CN1593436A - 乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用 - Google Patents

乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1593436A
CN1593436A CN 03135776 CN03135776A CN1593436A CN 1593436 A CN1593436 A CN 1593436A CN 03135776 CN03135776 CN 03135776 CN 03135776 A CN03135776 A CN 03135776A CN 1593436 A CN1593436 A CN 1593436A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glucose
chemical compound
arabinose
general formula
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 03135776
Other languages
English (en)
Other versions
CN100366258C (zh
Inventor
邹文俊
刘忠荣
李伯刚
付铁军
黄瑜
丁立生
彭树林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CNB031357768A priority Critical patent/CN100366258C/zh
Publication of CN1593436A publication Critical patent/CN1593436A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100366258C publication Critical patent/CN100366258C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用。提供了通式为(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物在制备升高人白细胞和/或血小板的药物中的用途；还提供了一种具有升高人白细胞和/或血小板作用的药物组合物，其含有活性成分为通式(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物，或其药学上可接受的盐。由于乌索烷型三萜皂苷化合物具有良好的升高白细胞和血小板作用，可将乌索烷型三萜皂苷化合物制成片剂、胶囊等多种剂型，适用于多种原因所致的白细胞和/或血小板减少症，尤其是肿瘤放、化疗引起白细胞减少症，以及药物所致白细胞减少症的治疗，具有疗效显著、使用剂量微小，价格低廉、使用方便等优势特点。

Description

乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用
技术领域：
本发明涉及一种化合物的新用途，具体地说，本发明涉及乌索烷型三萜皂苷化合物在制备预防或治疗人白细胞减少和(或)血小板减少的药物中的用途。
背景技术：
人体白细胞减少症是临床常见病和多发病，一般情况下，慢性白细胞减少症并无特殊症状，但有的患者可出现轻度疲倦乏力、头晕、低热、口腔易患溃疡等。白细胞减少严重时可发生各种感染，如呼吸道感染、支气管炎、肺炎、中耳炎及泌尿系统感染等。引起白细胞减少的因素较多，常见的包括以下几方面：其一，各种治疗药物引起的白细胞减少，如肿瘤化疗药物、解热镇痛药、磺胺药、抗甲状腺药、抗过敏药均有可能导致人体白细胞减少；其二，各种物理因素(多种放射线)和其他化学因素(苯、二甲苯、二硝基苯等有机溶剂)均可引起白细胞减少；其三，多种疾病引起的白细胞减少，如再生障碍性贫血、急性白血病、严重的缺铁性贫血、家族性白细胞减少症、慢性原发性白细胞减少症、肝硬化、血吸虫病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、过敏性疾病等等，此外，各种感染(细菌、病毒、原虫感染)也常引起白细胞减少。在引起白细胞减少的诸多因素中，肿瘤放、化疗所导致白细胞减少临床最为多见，因为，以放疗、化疗为主的药物综合治疗仍然是目前肿瘤治疗的主要手段和方法，而放疗、化疗自身存在难以克服的毒副作用，即对骨髓造血功能的抑制作用，表现为外周血白细胞及血小板的明显降低。
目前针对各类白细胞减少症主要采用药物治疗，包括多种中药制剂，如人参、当归、黄芪、阿胶、白术、补骨脂、刺五加枸杞子等组成的单味及复方制剂[中国中医药信息杂志.2001，8(5)：18]；西药制剂，如鲨肝醇、白血生、利血生、肌苷、维生素B4(新编药物学.人民卫生出版社.14版，402)，但上述中、西药物的临床疗效都较为有限。近年来，新的生物制剂如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)开始应用于临床，其升白作用显著，但价格昂贵。目前针对肿瘤放、化疗所致的白细胞减少症，以及其他原因引起的白细胞减少症，临床仍然缺乏疗效显著、价格低廉、使用方便的治疗药物。
乌索烷型三萜皂苷化合物存在于某些天然植物中，并可从这些天然植物中分离获得。日本Hidaka等人报道从毛冬青中分离的多种乌索烷型三萜皂苷及其衍生物具有治疗冠心病活性；日本Amimoto等人报道，从苦丁茶中分离的多种乌索烷型三萜皂苷及其衍生物具有抗病毒活性[chem.pharm.bull.1992，40(12)：3138-41]；日本Mimaki Y等人报道，从地榆根中分离得到的多种乌索烷型三萜皂苷具有细胞毒活性，即能够抑制HSC-2(人口底癌)细胞和HGF(杂交瘤生长因子)[phytochemistry.2001，57(5)：773-779]。但迄今为止尚未见有关乌索烷型三萜皂苷化合物及其衍生物具有升高人体白细胞和血小板活性有关文献记载或研究报道。
发明内容：
本发明目的是提供一种乌索烷型三萜皂苷化合物在制备升高人白细胞和(或)血小板的药物中的新用途。
本发明还提供一种具有升高人白细胞和(或)血小板活性的药物组合物。
本发明的技术方案：通式为(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物在制备升高人白细胞和/或血小板的药物中的用途。
Figure A0313577600051
其中：R1为H，OH；R2为H，D-葡萄糖，D-半乳糖，L-阿拉伯糖，L-鼠李糖，D-木糖，D-葡萄糖醛酸，L-半乳糖醛酸，D-木糖-D-葡萄糖，乙酰-L-阿拉伯糖；R3为OH，R4为CH3，或R3、R4同时为＝CH2；R5为H，D-葡萄糖。
优选的，当R1是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3为OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，所述通式为(I)的化合物，即为3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖基酯(ziyuglycoside I，以下简称为化合物A)。
当R1、R5是H，R2是α-O-L-阿拉伯糖，R3是OH，R4是CH3，所述通式为(I)的化合物，即为3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II，以下简称为化合物B)。
