CN106580881A - 一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途 - Google Patents

一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种地榆苷元脂质体，它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：地榆苷元1份、载体材料2～40份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000:胆固醇＝5:(1～4):(1～2)。本发明还提供了所述脂质体的制备方法和用途。本发明的脂质体能显著提高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白和骨髓造血干细胞的数量，具有明显的治疗和/或预防骨髓抑制的作用。

Description

一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途
技术领域
本发明涉及一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途，属于医药领域。
背景技术
骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病，它可发生于各系统肿瘤性疾病的放射治疗及(或)化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物(氯霉素、苯、磺胺、抗癫痈药、镇静剂、抗甲状腺药、抗糖尿病药、抗疟疾、安眠药)等因素。骨髓抑制可引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤，粒、红、巨核细胞系统一系、二系或三系细胞受抑制。粒细胞缺乏会引起严重感染；红细胞明显减少会引起严重贫血；血小板明显下降引起严重出血，甚至导致死亡。目前，临床上对于骨髓抑制，尤其是放化疗引起的骨髓抑制，尚缺乏有效的治疗手段，亟需开发出药效较好的治疗药物。
地榆苷元是从蔷薇科地榆属植物地榆(Sanguisorba officinalis L.)或长叶地榆[S.officinalis L.var.longifolia(Bertol.)Yu et Li]的根中提取得到的一种活性成分，是地榆皂苷I和地榆皂苷II的苷元，化学名：3β，19α-羟基乌索-12烯-28-羧酸，其结构式如下所示：
CN101119740A公开了地榆皂苷Ⅱ在制备升高红细胞和血红蛋白的药物中的用途。实际使用中发现，地榆苷元药效欠佳，单独使用时，升高血细胞水平、治疗骨髓抑制的效果不佳，大大限制了地榆苷元在临床上的应用。
目前尚未见以地榆皂苷元为活性成分制备脂质体，用于治疗和/或预防骨髓抑制的公开报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途。
本发明提供了一种地榆苷元脂质体，它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：地榆苷元1份、载体材料2～40份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:(1～4):(1～2)。
其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:1:1。
HSPC：氢化大豆卵磷脂；
DSPE-PEG 2000：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。
其中，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆苷元1份、载体材料20份。
其中，它还包含保护剂1～5份。
其中，所述的保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、甘露醇或乳糖中一种或两种以上的混合物。
其中，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆苷元1份、载体材料20份、蔗糖5份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:1:1。
本发明还提供了上述脂质体的制备方法，包括如下步骤：
a、将地榆苷元和载体材料溶解于有机溶剂，混合溶液备用；
b、除去a步骤混合溶液中的有机溶剂，再加入保护剂和水；
c、均质，除菌，即得。
其中，步骤a中所述的有机溶剂为乙醇；步骤b中，加入保护剂和水后，使地榆苷元的浓度为0.2mg/mL；步骤c中，所述均质的条件为：1000bar压力下均质4次；所述除菌的条件为：0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
本发明还提供了上述脂质体在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
本发明还提供了上述脂质体在制备升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白或骨髓造血干细胞中一种或几种的数量的药物中的用途。
发明人在研究过程中发现，地榆苷元升高血细胞水平效果欠佳的原因在于其溶解度低、胃肠吸收率小，导致该药物的生物利用度较低，限制其药效的发挥。本发明制备的地榆苷元脂质体，能显著提高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白和骨髓造血干细胞的数量，且药效明显优于地榆苷元原药，表明本发明将地榆苷元制备成脂质体后能够提高主药的生物利用度，增强其升高血细胞数量、防治骨髓抑制的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1各实验组小鼠CD34-/Sca-1+的变化情况
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明脂质体的制备
