CN106606474A - 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106606474A
CN106606474A CN201610892826.2A CN201610892826A CN106606474A CN 106606474 A CN106606474 A CN 106606474A CN 201610892826 A CN201610892826 A CN 201610892826A CN 106606474 A CN106606474 A CN 106606474A
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
aglycon
garden burnet
medicine
19alpha
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610892826.2A
Other languages
English (en)
Inventor
杨世林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Yinglu Weite Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Yinglu Weite Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Yinglu Weite Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Sichuan Yinglu Weite Pharmaceutical Technology Co Ltd
Publication of CN106606474A publication Critical patent/CN106606474A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种地榆苷元注射剂，它包含下述原料制备而成的制剂：地榆苷元0.5‑10份、增溶剂0.001‑60份。本发明还提供了所述地榆苷元注射剂的制备方法及用途。本发明制备的地榆苷元注射剂解决了地榆苷元溶解度低的问题，提高了地榆苷元生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆苷元的新剂型开发及更好的临床应用具有十分重要的意义。

Description

一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途，属药物领域。
背景技术
骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病，它可发生于各系统肿瘤性疾病的放射治疗及(或)化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物(氯霉素、苯、磺胺、抗癫痈药、镇静剂、抗甲状腺药、抗糖尿病药、抗疟疾、安眠药)等因素。骨髓抑制可引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤，粒、红、巨核细胞系统一系、二系或三系细胞受抑制。粒细胞缺乏会引起严重感染；红细胞明显减少会引起严重贫血；血小板明显下降引起严重出血，甚至导致死亡。
目前，临床上对于骨髓抑制，尤其是放化疗引起的骨髓抑制，尚缺乏有效的治疗手段。因此，寻找到有效的药物来缓解骨髓抑制，成为了一个亟待解决的问题。
地榆苷元是从蔷薇科地榆属植物地榆(Sanguisorba officinalis L.)或长叶地榆[S.officinalis L.var.longifolia(Bertol.)Yu et Li]的根中提取得到的一种活性成分，是地榆皂苷I和地榆皂苷II的苷元，化学名：3β，19α-羟基乌索-12烯-28-羧酸，其结构式如下所示：
然而，迄今尚未见以地榆苷元为活性成分制备注射剂，用于治疗和/或预防骨髓抑制的公开报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种地榆苷元注射剂，其特征在于：它是包含下述原料制备而成的制剂：
地榆苷元、增溶剂。
进一步地，它是包含下述重量配比的原料制备而成的制剂：
地榆苷元0.5-10份、增溶剂0.001-60份。
进一步地，所述地榆苷元与增溶剂的重量配比为1:0.005～300。
进一步地，所述的增溶剂为吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL或泊洛沙姆188；所述的pH调节剂为氢氧化钠。
进一步地，所述注射剂中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL。
进一步地，所述的注射剂是注射液、粉针剂、水针剂或大输液。
进一步地，包括下述步骤：
按配比称取地榆苷元分散于注射用水中，加入相应配比的增溶剂、pH调节剂，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水，过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
本发明还提供了所述注射剂用于制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
进一步地，所述的药物是治疗和/或预防化学物质导致的骨髓抑制的药物。
进一步地，所述的药物是升高血细胞和/或骨髓造血干细胞的药物。
进一步地，所述的药物是升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板和/或血红蛋白的药物。
发明人前期研究发现，地榆苷元存在溶解度低、口服胃肠吸收率小等问题，造成该成分口服生物利用度低，限制了该成分升高血细胞效果的发挥。
发明人经过对剂型及其配方的研究，通过本发明制备的地榆苷元注射剂解决了地榆苷元溶解度低的问题，提高了地榆苷元生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆苷元的新剂型开发及更好的临床应用具有十分重要的意义。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各实验组小鼠骨髓造血干细胞计数比较。
具体实施方式
实施例1本发明注射剂的制备
按下述配比称取原料：
地榆苷元1.5g、吐温80 10g、pH调节剂适量。
制备方法如下：
取地榆苷元分散于10mL注射用水中，加入吐温80、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水至7500mL使溶液中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
实施例2本发明注射剂的制备
按下述配比称取原料：
地榆苷元2.5g、聚氧乙烯蓖麻油EL 60g、pH调节剂适量。
制备方法如下：