当R1、R2是H，R3为OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，所述通式为(I)的化合物，即为3β，19α-二羟基乌索-12烯-28-羧酸-28-O-β-D-葡萄糖酯(以下简称为化合物C)。
当R1、R2、R5是H，R3为OH，R4是CH3，所述通式为(I)的化合物，即为3β，19α-二羟基乌索-12-烯-28-羧酸(以下简称为化合物D)。
当R1是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3、R4同时为＝CH2(意思为＝CH2是由R3、R4的羟基和甲基脱一分子水而成)，R5是β-D-葡萄糖，所述通式为(I)的化合物，即为3β[O-(α-L-阿拉伯糖)]乌索-12，19(29)-二烯-28-羧酸-28-O-β-D-葡萄糖酯(以下简称为化合物E)。
当R1、R3是OH，R2是H，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，所述通式为(I)的化合物，即为2α，3α，19α-三羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(以下简称为化合物F)。
当R1是H，R2是α-乙酰-L-阿拉伯糖，R3是OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖时，即为3β[O-(4-α-乙酰-L-阿拉伯糖)]-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(Cornutaside乙，以下简称化合物G)。
当R1是H，R2是D-木糖2β-D-葡萄糖，R3是OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖时，即为3β[O-(β-D-木糖2β-D-葡萄糖基)--19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(ilexsaponins B3)(以下简称化合物H)。
化合物A、B、C、D、E、F、G、H参见下表：
            R1   R2                 R3   R4    R5
化合物A     H    α-L-Ara             OH    CH3   β-D-Glc
化合物B     H    α-L-Ara             OH    CH3   H
化合物C     H     H                   OH    CH3   β-D-Glc
化合物D     H     H                   OH    CH3   H
化合物E     H    α-L-Ara               ＝CH2     β-D-Glc
化合物F     OH    H                   OH    CH3   -D-Glc
化合物G     H     AC-α-L--Ara        OH    CH3   β-D-Glc
化合物H     H    β-D-Xyl_2β-D-Glc  OH    CH3   β-D-Glc
化合物A、B、C、D、E、G、H的结构为通式(II)，化合物F的结构为通式(III)。
本发明还提供一种具有升高人白细胞和/或血小板作用的药物组合物，其含有活性成分为上述乌索烷型三萜皂苷化合物的任意一种或几种，或其药学上可接受的盐。
进一步地，所述的药物组合物，是由上述乌索烷型三萜皂苷化合物的任意一种或几种，或其药学上可接受的盐为活性成份，加上药学上可接受的辅料或载体组成。
所述药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂。
通式为(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物，由于其结构中含有羧基，可以容易的与酸或碱成盐，采用化学领域的常规技术，能够将其制备成为该类化合物的各种药学上可接受的盐，如其各种金属离子(钠、钾、钙)盐、铵盐等等，但在通常情况下对药效不会有太大改变，一般成盐后，可增大溶解度，可以根据不同的制剂方式，或产品稳定性，或工艺的方便程度决定是否成盐。
用通式为(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物针对白细胞减少症进行动物试验，结果表明通式为(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物具有显著升高白细胞和血小板活性，可用于制备预防和治疗人白细胞和(或)血小板减少症的药物。
以上通式为(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物及上述优选的化合物A、B、C、D、E、F、G、H，可以从天然植物地榆[Sanguisorba officinalisL]，长叶地榆Longifilia(Bettol.)Yü.et Li)，高山地榆[Sanguisorba alpinaBeg.]，冬青科植物枸骨(Ilex cornnta Lindl.)(苦丁茶)叶、毛冬青(Ilexpubescens Hook.et.Am.)，华车蓝刺头(Echinops grijisii)根、通泉草(mazus miqueli)，Ilex crenata等中任意一种或几种中分离获得；也可以通过化学方法合成获得。具体化学提取分离方法可按文献方法进行[The structures of glycosides and aglycone of SanguisorbaeRadix，Chem.Pharm.Bull.1971，19(8)：1700-1707；Triterpene glycosidesfrom the roots of Sanguisorba Officinals，Phytochemistry.2001，57(5)，773-779；地榆中皂苷类化合物分离、鉴定及其含量测定.中草药，2003，34(5)：397-399]。因此为实际治疗过程提供了多种可能的药效物质来源，可以使用含有上述乌索烷型三萜皂苷化合物的任意一种或任意几种的混合物，或使用大量含有此类化合物的植物有效部位或粗提物，或使用含有上述乌索烷型三萜皂苷化合物的任意一种或任意几种盐的混合物。
通式为(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物的任意一种或任意几种混合物，或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料或载体，可以制备成为多种口服制剂或注射剂型，即可制成片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、注射液等多种剂型。在制备方法上，可以将乌索烷型三萜皂苷化合物活性成分与淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、糊精、纤维素类、琼脂、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯橡胶、明胶、水、植物油等制备成为适当的剂型。本发明中发现，乌索烷型三萜皂苷化合物的使用有效剂量极低，达到微克级，依患者的年龄、体重而定，通常按成人计算，其临床用量范围为1ug～500ug/kg/日/人，优选的临床用量为10ug～100ug/kg/日/人，临床应用极为有效和方便。