处方一(A)：地榆苷元1mg、HSPC 1mg、DSPE-PEG 2000 10mg、胆固醇10mg、葡萄糖1mg；
处方二(B)：地榆苷元1mg、HSPC 5mg、DSPE-PEG 2000 30mg、胆固醇3mg、蔗糖3mg；
处方三(C)：地榆苷元2mg、HSPC 5mg、DSPE-PEG 2000 20mg、胆固醇10mg、海藻糖3mg；
处方四(D)：地榆苷元5mg、HSPC 10mg、DSPE-PEG 2000 30mg、胆固醇30mg、果糖5mg；
处方五(E)：地榆苷元7mg、HSPC 10mg、DSPE-PEG 2000 40mg、胆固醇50mg、甘露糖5mg；
处方六(F)：地榆苷元10mg、HSPC 10mg、DSPE-PEG 2000 40mg、胆固醇50mg、乳糖5mg。
处方七(G)：地榆苷元1mg、载体材料20mg(HSPC:DSPE-PEG 2000:胆固醇＝5:1:1即HSPC 14mg、DSPE-PEG 2000 3mg、胆固醇3mg)、蔗糖5mg。
制备方法：
将地榆苷元(即地榆皂苷元)与总脂质(由HSPC、PEG 2000-DSPE和胆固醇组成)混合，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，加入糖类(相应的葡萄糖，蔗糖，海藻糖，果糖，甘露醇或乳糖)和适量水，使脂质体混悬液中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL，1000bar压力下高压均质4次，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，即得。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
药物含量采用HPLC-ELSD进行测定，马尔文粒径测定仪测得粒径结果，PDI采用粒度测定仪进行检测。
实验例1采用不同载体材料制备地榆苷元脂质体的质量评价
本实验设置7个实验组。
分别将1mg地榆苷元与不同载体材料HSPC、DSPE-PEG 2000、胆固醇、卵磷脂、豆甾醇的混合脂质按照质量比1:20混合，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，加入5mg蔗糖和水，使脂质体混悬液中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL，1000bar压力下高压均质4次，0.22μm微孔滤膜过滤除菌。测定脂质体中地榆苷元包封率、粒径分布及分散指数(PDI)，结果见表1。
表1地榆苷元脂质体的质量评价
注：与HSPC:DSPE-PEG 2000:胆固醇＝5:1:1组比较，*P<0.05。
由表1可见，以HSPC、DSPE-PEG 2000和胆固醇的混合脂质作为载体材料，制备得到的地榆苷元脂质体质量较好：包封率达到70％以上，平均粒径在215nm以下，分散指数(PDI)小于0.127，效果显著优于其他辅料及配比组(P<0.05)；采用另两种辅料卵磷脂或豆甾醇，则导致药物包封率及粒径均匀度的明显降低，而且脂质体的平均粒径较大。
结果表明，本发明采用HSPC、DSPE-PEG 2000和胆固醇的混合脂质可以制备得到包封率高的地榆苷元脂质体，而采用其他常规辅料则无法制备得到包封率高的地榆苷元脂质体。
另外，HSPC:DSPE-PEG 2000:胆固醇重量配比为5:1:1时，制备得到的地榆苷元脂质体包封率、平均粒径、分散指数(PDI)等指标最佳。
实验例2载体材料用量对地榆苷元脂质体质量的影响
本实验设置7个实验组。
分别按照如表2所示的质量比例称取地榆苷元与总脂质(HSPC:DSPE-PEG2000:胆固醇＝5:1:1)(固定地榆苷元质量为1mg，总脂质质量随比例变化)，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，加入5mg蔗糖和水，使脂质体混悬液中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL，1000bar压力下高压均质4次，0.22μm微孔滤膜过滤除菌。测定脂质体中地榆苷元包封率、平均粒径及分散指数(PDI)，结果见表2。
表2地榆苷元脂质体的质量评价
注：与1:20组比较，*P<0.05。
实验结果：载体材料用量为地榆苷元2-40倍时均能得到质量较好的脂质体：包封率不低于75％，平均粒径在210nm以下，PDI低于0.108；其中，地榆苷元：载体材料重量配比为1：20时，地榆皂苷元脂质体质量最佳，包封率显著优于其他载体材料重量配比组(P<0.05)。
实验例3本发明地榆苷元脂质体的药效实验
1、实验材料、试剂、仪器
1.1、受试药物不同辅料制地榆苷元脂质体溶液组(A、B、C、D、E、F、G)、地榆苷元10％DMSO-生理盐水组。
1.2、工具药物：环磷酰胺。
1.3、实验动物KM-小鼠：18.5～22.5g。
1.4、实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声衡器有限公司。
2、统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
3、实验方法
3.1、实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；不同处方制备的地榆苷元脂质体组(A、B、C、D、E、F、G)，配制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆苷元组：地榆苷元粉末，用10％DMSO-生理盐水溶解，配制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
3.2、给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、尾静脉注射给予相应药物，空白组和模型组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水，连续7天。
