CN107281101A - 一种地榆皂苷ii聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地榆皂苷II聚合物胶束,它是包含下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG‑PLA‑Phe(Boc)100份~5000份。质量评价实验表明,仅有在使用本发明mPEG‑PLA‑Phe(Boc)作为载体材料时,制备得到的地榆皂苷II聚合物胶束质量最佳,采用其他材料则会导致制剂质量的下降。药效实验中,与模型组比较,本发明地榆皂苷II胶束能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量,且药效明显优于地榆皂苷II原药,表明本发明地榆皂苷II聚合物胶束对骨髓抑制有较好的治疗和/或预防作用,能提高难溶性药物地榆皂苷II的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种地榆皂苷II聚合物胶束及其制备方法,属于医药领域。
背景技术
骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病,各系统肿瘤性疾病的放射治疗和/或化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物等因素均可引起骨髓抑制。骨髓抑制主要表现为骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤,粒、红、巨核细胞系统一系、二系或三系细胞受抑制;其中,粒细胞缺乏会引起严重感染,红细胞明显减少会引起严重贫血,血小板明显下降引起严重出血,甚至导致死亡。由于骨髓抑制严重威胁着患者的生命健康,尤其对进行放化疗的肿瘤患者的生活质量带来不利影响,因此目前许多研究小组都致力于寻找有效的药物来防治骨髓抑制。
地榆皂苷Ⅱ,化学名:3-O-α-L-阿拉伯糖基-19α-羟基乌索-12烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II),是从蔷薇科地榆属植物地榆(Sanguisorba officinalis L.)或长叶地榆[S.officinalis L.var.longifolia(Bertol.)Yu et Li]的根中提取得到的一种有效成分。CN101119740A公开了地榆皂苷Ⅱ在制备升高红细胞和血红蛋白的药物中的用途。然而,地榆皂苷II在水中溶解度低,口服胃肠吸收率小,造成该药物口服生物利用度低,大大限制了在临床上的应用。
聚合物胶束作为药用载体可使难溶药物增溶,且具有结构稳定、优良的组织渗透性、体内滞留时间长、能使药物有效地到达靶点等特点,对难溶性药物来说是一种优良的载体。目前,用于制备聚合物胶束的载体材料种类繁多,通常采用两亲性嵌段共聚物,亲水段可选用聚乙二醇、聚氧乙烯、聚维酮、壳聚糖等,疏水段材料主要有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短链磷脂等等。根据主药理化性质选择合适的聚合物材料,从而制备得到制剂质量符合要求的胶束,并使药物能够从中有效地释放进而在生物体内发挥药效,是设计聚合物胶束面临的主要难题之一。
因此,开发一种制剂质量较好且药效明确的地榆皂苷Ⅱ聚合物胶束,用于治疗和/或预防骨髓抑制,成为了一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地榆皂苷II聚合物胶束及其制备方法。
本发明提供了一种聚合物胶束,它是包含下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG-PLA-Phe(Boc)100份~5000份。
进一步的,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG-PLA-Phe(Boc)100份~5000份。
优选的,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG-PLA-Phe(Boc)400份~5000份。
进一步优选的,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG-PLA-Phe(Boc)4000份。
其中,所述的聚合物胶束还包含糖0~5份,所述的糖选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、甘露醇或乳糖中的一种或几种。
其中,所述的mPEG-PLA-Phe(Boc)中mPEG数均分子量在1000~5000之间,PLA数均分子量在1000~50000之间。
进一步的,所述的mPEG-PLA-Phe(Boc)中mPEG数均分子量为2000,PLA数均分子量为4000。
本发明提供了一种所述聚合物胶束的制备方法,包括如下步骤:取各重量配比的地榆皂苷II、mPEG-PLA-Phe(Boc),溶解于12~125倍体积量的乙醇中,再将乙醇蒸发除去,即得聚合物胶束。