按照本发明，还可以将乌索烷型三萜皂苷化合物与其他化学药物和/或其他中药提取物共同组成中药、西药或中西复方制剂，并按照常规方法制成片剂、胶囊、口服液、注射液等多种剂型。
有益效果：由于乌索烷型三萜皂苷化合物具有良好的升高白细胞和血小板作用，可将其制成片剂、胶囊等多种剂型，适用于多种原因所致的白细胞和/或血小板减少症，尤其是肿瘤放、化疗引起白细胞减少症，以及药物所致白细胞减少症的治疗，具有疗效显著、使用剂量微小，价格低廉、使用方便等优势特点。
具体实施方式
下面通过实施例形式的具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1：乌索烷型三萜皂苷化合物A、B、C的提取分离和结构确认
提取与分离：地榆药材购自成都市中药材公司，经鉴定为Sanguisorba officinalis L.。取地榆药材20kg，切片，用8倍量70％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，回收乙醇，加水至0.3g生药/ml，冷藏12小时，取上清液通过大孔吸附树脂。先用水洗至Molish反应呈阴性，再用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，并浓缩得浓浸膏。浓浸膏加入25L热水充分搅拌，抽滤出沉淀(约4kg，TLC检测主要为鞣质)。滤液分别用等体积乙酸乙酯和正丁醇各萃取三次，然后减压浓缩蒸干，得乙酸乙酯浸膏300g，正丁醇浸膏320g。将所得乙酸乙酯浸膏用硅胶柱分离，用石油醚∶丙酮＝20∶1～2∶1梯度洗脱得19个组分，将第16组分在甲醇中静置，得固体物；将固体物再用硅胶柱分离，石油醚∶丙酮＝5∶1洗脱，在第34～36分钟析出白色碎晶体，即得化合物B 20mg；将所得正丁醇浸膏，用硅胶柱分离，初始洗脱剂采用氯仿∶甲醇＝10∶1，之后再用6∶1、4∶1、2∶1等梯度洗脱。在梯度为4∶1时有固体析出，反复用甲醇溶解之后析出，最后得到白色粉末852mg，即化合物A；将所得正丁醇浸膏，用RP-18柱分离，开始采用甲醇和水(40％甲醇)洗脱剂，之后分别用50％、70％、90％、100％甲醇洗脱，在70％甲醇段有混合固体出现，然后将其用Sephadex LH-20分离，得到38mg化合物C。
结构确认：测定得到的化合物A、B、C的碳谱和氢谱数据，与文献研究报道的一致(Dong-Liang Cheng、Xiao-Ping Cao，Pomolicacid derivatives from the root of Sanguisorba officinalis，Phytochemistry，1992，31(4)：1317-1320)，即：化合物A为3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(ziyu-glycoside I)；化合物B为3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II)；化合物C为3β，19α-二羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯。化合物A、B、C的1H NMR和13C NMR数据见下表I。
表I化合物A、B、C的1H NMR和13C NMR数据(in pyridine-d5，ppm)
    C            化合物B[6]         化合物C[6]          化合物A[6]
1H NMR  13CNMR 1H NMR 13C NMR 1H NMR 13C NMR
    1   38.9t     39.1t     38.9t
    2   26.8t     28.2t     26.7t
    3     3.3dd(4.1，4.3)   88.9d   3.4，m 1H     79.3d     88.7d
    4   39.7s     39.4s     39.5s
    5   56.0d     55.9d     55.9d
    6   18.7t     19.0t     18.7t
    7   33.6t     33.6t     33.5t
    8   40.5s     40.6s     40.5s
    9   47.8d     47.8d     47.7d
    10   37.1s     37.4s     36.9s
    11   24.1t     24.1t     24.0t
    12     5.6，br 1H   128.1d     128.5d     128.4d
    13   140.1s     139.3s     139.2s
    14   42.2s     42.1s     42.1s
    15   29.4t     29.3t     29.2t
    16   26.5t     26.2t     26.1t
    17   48.4s     48.7s     48.6s
    18     3.0，s 1H   54.7d   2.9，s     54.5d   2.9，s     54.4d
    19   72.8s     72.7s     72.6s
    20   42.5d     42.1d     42.1d
    21   27.1t     26.7t     26.1t
    22   38.5t     37.7t     37.7t
    23   28.4q     28.8q     28.2q
    24   17.3q     17.5q     17.4q
    25   15.6q     15.7q     15.6q
    26   17.0q     16.7q     16.9q
    27   24.8q     24.6q     24.6q
    28   180.8s     177.0s     176.9s
    29     1.7，s   27.3q   1.7，s     27.0q   1.7，s     27.0q
    30     1.1，d(6.5)   16.9q   1.1，d(6.2)     16.5q   1.1，d(6.5)     16.7q
    3-Ara-1     4.8，d(7.0)   107.6d   4.8，d(6.8)     107.5d
    2     4.4，m   73.0d     72.9d
    3     4.2，dd(3.1，3.2)   74.8d     74.6d
    4     4.3，m   69.6d     69.5d
    5     3.8，m   66.9t     66.7t
    28-Glc-1   6.3，d(8.1)     95.9d   6.3，d(8.1)     95.8d
    2     74.1d     74.1d
    3     79.0d     78.9d
    4     71.3d     71.2d
    5     78.3d   4.1，m     79.2d
    6     62.4t     62.3t
实施例2：乌索烷型三萜皂苷化合物A、B、C、D、E、F、G、H
         对环磷酰胺致小鼠白细胞和血小板减少的治疗作用
材料与方法
