显示，这些化合物除了XCD1-54、XCD1-63、XCD1-79对MDCK细胞有明显的毒性外，其余均无明显毒性，且均有一定的抗流感病毒的活性。（见表3和4。结果分别如图4和5所示）

表3在50uM浓度下，各化合物对MDCK细胞的毒性检测

细胞活力越高，表明化合物的细胞毒性越弱。XCD1-54、XCD1-63、XCD1-79对MDCK细胞有明显的毒性，其余的化合物没有明显的细胞毒性。尽管如此，该少数具体化合物的细胞毒性并不能掩盖本发明的化合物在抗流感病毒方面所具有的积极效果。

表4在50μM浓度下，各化合物抗流感病毒活性

病毒感染力越低则说明药物的抑制效果越好，检测方法同表3。以DMSO作为阴性对照。犬肾上皮细胞（MDCK）传代24h后，将WSN病毒（MOI=1）与待检化合物加入到DMEM中，充分混匀后加入到MDCK细胞中，48h后用Celltiter-Glo检测试剂盒检测细胞活力。感染率（Infectivity）=100%-化合物对细胞病变的保护率。化合物对细胞病变的保护率=100%×(1-(Test compound–MedianVirus1)/(Median Cells-Median Virus2)).其中Test compound表示只加待检化合物不加病毒组的细胞活力；Median Virus1表示加了待检化合物和病毒组的细胞活力；Median Cells表示只加入1%DMSO组的细胞活力；Median Virus2表示加入1%DMSO和病毒组的细胞活力。

本发明化合物抑制丙型肝炎病毒进入细胞的生物活性评价方法

本领域技术人员可以参考中国专利申请号201110373224.3（即中国专利申请公开CN103127135A）说明书中的方法测定本发明的化合物。上述申请文件的活性测定方法全部内容在此通过引用全部并入本文。

本发明人建立了一套制备HCV假病毒的方法，并将它成功地应用在以病毒进入为靶的药物筛选系统上。HCV假病毒（HCVpp）是一种重组的病毒颗粒，它的核心是来源于反转录病毒的基因组（除去包装基因的HIV基因组），而外层是HCV的包装蛋白E1和E2,这种重组病毒能和原始的HCV病毒一样，能够借助CD81受体特异地感染肝细胞（Hsu et al.,Proc Natl Acad Sci USA,2003,100:7271-7276;Bartosch et al.,J Exp Med,2003,197:633-642）。同时这样的假病毒基因组中携带有荧光基因，使得被假病毒感染的细胞发荧光，从而使病毒易于追踪和观察，也可通过测量荧光强度来量化感染细胞的数目。

在这个评价系统中，本发明人加入了VSVGpp作为一个对照病毒。和HCVpp一样，VSVGpp也是一种假病毒，它里面裹着的是相同的带有荧光基因的HIV反转录病毒,只是外层的包装蛋白不同，是VSVGpp自己的特殊的包装蛋白。VSVGpp能感染大部分细胞(作为基因治疗的载体)，在以病毒进入为靶的药物筛选系统中作为良好的对照实验，既反映筛选药物的特异性也可以反映化合物的细胞毒性(毒性药物影响细胞的状态，使VSVGpp对照细胞组中的荧光读数减弱)。本发明的化合物能够抑制HCV病毒进入细胞，因此用于治疗和预防HCV病毒的感染性疾病。

本发明是用以下给出的实施例详细描述，所述实施例是用作举例说明的，因此，不应当解释为对本发明保护范围的限制。

抗HCV活性测定的流程图如图6所示：

一、293T细胞铺板（注意使用DMEM(含10%FBS,1x NEAA,无丙酮酸钠)）

1.消化。将长到90%左右的293T细胞消化、轻轻吹打成单细胞悬液。

消化的方法：

用0.25%的胰蛋白酶-EDTA2～4mL将所有的293T细胞浸润一遍，然后吸出胰蛋白酶-EDTA,将细胞放到37℃，5%CO2培养箱内，1min左右取出，加入DMEM(含10%FBS,1x NEAA,无丙酮酸钠)终止消化。

2.计数。使用大于0.5mL的单细胞悬液计数（如果细胞较紧缺，可以将细胞悬液按一定的比例稀释后计数，细胞计数仪的计数下限为5X10^4个细胞）

3.铺板4×10^5细胞/孔。用DMEM(含10%FBS,1x NEAA,无丙酮酸钠)将细胞悬液调整到2×10^5细胞/mL的密度，在6孔板的每个孔中加入2mL细胞悬液。（注意，一定要将细胞混匀，如果铺的板比较多，建议每铺一个板前，混匀细胞）。