进一步的,所述的制备方法还包括如下步骤:取0~5份糖,与所述的聚合物胶束一并溶解于水中,使地榆皂苷II的浓度为0.01mg/mL~20mg/mL,用0.22um微孔滤膜过滤,灭菌,冷冻干燥,即得聚合物胶束冻干粉。
本发明提供了所述聚合物胶束在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物中的用途。
进一步的,所述的药物是治疗和/或预防化学物质所致骨髓抑制的药物。
更进一步的,所述的药物是升高外周血白细胞(WBC)、中性粒细(NEUT)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)或血红蛋白(HGB)中一种或几种的数量的药物。
本发明提供了一种地榆皂苷II聚合物胶束及其制备方法。质量评价实验表明,仅有在使用本发明mPEG-PLA-Phe(Boc)作为载体材料时,制备得到的地榆皂苷II聚合物胶束质量最佳,采用其他材料则会导致制剂质量的下降。药效实验中,与模型组比较,本发明地榆皂苷II胶束能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量,且药效明显优于地榆皂苷II原药,表明本发明地榆皂苷II聚合物胶束对骨髓抑制有较好的治疗和/或预防作用,能提高难溶性药物地榆皂苷II的生物利用度。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1本发明聚合物胶束的制备
取20mg地榆皂苷II、100mg mPEG1000-PLA1000-Phe(Boc),溶解于15ml乙醇,55℃旋转蒸发去除溶剂。
加入50ml注射用糖水(含5mg葡萄糖)溶解药膜,所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干,得地榆皂苷II胶束冻干粉。
实施例2本发明聚合物胶束的制备
取20mg地榆皂苷II、400mg mPEG2000-PLA4000-Phe(Boc),溶解于15ml乙醇,55℃旋转蒸发去除溶剂。
加入50ml注射用糖水(含5mg蔗糖)溶解药膜,所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干,得地榆皂苷II胶束冻干粉。
上述地榆皂苷II胶束冻干粉复溶性好,复溶前后粒径分布变化较小。其主药含量达0.4mg/mL,包封率>99%,粒径<100nm,PDI<0.3。
实施例3本发明聚合物胶束的制备
取20mg地榆皂苷II、2000mg mPEG5000-PLA3000-Phe(Boc),溶解于50ml乙醇,55℃旋转蒸发去除溶剂。
加入50ml注射用糖水(含5mg海藻糖)溶解药膜,所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干,得地榆皂苷II胶束冻干粉。
实施例4本发明聚合物胶束的制备
取20mg地榆皂苷II、4000mg mPEG2000-PLA5000-Phe(Boc),溶解于50ml乙醇,55℃旋转蒸发去除溶剂。
加入50ml注射用糖水(含5mg果糖)溶解药膜,所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干,得地榆皂苷II胶束冻干粉。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
含量测定:
仪器:高效液相色谱仪Waters e2695
色谱条件:色谱柱:十八烷基键合硅胶(4.6×250mm,5μm)
检测波长:203nm
流动相:甲醇:0.1%甲酸=80:20
流速:1mL/min
柱温:25℃
进样量:20μL
样品配制:取地榆皂苷胶束溶液以甲醇稀释适当倍数,注入高效液相色谱仪中测量粒径及分布。
粒径及分布测定:
仪器:马尔文ZS90
样品配制:取地榆皂苷胶束溶液以超纯水稀释适当倍数,注入粒度仪中测量粒径及分布。
实验例1采用不同载体材料制备的聚合物胶束的质量评价
本研究前期根据地榆皂苷II的性质考察了多种亲水段、疏水段材料组成的两亲性嵌段共聚物,以下列出所得聚合物胶束质量较好的五种材料。
1、mPEG-PLA-Phe(Boc):为叔丁氧基苯丙氨酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物,其亲水链为数均分子量为1000~5000的mPEG,亲酯链为数均分子量为1000~5000的PLA,结构如式I:
该高分子聚合物合成方法见文献:[1]陈雪冬,杨世林,冯育林,刘珂等,牛蒡子苷元mPEG-PDLLA聚合物胶束的制备及表征[J].医药,2015,18(8):153;[2]陈雪冬,一种新型载多西他赛mPEG-PDLLA-Phe(Boc)胶束的制备及评价,江西中医药大学硕士学位论文,2016.6。
2、mPEG-PLA:为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物,其亲水链为数均分子量为1000~5000的mPEG,亲酯链为数均分子量为1000~5000的PLA,结构如式II:
该高分子聚合物合成方法见上述文献。