受试药：化合物A、B、C三样品均为灰白色粉末或碎晶体，按实施例1方法制备，也可参照文献分离鉴定和制备[Triterpene glycosides from the rootsSanguisorba officindis，Phytochenistry，57(5)，773-779，2001]；化合物D、E、F参照文献[Triterpene glycosides from the roots Sanguisorbaofficindis，Phytochenistry，57(5)，773-779，2001]方法分离鉴定和制备。化合物G参照文献[phytochemi stry，26(7)，2023，1987；Chen.pharm.Bull.35(2)，524，1987]方法分离鉴定和制备。化合物H参照文献[phytochemistry，21(6)，1373，1982]方法分离鉴定和制备。
试剂：注射用环磷酰胺(cy)，上海华联制药有限公司生产，批号：021106，规格200mg/瓶，5瓶/盒。溶血素，济南希森美康医用电子有限公司提供，批号：G2003，规格6ml/瓶。稀释液，济南希森美康医用电子有限公司提供，批号：G1147，规格20L/盒。
动物：昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22g
仪器：Sysmex F-820半自动血液分析仪。
方法：因受试样品较多，实验分两批次进行。小鼠按体重随机分组：受试组，即化合物A、B、C、D、E、F、G、H各剂量组，模型对照组，空白对照组。各受试组及空白对照组分别灌服相应药物及蒸馏水，连续8天；除空白对照组外，其余各组均腹腔注射环磷酰胺100mg/kg，连续3天，末次注射Cy后第三天和第六天，眼眶静脉丛取血，测定各鼠WBC及血小板值。
结果
实验结果见下表1、表2、表3和表4：
表1化合物A、B、C、D对环磷酰胺所致小鼠WBC(白细胞)下降的影响( x±s)
药物        剂量(mg/kg)    样本量(n)    第三天 WBC 计数   第六天 WBC 计数
                                        (109/L)          (109/L)
化合物A     0.48           10           1.14±0.39        8.23±4.26**
化合物A     0.24           10           1.38±0.61*       9.35±3.161**
化合物A     0.12           9            1.33±0.45*       11.74±4.47**
化合物B     0.48           10           1.60±0.89*       7.11±4.25**
化合物B     0.24           9            1.73±0.85*       7.27±2.82**
化合物B     0.12           10           1.79±1.04*       7.73±4.73**
化合物C     0.48           9            1.61±0.90*       6.90±2.49**
化合物C     0.24           9            1.47±0.64*       8.45±3.01**
化合物C     0.12           9            1.04±0.49        6.52±2.31**
化合物D     0.48           9            1.41±0.98        7.34±4.56*
化合物D     0.24           10           1.37±0.51*       7.95±2.80**
化合物D     0.12           9            1.12±0.62        6.38±2.11**
模型组      ——                      10           0.92±0.31▲▲       3.15±0.77▲▲
对照组      ——                      9            7.51±2.03        9.43±3.86
表2化合物E、F、G、H对环磷酰胺所致小鼠WBC(白细胞)下降的影响( x±s)
药物         剂量(mg/kg)    样本量(n)    第三天 WBC 计数    第六天 WBC 计数
                                         (109/L)           (109/L)
化合物E      0.24           11           1.99±1.19*        4.13±2.32*
化合物E      0.12           10           1.13±0.48         5.58±3.42**
化合物F      0.24           11           1.30±0.38         4.96±2.84**
化合物F      0.12           10           1.35±0.47         4.11±2.25*
化合物G      0.24           10           1.86±0.85*        4.27±1.90**
化合物G      0.12           9            1.29±0.34         3.56±1.56
化合物H      0.24           10           1.41±0.98         5.64±2.38**
化合物H      0.12           10           1.97±0.64*        4.36±2.01*
模型组       ——                      11           1.19±0.40▲▲         2.60±0.56▲▲
对照组       ——                      10           8.31±1.92         8.63±2.82
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
表3化合物A、B、C、D对环磷酰胺所致小鼠PLT(血小板)下降的影响( x±s)
药物         剂量(mg/kg)    样本量(n)    第三天 PLT 计数     第六天 PLT 计数
                                         (109/L)            (109/L)
化合物A      0.48           10           361.2±173.0        357.6±202.8*
化合物A      0.24           10           282.2±105.5        345.9±211.0*
化合物A      0.12           9            218.8±147.4        309.4±271.2
化合物B      0.48           10           271.8±130.2        231.8±177.3
化合物B      0.24           9            303.3±119.8        200.9±117.4
