CN106580884A - 一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种地榆皂苷元固体分散体，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮2～30份。本发明还提供了所述制剂的制备方法和用途。本发明制备的地榆皂苷元固体分散体能显著提高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白和骨髓造血干细胞的数量，具有明显的治疗和/或预防骨髓抑制的作用。

Description

一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途
技术领域
本发明涉及一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途，属于医药领域。
背景技术
骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病，它可发生于各系统肿瘤性疾病的放射治疗及(或)化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物(氯霉素、苯、磺胺、抗癫痈药、镇静剂、抗甲状腺药、抗糖尿病药、抗疟疾、安眠药)等因素。骨髓抑制可引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤，粒、红、巨核细胞系统一系、二系或三系细胞受抑制。粒细胞缺乏会引起严重感染；红细胞明显减少会引起严重贫血；血小板明显下降引起严重出血，甚至导致死亡。目前，临床上对于骨髓抑制，尤其是放化疗引起的骨髓抑制，尚缺乏有效的治疗手段，亟需开发出药效较好的治疗药物。
地榆皂苷元是从蔷薇科地榆属植物地榆(Sanguisorba officinalis L.)或长叶地榆[S.officinalis L.var.longifolia(Bertol.)Yu et Li]的根中提取得到的一种活性成分，是地榆皂苷I和地榆皂苷II的苷元，化学名：3β，19α-羟基乌索-12烯-28-羧酸，其结构式如下所示：
CN101119740A公开了地榆皂苷Ⅱ在制备升高红细胞和血红蛋白的药物中的用途。实际使用中发现，地榆皂苷元药效欠佳，单独使用时，升高血细胞水平、治疗骨髓抑制的效果不佳，大大限制了地榆皂苷元在临床上的应用。
目前尚未见以地榆皂苷元为活性成分制备固体分散体，用于治疗和/或预防骨髓抑制的公开报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途。
本发明提供了一种地榆皂苷元固体分散体，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮2～30份。
其中，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮2～20份。
进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮8份。
进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮5份。
其中，所述的聚维酮为PVP K30。
本发明还提供了上述固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
a、分别将地榆皂苷元、聚维酮溶解于有机溶剂中，得到地榆皂苷元溶液、聚维酮溶液，备用；
b、将地榆皂苷元溶液加入到聚维酮溶液中，混合均匀；
c、除去b步骤所得混合物中的有机溶剂，粉碎，即得。
其中，步骤a所述的有机溶剂为无水乙醇。
本发明还提供了上述固体分散体在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物中的用途。
其中，所述的药物是治疗和/或预防化学物质导致的骨髓抑制的药物。
本发明还提供了上述固体分散体在制备升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、骨髓造血干细胞中一种或几种的数量的药物中的用途。
本发明提供了一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法。发明人在研究过程中发现，地榆皂苷元升高血细胞水平效果欠佳的原因在于其溶解度低、胃肠吸收率小，导致该药物的生物利用度较低，限制其药效的发挥。本发明制备的地榆皂苷元固体分散体，可显著提高药物溶解度及溶出度，显著提高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白和骨髓造血干细胞的数量，药效显著优于地榆皂苷元原药，具有明显的治疗和/或预防骨髓抑制的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1各实验组小鼠CD34-/Sca-1+的变化情况
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明固体分散体的制备
取地榆皂苷元1g，加100mL的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。
另取5g的PVP K30，加入20mL的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。
将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到固体分散体。
实施例2本发明固体分散体的制备
取地榆皂苷元5g，加500mL的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。
另取40g的PVP K30，加入160mL的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。
将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到固体分散体。
实施例3本发明固体分散体的制备
取地榆皂苷元10g，加1000mL的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。
另取200g的PVP K30，加入800mL的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。
将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到固体分散体。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
溶出度测定方法：取各批片剂1片，照溶出度测定法(《中国药典》附录ⅩC第二法)，以pH 6.8PBS 1 000mL为溶出介质，转速为100r·min-1，温度(37±0.5)℃，于0、5、15、20、25min各取样5mL，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置100mL量瓶中，加pH 6.8PBS稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》附录ⅣA)在345nm波长处测定吸光度；25min取样后，将溶出液全部转移至烧杯中，于100℃加热搅拌2～3min，放冷至37℃，按前述方法取样及稀释，以100℃处理后溶出液测得的吸光度为分母，以各时间点测到的吸光度为分子，计算累积溶出率。
实验例1采用不同载体材料制备地榆皂苷元固体分散体的质量评价
本实验设置5个实验组。
分别取地榆皂苷元1.0g，加100ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另取8.0g的不同高分子材料PVP K30、泊洛沙姆188(F68)、聚乙二醇(PEG)8000、聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000，加入40ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上加热至熔融，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到固体分散体。测定固体分散体溶解度及溶出度，结果见表1。