3、Poloxamer F68即泊洛沙姆,为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物。
4、Solutol HS15为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
5、聚氧乙烯蓖麻油EL35。
Poloxamer F68,Solutol HS15,聚氧乙烯蓖麻油EL35均购于德国BASF公司。
实验方法
1、分别称取20mg地榆皂苷II及400mg的不同高分子材料mPEG2000-PLA4000-Phe(Boc),mPEG2000-PLA4000,Poloxamer F68,SolutolHS15及聚氧乙烯蓖麻油EL35溶解于15ml乙醇,55℃旋转蒸发去除溶剂后加入50ml注射用水溶解药膜,所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后,测定胶束中地榆皂苷II含量及粒径分布,结果见表1。
表1采用不同载体材料制备的聚合物胶束的质量评价
实验结果:采用本发明载体材料mPEG-PLA-Phe(Boc)制备的聚合物胶束中地榆皂苷II含量最高(达到0.391mg/mL),平均粒径较小(87nm),且分散指数(PDI)仅0.16,表明所得胶束的粒径非常均匀。另两种材料mPEG-PLA、Poloxamer F68会导致药物含量及粒径均匀度的明显降低,而且采用mPEG-PLA得到的胶束平均粒径较大,不适于注射。使用Solutol HS15、聚氧乙烯蓖麻油EL35同样存在药物含量下降的问题。
以上实验结果表明:仅有在使用本发明mPEG-PLA-Phe(Boc)作为载体材料时,制备得到的地榆皂苷II聚合物胶束质量最佳,采用其他材料则会导致制剂质量的下降。
2、分别称取20mg地榆皂苷II及400mg的不同数均分子量的mPEG-PLA-Phe(Boc)溶解于15ml乙醇,55℃旋转蒸发去除溶剂后加入50ml注射用水溶解药膜,所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后,测定胶束中地榆皂苷II含量及粒径分布,结果见表2。
表2采用不同分子量mPEG-PLA-Phe(Boc)制备的聚合物胶束的质量评价
实验结果:采用本发明数均分子量范围内的mPEG-PLA-Phe(Boc)作为载体材料,均能制备得到地榆皂苷II聚合物胶束;其中,采用mPEG2000-PLA4000-Phe(Boc)制备的聚合物胶束中地榆皂苷II含量最高(达到0.391mg/mL),平均粒径较小(87nm),且分散指数(PDI)仅0.16,表明所得胶束的质量最佳。
实验例2根据不同载体材料用量制备的聚合物胶束的质量评价
按照质量比1:3-1:250的比例称取地榆皂苷II及MPEG-PLA-Phe(Boc)(固定地榆皂苷II质量为20mg,MPEG-PLA-Phe(Boc)质量随比例变化),溶解于50ml乙醇,55℃旋转蒸发去除溶剂后加入50ml注射用水溶解药膜,所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后,测定胶束中地榆皂苷II含量及粒径分布,结果见表3。
表3根据不同载体材料用量制备的聚合物胶束的质量评价
实验结果:载体材料MPEG-PLA-Phe(Boc)用量为地榆皂苷II 5~250倍时所得聚合物胶束质量较好:药物含量不低于0.01mg/mL,平均粒径在90nm以下,PDI均低于0.2;其中,MPEG-PLA-Phe(Boc)用量在地榆皂苷II质量20~250倍范围内,制剂质量可得到进一步优化,主要表现在药物含量较高,可达到0.4mg/mL左右;其中,地榆皂苷II:mPEG-PLA-Phe(Boc)质量比为1:200时胶束质量最佳:药物含量最高、粒径分布最为均匀。
实验例3本发明地榆皂苷II聚合物胶束的药效实验
1、实验材料、试剂、仪器
受试药物地榆皂苷II胶束、地榆皂苷II原粉。
工具药物环磷酰胺。
实验动物KM-小鼠:18.5~22.5g。
实验仪器:全自动血球分析仪;BS-600L电子天平:规格:600g/0.1g,上海友声衡器有限公司。
2、统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示,组间采用单因素方差分析,方差齐者组间进行LSD检验,方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
3、实验方法
3.1实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为:空白组;模型组;地榆皂苷II胶束样品①~④组(分别使用实施例1~4制备的胶束),给药剂量2.5mg·kg-1,临用前配制;地榆皂苷II组:地榆皂苷II原药粉末,用10%DMSO-生理盐水溶解,给药剂量2.5mg·kg-1,临用前配制。实验第1天,除空白组外,其余各组小鼠按120mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液,空白组小鼠腹腔注射等体积生理盐水。