化合物B      0.12           10           372.0±89.9*        379.6±283.3**
化合物C      0.48           9            251.2±148.7        321.8±154.9*
化合物C      0.24           9            286.2±101.3        323.6±101.6*
化合物C      0.12           9            266.2±113.3        250.8±233.1
化合物D      0.48           9            295.3±123.5        328.9±103.6*
化合物D      0.24           10           306.8±114.3        339.7±196.3*
化合物D      0.12           9            269.5±143.5        230.4±179.6
模型组       ——                      10           235.5±133.5▲▲       160.0±108.3▲▲
对照组       ——                      9            732.1±119.1        635.3±84.2
表4化合物E、F、G、H对环磷酰胺所致小鼠PLT(血小板)下降的影响( x±s)
药物         剂量(mg/kg)    样本量(n)    第三天 PLT 计数    第六天 PLT 计数
                                         (109/L)           (109/L)
化合物E      0.24           11           259.8±134.8       396.3±199.2*
化合物E      0.12           10           269.6±201.5       223.7±112.5
化合物F      0.24           11           249.8±111.5       209.4±169.4
化合物F      0.12           10           277.8±180.3       379.2±108.1*
化合物G      0.24           10           268.6±136.2       388.5±158.2*
化合物G      0.12           9            312.5±109.5       218.6±201.5
化合物H      0.24           10           289.8±203.1       356.2±196.8*
化合物H      0.12           10           251.9±154.6       212.6±185.3
模型组       ——                      11           254.2±186.7▲▲      196.5±123.1▲▲
对照组       ——                      10           898.3±114.5       756.3±136.5
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
从表1、表2中结果可以看出，各组样品连续灌胃给药8天，于小鼠腹腔注射环磷酰胺后第三天及第六天，各组小鼠WBC均极显著的降低，对环磷酰胺所致小鼠白细胞减少症模型，模型组与对照组比较有极显著性差异，证明该模型造模成功，化合物A、B、C、D、E、F、G、H于注射注射环磷酰胺后第三天及第六天有显著的升高白细胞的作用(P＜0.05或P＜0.01)。以上结果显示化合物A、B、C、D、E、F、G、H均具有确切的显著升高白细胞数的作用，能明显减轻环磷酰胺对机体血液系统及免疫系统的损伤，起到保护机体的作用。
从表3、表4可以看出，各组样品连续灌胃给药8天，于小鼠腹腔注射环磷酰胺后第三天及第六天，各组小鼠PLT均极显著的降低，模型组与对照组比较有极显著性差异，化合物A、B、C、D、E、F、G、H于注射注射环磷酰胺后第六天有显著的升高血小板的作用(P＜0.05)，而化合物B于注射注射环磷酰胺后第三天亦有显著的升高血小板的作用(P＜0.01)。本次实验结果显示化合物A、B、C、D、E、F、G、H均在升高白细胞的同时，尚具有显著升高血小板数的作用，能明显减轻环磷酰胺对机体血液系统及免疫系统的损伤，起到保护机体的作用。
以上实施例是对本发明的以举例方式作出的具体说明，并不限制本发明，本领域普通技术人员还可根据本发明的基本技术思想作出各种修改、替换和变形，但均落入本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1、通式(I)的乌索烷型三萜皂苷化合物在制备升高人白细胞和/或血小板的药物中的用途。
其中：R1为H，OH；R2为H，D-葡萄糖，D-半乳糖，L-阿拉伯糖，L-鼠李糖，D-木糖，D-葡萄糖醛酸，L-半乳糖醛酸，D-木糖-D-葡萄糖，乙酰-L-阿拉伯糖；R3为OH，R4为CH3，或R3、R4同时为＝CH2；R5为H，D-葡萄糖。
2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述通式为(I)的化合物，R1是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3为OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即为3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(ziyu-glycoside I)。
3、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述通式为(I)的化合物，R1、R5是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3是OH，R4是CH3，即为3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II)。
4、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述通式为(I)的化合物，R1、R2是H，R3为OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即为3β，19α-二羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯。
5、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述通式为(I)的化合物，R1、R2、R5是H，R3为OH，R4是CH3，即为3β，19α-二羟基乌索-12-烯-28-羧酸。
6、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述通式为(I)的化合物，R1是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3、R4同时为＝CH2，R5是β-D-葡萄糖，即为3β[O-(α-L-阿拉伯糖)]乌索-12，19(29)-二烯-28-羧酸-28-O-β-D-葡萄糖酯。