4.摇板。为避免细胞集中生长在孔的中央，请完成“8”字法水平摇板，既顺时针和逆时针交替水平摇板。细胞均匀分布地生长，对于控制转染时的细胞密度极为重要。

5.将6孔板中的细胞放入温箱中培养，尽量不要晃动细胞。

二、转染

1.细胞密度。在细胞密度为50%～60%进行转染（细胞培养16～24小时后密度达到此要求，实际操作中请根据显微镜观察到的细胞密度，安排转染时间。）

2.质粒和转染试剂。(6孔板中每孔的量)

质粒/转染试剂	每孔用量	一个板用量（6.5个孔）
			Opti-MEM	200μL	1300μL
HIV-luc质粒	1.0μg	6.5μg
			P2-2质粒	0.7μg	4.55μg
pAdVAntage质粒	0.3μg	1.95μg
			Mega Tran1.0	6μL	39.0μL

对于同时混合多孔用量的质粒和转染试剂，适当增加用量，以抵消加样时的损耗。但是，这个体积不易过大，否则不易将转染试剂和质粒混匀，同时增大体积后，静置时间也要相应增加。

3.操作。（以一个6孔板为例，用6.5个孔的量）

i.取一支2mL的EP管，加入1300μL的Opti-MEM，依次加入相应量的质粒（为保证加入的质粒量准确，请在加样前混匀质粒储备液）。全部质粒加入后，进行第一次混匀，方法：用适中的力道在超净台的通风网上挂行或者用涡旋轻度震荡。

ii.加入转染试剂。吸取39.0μL的Mega Tran1.0，将Mega Tran直接加入到Opti-MEM中，不要接触EP管壁。吹吸数次，初步混匀；在通风网上，挂行或用涡旋适度震荡。

iii.混合好的质粒和转染试剂混合物，在室温下放置20min。当增大体积时，延长静置时间，但不多于45min。

iv.加样。此时293T细胞处于DMEM（10%FBS,1xNEAA,无丙酮酸钠）中，不用换液。将200μL的混合液加入到培养液中。方法：将六孔板倾斜一定的角度，将混合液沿孔壁加到液体中，要轻柔缓慢，加完后，轻轻地晃动培养液。要尽量避免将细胞冲起。

v.注意：进行大量操作时（如十余个六孔板），分成数个小批操作。同时，批与批之间要留有足够的操作时间，以保证静置时间的一致。

vi.将细胞放到37℃，5%CO2培养箱内培养。

4.换液。转染后6小时，换成DMEM(3%FBS,1xNEAA,无丙酮酸钠)。继续培养。

5.收集病毒液。在转染后48小时，72小时收取培养液，并用孔径为0.45μM的PVDF膜针头滤器过滤。

6.病毒液储存。

i.对于一批病毒液，留下实验需要用的体积，其余的在-80℃冻存。

ii.对于同一批包装实验，可以考虑将48小时和72小时收集的病毒液混合。

三、病毒液效率验证和化合物筛选

1.在转染后24小时左右用HUH-7细胞和Hela细胞铺96孔板。可以将细胞铺在黑色96孔板内。

i.消化HUH-7细胞和Hela细胞，用DMEM（10%FBS,含丙酮酸钠）终止消化，吹打成单细胞悬液。

ii.计数。

iii.铺板。

1)HUH-7细胞6000～8000/孔，将细胞密度调整为6～8x10^4细胞/mL,每孔加100μL；

2)Hela细胞5000～6000/孔，细胞密度5～6x10^4细胞/孔,，每孔100μL。

iv.感染。37℃，5%CO2培养箱内培养24小时后，进行感染。

1)实验分组，孵育。孵育液的配制：

实验分组	名称	物质含量/溶剂
			阳性对照组	CD81（已透析）	10μg/mL在3%FBS DMEM中
阴性对照组	IgG	10μg/mL在3%FBS DMEM中
			阴性对照组	DMSO	1%DMSO在3%FBS DMEM中
实验组	本发明的化合物	1μM在3%FBS DMEM中
			实验组	本发明的化合物	5μM在3%FBS DMEM中