3.2给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、给药方式给予相应药物,空白组和模型组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水,连续6天。
3.3标本采集
实验第7天,各实验组小鼠眼眶取血,用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
3.4检测指标及方法
采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
4、实验结果
表4各实验组小鼠外周血WBC、RBC和PLT数量
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;注:与地榆皂苷II组比较,△P<0.05,△△P<0.01。
实验结果:与模型组比较,本发明地榆皂苷II胶束样品实验组①~④小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05),地榆皂苷II组则没有显著性差异;与地榆皂苷II组比较,本发明地榆皂苷II胶束样品实验组①~④小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表5各实验组小鼠外周血NEUT、HGB计数
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;与地榆皂苷II组比较,△P<0.05,
△△P<0.01。
实验结果:与模型组比较,本发明地榆皂苷II胶束样品实验组①~④小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05),地榆皂苷II组无显著性差异;与地榆皂苷II组比较,本发明地榆皂苷II胶束样品实验组①~④小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。
以上实验结果表明:本发明地榆皂苷II聚合物胶束对骨髓抑制有较好的治疗和/或预防作用,药效明显优于直接用地榆皂苷II原药给药。
Claims (10)
1.一种聚合物胶束,其特征是:它是包含下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG-PLA-Phe(Boc)100份~5000份。
2.如权利要求1所述的聚合物胶束,其特征是:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG-PLA-Phe(Boc)100份~5000份。
3.如权利要求2所述的聚合物胶束,其特征是:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG-PLA-Phe(Boc)400份~5000份。
4.如权利要求3所述的聚合物胶束,其特征是:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷II 20份、mPEG-PLA-Phe(Boc)4000份。
5.如权利要求1所述的聚合物胶束,其特征是:它还包含糖0~5份,其中,所述的糖选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、甘露醇或乳糖中的一种或几种。
6.如权利要求1~5任意一项所述的聚合物胶束,其特征是:所述的mPEG-PLA-Phe(Boc)中mPEG数均分子量在1000~5000之间,PLA数均分子量在1000~50000之间。
7.如权利要求6所述的聚合物胶束,其特征是:所述的mPEG-PLA-Phe(Boc)中mPEG数均分子量为2000,PLA数均分子量为4000。
8.一种权利要求1~7任意一项所述聚合物胶束的制备方法,其特征是:包括如下步骤:取各重量配比的地榆皂苷II、mPEG-PLA-Phe(Boc),溶解于12~125倍体积量的乙醇中,再将乙醇蒸发除去,即得聚合物胶束。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征是:还包括如下步骤:取0~5份糖,与所述的聚合物胶束一并溶解于水中,使地榆皂苷II的浓度为0.01mg/mL~20mg/mL,用0.22um微孔滤膜过滤,灭菌,冷冻干燥,即得聚合物胶束冻干粉。
10.权利要求1~7任意一项所述聚合物胶束在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物中的用途。
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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陈雪冬等: "牛蒡子苷元 mPEG-PDLLA 聚合物胶束的制备及表征", 《中国科技期刊数据库 医药》 * |
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