7、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述通式为(I)的化合物，R1、R3是OH，R2是H，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即为2α，3α，19α-三羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯。
8、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述通式为(I)的化合物，R1是H，R2是α-乙酰-L-阿拉伯糖，R3是OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即为3β[O-(4-乙酰-α-L-阿拉伯糖基)]-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(Cornutaside乙)。
9、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述通式为(I)的化合物，R1是H，R2是β-D-木糖 2 β-D-葡萄糖，R3是OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即为3β[O-(β-D-木糖 2 β-D-葡萄糖)-19α-羟基乌索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(Iexsaponins B3)。
10、一种具有升高人白细胞和/或血小板作用的药物组合物，其特征在于：含有活性成分如权利要求1-9所述的乌索烷型三萜皂苷化合物的任意一种或几种，或其药学上可接受的盐。
11、如权利要求10所述的药物组合药，其特征在于：是由如权利要求1-9所述的乌索烷型三萜皂苷化合物的任意一种或几种，或其药学上可接受的盐为活性成份，加上药学上可接受的辅料或载体组成。
12、如权利要求10或11所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂。
13.根据权利要求1-9所述的用途，其中所述的乌索烷型三萜皂苷化合物的临床用量范围是1ug～500ug/kg/日/人。
CNB031357768A 2003-09-08 2003-09-08 乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用 Expired - Lifetime CN100366258C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031357768A CN100366258C (zh) 2003-09-08 2003-09-08 乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031357768A CN100366258C (zh) 2003-09-08 2003-09-08 乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1593436A true CN1593436A (zh) 2005-03-16
CN100366258C CN100366258C (zh) 2008-02-06

Family

ID=34659213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031357768A Expired - Lifetime CN100366258C (zh) 2003-09-08 2003-09-08 乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100366258C (zh)

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063515A1 (fr) * 2004-12-14 2006-06-22 Chengdu Di'ao Pharmaceutical Group Co., Ltd. Utilisation de radix sanguisorbae et de son extrait pour la preparation d’un medicament visant a accroitre la numeration erythrocytaire et le taux d’hemoglobine
WO2008086739A1 (fr) * 2007-01-16 2008-07-24 Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory Utilisation d'une saponine d'acide ursolique et d'une saponine d'acide oléanolique pour préparer un médicament destiné à accroître la quantité des leucocytes et/ou des plaquettes sanguines
CN101224215B (zh) * 2007-01-16 2010-06-02 成都地奥九泓制药厂 熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用
CN103372018A (zh) * 2013-07-04 2013-10-30 丁圣雨 Chukrasone A在制备升高血小板的药物中的应用
CN106551899A (zh) * 2015-09-18 2017-04-05 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii注射剂及其制备方法和用途
CN106551906A (zh) * 2015-09-18 2017-04-05 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii乳剂及其制备方法
CN106551907A (zh) * 2015-09-18 2017-04-05 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ⅱ脂质体及其制备方法
CN106551905A (zh) * 2015-09-18 2017-04-05 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii口服乳剂及其制备方法和用途
CN106580882A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷i脂质体及其制备方法
CN106580884A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途
CN106580885A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ⅰ固体分散体及其制备方法
CN106580881A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途