表1地榆皂苷元固体分散体溶解度及溶出度测定结果
注：与PVP K30比较，*P<0.05。
实验前期对地榆皂苷元原药的溶解度进行测定，仅为0.021mg/ml。由表1可知，采用本发明聚维酮制备地榆皂苷元固体分散体时，药物溶解度、溶出度最高，显著优于使用其它载体材料(P<0.05)；若使用其它载体材料，如泊洛沙姆、聚乙二醇等，固体分散体溶出度大幅下降，药物溶解度的提升亦不如PVP K30明显。
以上结果表明，以聚维酮为载体材料制备得到的地榆皂苷元固体分散体质量最佳。
实验例2载体材料用量对地榆皂苷元固体分散体质量的影响
本实验设置6个实验组。
分别取地榆皂苷元1.0g，加100ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另外分别按照如表2所示的质量比例称取PVP K30(固定地榆皂苷元质量为1份，PVP K30质量随比例变化)，加入40ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上加热至熔融，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到固体分散体。测定固体分散体溶解度及溶出度，结果见表2。
表2地榆皂苷元固体分散体溶解度及溶出度测定结果
注：与1:8组比较，*P<0.05。
实验结果：载体材料PVP K30用量为地榆皂苷元2-30倍时均能得到质量较好的固体分散体，溶出度达到65％以上；PVP K30用量为地榆皂苷元2-20倍时，制剂质量得到了进一步优化，药物溶解度提高至0.48mg/mL以上，溶出度不低于70％；其中，在地榆皂苷元：PVPK30质量比为1：8的条件下，药物溶解度提高至0.599mg/mL，溶出度高达93％，制备得到的固体分散体溶解度及溶出度最高，显著优于使用其它配比组(P<0.05)，效果最佳，。
实验例3本发明地榆皂苷元固体分散体药效学研究
1、实验材料、试剂、仪器
1.1、受试药物地榆皂苷元固体分散体组(根据为实施例2制备)、地榆皂苷元组。
1.2、工具药物：环磷酰胺。
1.3、实验动物KM-小鼠：18.5～22.5g。
1.4、实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声衡器有限公司。
2、统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
3、实验方法
3.1、实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；地榆皂苷元固体分散体组，粉必备配制成0.5mg·kg-1，5mg·kg-1，10mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆皂苷元组，配制成10mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
3.2、给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、灌胃给予相应药物，空白组和模型组小鼠灌胃给药等体积生理盐水，连续7天。
3.3、标本采集
实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
3.4、检测指标及方法
(1)外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
(2)骨髓造血干细胞计数(以骨髓细胞CD34+抗原表达量计)用含牛血清白蛋白浓度为0.2％的PBS缓冲液冲出小鼠右侧股骨骨髓细胞，取出106个细胞离心，弃上清，加入30μL正常小鼠血清以封闭非特异结合位点，再加入10μL FITC标记的大鼠抗小鼠CD34+抗体，对照管加入10μL相应对照抗体，4℃避光反应30min。加入2mL红细胞裂解液，作用5min，洗细胞2次，加入终浓度为3μg/mL的PI染液，采用流式细胞仪检测骨髓细胞CD34+抗原表达。
4、实验结果
4.1、外周血主要血细胞计数比较
见表3-4。
表3各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆皂苷元组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
由表3可知，与模型组比较，地榆皂苷元组无显著性差异，地榆皂苷元固体分散体各组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)；与地榆皂苷元组比较，地榆皂苷元固体分散体各组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表4各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆皂苷元组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
由表4可知，与模型组比较，地榆皂苷元组无显著性差异，地榆皂苷元固体分散体组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)；与地榆皂苷元组比较，地榆皂苷元固体分散体组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。
4.2、骨髓造血干细胞计数比较
见图1。
由图1可知，与模型组比较，本发明地榆皂苷元固体分散体组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷元组无显著性差异；与地榆皂苷元组比较，本发明地榆皂苷元固体分散体组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)。
以上实验结果表明，本发明地榆皂苷元固体分散体可以有效升高血细胞，药效明显优于直接用地榆皂苷元原药。
综上，本发明制备的地榆皂苷元固体分散体有效解决了地榆皂苷元溶解度低的问题，提高了地榆皂苷元生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，能有效防治骨髓抑制，对地榆皂苷元的临床应用具有十分重要的意义。

Claims (10)

1.一种地榆皂苷元固体分散体，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮2～30份。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮2～20份。
3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮8份。
4.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆皂苷元1份、聚维酮5份。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的固体分散体，其特征是：所述的聚维酮为PVPK30。
6.一种权利要求1～5任意一项所述固体分散体的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
a、分别将地榆皂苷元、聚维酮溶解于有机溶剂中，得到地榆皂苷元溶液、聚维酮溶液，备用；
b、将地榆皂苷元溶液加入到聚维酮溶液中，混合均匀；
c、除去b步骤所得混合物中的有机溶剂，粉碎，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：步骤a所述的有机溶剂为无水乙醇。
8.权利要求1～5任意一项所述的固体分散体在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征是：所述的药物是治疗和/或预防化学物质导致的骨髓抑制的药物。
10.权利要求1～5任意一项所述的固体分散体在制备升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、骨髓造血干细胞中一种或几种的数量的药物中的用途。
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