3.3、标本采集
实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
3.4、检测指标及方法
(1)外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
(2)骨髓造血干细胞计数(以骨髓细胞CD34+抗原表达量计)用含牛血清白蛋白浓度为0.2％的PBS缓冲液冲出小鼠右侧股骨骨髓细胞，取出106个细胞离心，弃上清，加入30μL正常小鼠血清以封闭非特异结合位点，再加入10μL FITC标记的大鼠抗小鼠CD34+抗体，对照管加入10μL相应对照抗体，4℃避光反应30min。加入2mL红细胞裂解液，作用5min，洗细胞2次，加入终浓度为3μg/mL的PI染液，采用流式细胞仪检测骨髓细胞CD34+抗原表达。
4、实验结果
4.1、外周血主要血细胞计数比较
见表3-4。
表3各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆苷元组比较，△P<0.05，△ΔP<0.01。
由表3可知，与模型组比较，地榆苷元组无显著性差异，本发明地榆苷元脂质体组(A、B、C、D、E、F、G)小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)；与地榆苷元组比较，本发明地榆苷元脂质体组(A、B、C、D、E、F、G)小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)，其中地榆苷元脂质体G组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量升高最显著。
表4各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆苷元组比较，△P<0.05，△ΔP<0.01。
由表4可知，与模型组比较，地榆苷元组无显著性差异，本发明地榆苷元脂质体组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)；与地榆苷元组比较，A、B、C、D、E、F、G组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)，其中地榆苷元脂质体G组小鼠外周血NEUT和HGB数量升高最显著。
4.2、骨髓造血干细胞计数比较
见图1。
由图1可知，与模型组比较，本发明地榆苷元脂质体组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)，地榆苷元组无显著性差异；与地榆苷元组比较，本发明地榆苷元脂质体组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)。
以上实验结果表明，本发明地榆苷元脂质体可以有效升高血细胞，药效明显优于直接用地榆苷元原药。
综上，本发明制备的地榆苷元脂质体有效解决了地榆苷元溶解度低的问题，提高了地榆苷元生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，能有效防治骨髓抑制，对地榆苷元的临床应用具有十分重要的意义。

Claims (10)

1.一种地榆苷元脂质体，其特征是：它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：地榆苷元1份、载体材料2～40份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:(1～4):(1～2)。
2.根据权利要求1所述的脂质体，其特征是：所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:1:1。
3.根据权利要求1或2所述的脂质体，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆苷元1份、载体材料20份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的脂质体，其特征是：它还包含保护剂1～5份。
5.根据权利要求4所述的脂质体，其特征是：所述的保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、甘露醇或乳糖中一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的脂质体，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆苷元1份、载体材料20份、蔗糖5份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:1:1。
7.一种权利要求1-6任意一项所述脂质体的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
a、将地榆苷元和载体材料溶解于有机溶剂，混合溶液备用；
b、除去a步骤混合溶液中的有机溶剂，再加入保护剂和水；
c、均质，除菌，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：步骤a中所述的有机溶剂为乙醇；步骤b中，加入保护剂和水后，使地榆苷元的浓度为0.2mg/mL；步骤c中，所述均质的条件为：1000bar压力下均质4次；所述除菌的条件为：0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
9.权利要求1-6任意一项所述的脂质体在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
10.权利要求1-6任意一项所述的脂质体在制备升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白或骨髓造血干细胞中一种或几种的数量的药物中的用途。
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