CN106606478A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 地榆皂苷元口服乳剂及其制备方法和用途
CN106606477A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射用乳剂及其制备方法、用途
CN106606479A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷i乳剂及其制备方法
CN106606474A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途
CN106606504A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 地榆皂苷元羟丙基β‑环糊精包合物及其制备方法和用途
CN106606475A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷i注射剂及其制备方法
CN106606480A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷i口服乳剂及其制备方法
CN106892958A (zh) * 2015-12-17 2017-06-27 广州中医药大学 一种环外双键乌苏烷型三萜皂苷类化合物及其制备方法和应用
WO2017177668A1 (zh) * 2016-04-11 2017-10-19 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii聚合物胶束及其制备方法
CN107303274A (zh) * 2016-04-21 2017-10-31 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷元聚合物胶束及其制备方法
CN107353319A (zh) * 2017-06-16 2017-11-17 江西中医药大学 一种三萜类成分和制备方法以及在缺血性心脏病治疗的应用
WO2018133105A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 地榆皂苷元羟丙基β-环糊精包合物及其制备方法和用途
WO2018133106A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途
WO2018133109A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ⅱ脂质体及其制备方法
WO2018133112A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途
WO2018133111A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射用乳剂及其制备方法、用途
WO2018133104A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物及其制备方法和用途
WO2018133113A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1016141B (zh) * 1990-10-08 1992-04-08 刘墨森 一种新型地榆制剂的制备方法

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063515A1 (fr) * 2004-12-14 2006-06-22 Chengdu Di'ao Pharmaceutical Group Co., Ltd. Utilisation de radix sanguisorbae et de son extrait pour la preparation d’un medicament visant a accroitre la numeration erythrocytaire et le taux d’hemoglobine
WO2008086739A1 (fr) * 2007-01-16 2008-07-24 Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory Utilisation d'une saponine d'acide ursolique et d'une saponine d'acide oléanolique pour préparer un médicament destiné à accroître la quantité des leucocytes et/ou des plaquettes sanguines
CN101224215B (zh) * 2007-01-16 2010-06-02 成都地奥九泓制药厂 熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用
US8394776B2 (en) 2007-01-16 2013-03-12 Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factor Use of ursolic acid saponin,oleanolic acid saponin in preparation of increasing leucocytes and/or platelet medicine
CN103372018A (zh) * 2013-07-04 2013-10-30 丁圣雨 Chukrasone A在制备升高血小板的药物中的应用
CN103372018B (zh) * 2013-07-04 2015-11-25 顾祥茂 Chukrasone A在制备升高血小板的药物中的应用
CN106551899A (zh) * 2015-09-18 2017-04-05 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii注射剂及其制备方法和用途
CN106551906A (zh) * 2015-09-18 2017-04-05 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii乳剂及其制备方法
CN106551907A (zh) * 2015-09-18 2017-04-05 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ⅱ脂质体及其制备方法
CN106551905A (zh) * 2015-09-18 2017-04-05 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii口服乳剂及其制备方法和用途
CN106606504A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 地榆皂苷元羟丙基β‑环糊精包合物及其制备方法和用途
CN106580884A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途
CN106580885A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ⅰ固体分散体及其制备方法
CN106580881A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途