在各组实验中，每孔加入相应的孵育液50μL，在室温中孵育30min。在此过程中准备病毒液。

2)病毒液的准备。每孔加入病毒液50μL,吸取用量的病毒液（含抵消加样损耗的体积），加入聚凝胺使得病毒液中聚凝胺的浓度为8μg/mL。

3)加病毒液，37℃，5%CO2培养箱内培养16小时。而后，吸除培养基，加入新鲜的DMEM（10%FBS,含丙酮酸钠）。

4)VSVGpp的感染实验。为阐明所筛选的化合物在是作用于病毒入胞过程，还是作用于入胞后过程，本发明人将用VSVGpp也进行以上六组实验。将VSVGpp病毒液用3%FBSDMEM按1:100稀释，其他操作与HCVpp感染一样。

v.添加新鲜DMEM。感染48小时后每孔增加50μL3%FBS DMEM，继续培养。

vi.测荧光值。

1)培养至72小时，每孔吸走150μL培养基（剩余50μL）,向孔内加入发光液50μL/孔，用枪头搅动以促进孔底部细胞的裂解。注意各个样品的对应关系，使用排枪会方便一些，但是注意排枪吸液时的准确性，减少孔间的体积误差。

2)设定程序，每孔的检测时间为10秒钟。

vii.数据处理。根据测得的荧光值读数，来判断病毒液的感染效率和化合物的活性。其中：

抑制率%=(空白对照荧光读数-加入化合物荧光读数)/空白对照荧光读数

实验例

以下为本发明的三萜-环糊精共价化合物的抗丙型肝炎病毒的实验结果。

本发明的三萜-环糊精共价化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒进入细胞。如图7和8所示，如化合物XCD1-51，XCD1-76，XCD1-64，XCD1-80，XCD1-71等显示出中等程度的抑制丙肝病毒进入细胞的活性，而对于对照的VSVGpp病毒进入细胞却基本没有影响。另外部分化合物XCD1-63，XCD1-79，XCD1-80显示出了较强的抗HCV进入细胞的活性，但同时这些化合物显示出一定的毒性，表明其抗HCV进入活性可能与其细胞毒性有关。

尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims

1.式（I）所示的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或所述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体的药学上可接受的盐或酯，或者所述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体或其药学上可接受的盐或酯的水合物：

其中，R_T为式（II）所示：

n=1，2或3；

虚线部分表示键或不存在；

R₁为O、NH或

R₃、R₄、R₅、R₆和R₈各自独立地选自H、未取代的C₁-C₆烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₆烷基；

2.根据权利要求1所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其特征在于，所述R_T如式（III）或式（IV）所示：

其中，R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、OH、NHR_9’、巯基，C₁-C₆硫烷基，未取代的C₁-C₃烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₃烷基，其中R_9’为H、未取代的C₁-C₃烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₃烷基。

3.根据权利要求2所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其特征在于，所述R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、羟基、氨基、未取代的C₁-C₃烷基或者被羟基、氨基或羧基取代的C₁-C₃烷基；优选地，所述R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、羟基、氨基或甲基；更优选地，R₁₁和R₁₂各自独立地选自H或甲基，R₁₀为H，和/或R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、OH或NH₂。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其特征在于，所述三萜-环糊精共价化合物选自以下化合物中的一种或多种：

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-F-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-G-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β,16α-二羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

5.根据权利要求1至3中任一项所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其特征在于，所述三萜-环糊精共价化合物选自以下化合物中的一种或多种：

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6.根据权利要求1至3中任一项所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，其特征在于，所述三萜-环糊精共价化合物选自以下化合物中的一种或多种：

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-α-环糊精，

6^A-F-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-α-环糊精，

6^A-F-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-α-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-β-环糊精，

6^A-G-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-β-环糊精，

6^A-G-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-β-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全甲基化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全乙酰化-γ-环糊精，

6^A-H-O-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酸-全苄基化-γ-环糊精，

6^A-H-N-3β-羟基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-酰胺-γ-环糊精，

7.制备权利要求1至6中任一项所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物的方法，其特征在于，该方法包括将三萜化合物或其衍生物与环糊精或其衍生物以三氮唑环、酰胺键或酯键相连接的步骤，从而得到所述三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物；优选地，还包括通过植物提取，和/或化学合成或半合成或结构化学修饰制备得到三萜化合物或其衍生物的步骤。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述植物提取包括：将含有三萜的植物浸泡于极性溶剂中，回流，过滤去除不溶物，然后浓缩滤液，经过酸处理，再通过硅胶柱层析，优选为二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，分离出三萜苷元；所述化学半合成包括：将三萜苷元的羟基通过保护基保护，然后活化其羧基，与糖或氨基糖偶合，最后脱保护生成三萜皂苷；所述活化羧基包括生成酰氯、酯或酐。

9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1至6中任一项所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，或者按照权利要求7或8所述的方法制备的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体。

10.权利要求1至6中任一项所述的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物，或者按照权利要求7或8所述的方法制备的三萜-环糊精共价化合物或其立体异构体、差向异构体或构型异构体，或其药学上可接受的盐或酯或其水合物在用于制备预防或治疗流感或丙型肝炎的药物中的应用；优选地，所述流感为甲型流感。