CN106606478A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 地榆皂苷元口服乳剂及其制备方法和用途
CN106606477A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射用乳剂及其制备方法、用途
CN106606479A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷i乳剂及其制备方法
CN106606474A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途
CN106580882A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷i脂质体及其制备方法
CN106606475A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷i注射剂及其制备方法
CN106606480A (zh) * 2015-10-16 2017-05-03 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷i口服乳剂及其制备方法
CN106892958A (zh) * 2015-12-17 2017-06-27 广州中医药大学 一种环外双键乌苏烷型三萜皂苷类化合物及其制备方法和应用
CN106892958B (zh) * 2015-12-17 2018-12-18 广州中医药大学 一种环外双键乌苏烷型三萜皂苷类化合物及其制备方法和应用
CN107281101A (zh) * 2016-04-11 2017-10-24 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii聚合物胶束及其制备方法
WO2017177668A1 (zh) * 2016-04-11 2017-10-19 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ii聚合物胶束及其制备方法
US10493029B2 (en) 2016-04-11 2019-12-03 Sichuan Inlu Weite Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Ziyuglycoside II polymer micelle and preparative methods thereof
CN107303274A (zh) * 2016-04-21 2017-10-31 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷元聚合物胶束及其制备方法
WO2018133105A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 地榆皂苷元羟丙基β-环糊精包合物及其制备方法和用途
WO2018133106A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途
WO2018133109A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆皂苷ⅱ脂质体及其制备方法
WO2018133112A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途
WO2018133111A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射用乳剂及其制备方法、用途
WO2018133104A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物及其制备方法和用途
WO2018133113A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途
CN107353319A (zh) * 2017-06-16 2017-11-17 江西中医药大学 一种三萜类成分和制备方法以及在缺血性心脏病治疗的应用
CN107353319B (zh) * 2017-06-16 2019-07-05 江西中医药大学 一种三萜类成分和制备方法以及在缺血性心脏病治疗的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN100366258C (zh) 2008-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1593436A (zh) 乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用
CN1754541A (zh) 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和用途
CN101249259B (zh) 一种高含量、高活性口服云芝糖肽及其制备方法和应用
WO2015192758A1 (zh) 瓦草五环三萜皂苷类化合物抗肿瘤的药物用途
US20050287230A1 (en) Method of producing ginsenoside 20 (R)-Rh2 and composition of matter thereof
CN1283281C (zh) 一种含酸枣仁、灵芝、人参叶药物组合物及其制备和应用
EP0348509A1 (en) Anti-retroviral drug
CN1348813A (zh) 抗流感病毒的药物有效部位及活性成分的分离制备方法
CN1788758A (zh) 中药地榆及其提取物在制备升高红细胞和血红蛋白药物中的应用
KR20160094896A (ko) 히드록시기 폴리메톡시플라본 화합물 및 그 유도체를 사용하는 방법
CN101396373B (zh) 一种华蟾素提取物及其制备方法
CN1141101C (zh) 治疗乙肝的药物及其制备方法
CN113861135B (zh) 白木香四醇及其药物组合物与其制备方法和应用
CN1206236C (zh) 刺五加总皂苷提取物及其药物组合物
CN1163259C (zh) 用于改善造血功能的茯苓提取物,含它们的药物组合物及制备方法
CN1261143C (zh) 抗流感病毒的药物有效部位及活性成分的分离制备方法
TW202017578A (zh) 牛樟芝萃取物、牛樟芝組合物的製備方法及醫藥組合物
CN1850837A (zh) 9－(1, 3－苯并二恶茂基－5)－4－(β－D－吡喃葡氧基)－6,7－二甲氧基萘并[2, 3－C]呋喃－1[3H] 酮, 其制备方法和含有该化合物的药物组合物
CN102988525A (zh) 山楂核中总木脂素的制备方法及新用途
CN1095669C (zh) 含原人参二醇组分皂甙的药物组合物,其制备方法及应用
CN1834108B (zh) 红毛五加复合多糖、制备工艺、用途及该复合多糖组合物
CN1739548A (zh) 治疗肝癌的虎眼万年青多糖药物
CN101062107A (zh) 一种治疗痛经的药物组合物及其制备方法
CN102070700A (zh) 乌骨藤皂苷h及其制备方法与应用
CN1854148A (zh) 黄芪总苷提取物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20080206