取地榆苷元分散于10mL注射用水中，加入聚氧乙烯蓖麻油EL、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水至12500mL使溶液中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
实施例3本发明注射剂的制备
按下述配比称取原料：
地榆苷元10g、泊洛沙姆188 60g、pH调节剂适量。
制备方法如下：
取地榆苷元分散于10mL注射用水中，加入泊洛沙姆188、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水至50000mL使溶液中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
实验例1采用不同辅料制备的地榆苷元注射剂的质量评价
本研究根据地榆苷元的性质，选用吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL、泊洛沙姆188、丙二醇、维生素C为辅料，制成地榆苷元注射剂。
制备方法如下：取地榆苷元0.2g分散于100mL注射用水中，分别加入不同的辅料(吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL、泊洛沙姆188、丙二醇、维生素C)、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水至1000mL使溶液中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂，结果见表1。
热原按《中国药典》(2010年版)热原检查法测定。
澄明度按《中国药典》(2010年版)可见异物检查法项下的灯检法检查。
地榆苷元含量，采用HPLC法测定，色谱条件：Agilent extend-C18色谱柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-0.5％磷酸(70:30)。流速：0.8mL·min-1，柱温：40℃，检测波长：205nm，进样量：10μL。
表1 采用不同辅料制备的地榆苷元注射剂的质量评价
注：与吐温80组比较，*P<0.05。
实验结果：采用本发明辅料吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL、泊洛沙姆188制备的地榆苷元注射剂，热源检查合格，澄明度检查合格，地榆苷元含量测定显示含量较高，表明采用本发明辅料吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL、泊洛沙姆188制备的地榆苷元注射剂符合制剂要求，且最大程度保留地榆苷元成分。其它二种辅料丙二醇、维生素C制备的地榆苷元注射剂，热源检查合格，澄明度检查不合格，地榆苷元含量测定显示含量较低。
实验例2采用不同量辅料制备的地榆苷元注射剂的质量评价
制备方法如下：取地榆苷元0.2g分散于100mL注射用水中，分别加入不同量的增溶剂(吐温80)、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水至1000mL使溶液中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂，结果见表2。
表2 采用不同量增溶剂制备的地榆苷元注射剂的质量评价
注：与1.0mg组比较，*P<0.05。
实验结果：仅在本发明地榆苷元0.2g和增溶剂用量为1.0mg-60g比例下制备的地榆苷元注射剂热源合格，澄明度符合要求，含量高，制剂最佳，可制备符合要求的地榆苷元注射剂。
实验例3本发明地榆苷元注射剂药效学研究
1实验材料
1.1受试药物本发明地榆苷元注射剂A组(按照实施例1制备)、B组(按照实施例2制备)、C组(按照实施例3制备)、地榆苷元10％DMSO-生理盐水组、环磷酰胺。
1.2实验动物KM-小鼠：18.5～22.5g。
1.3实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，
上海友声衡器有限公司。
1.4统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
2实验方法
2.1实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；地榆苷元注射剂A、B、C组，制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆苷元组：地榆苷元粉末，用10％DMSO-生理盐水溶解，配制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
2.2给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、给药方式给予相应药物，空白组和模型组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水，连续7天。
2.3标本采集
实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
2.4检测指标及方法
外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
骨髓造血干细胞计数(以骨髓细胞CD34+抗原表达量计)用含牛血清白蛋白浓度为0.2％的PBS缓冲液冲出小鼠右侧股骨骨髓细胞，取出106个细胞离心，弃上清，加入30μL正常小鼠血清以封闭非特异结合位点，再加入10μL FITC标记的大鼠抗小鼠CD34+抗体，对照管加入10μL相应对照抗体，4℃避光反应30min。加入2mL红细胞裂解液，作用5min，洗细胞2次，加入终浓度为3μg/mL的PI染液，采用流式细胞仪检测骨髓细胞CD34+抗原表达。
3实验结果
3.1外周血主要血细胞计数比较，见表3、表4。
表3 各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆苷元组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结果显示，与模型组比较，地榆苷元注射剂A组、地榆苷元注射剂B组、地榆苷元注射剂C组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)，地榆苷元组无显著性差异；与地榆苷元组比较，地榆苷元注射剂A组、地榆苷元注射剂B组、地榆苷元注射剂C组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表4 各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆苷元组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结果显示，与模型组比较，地榆苷元注射剂A组、地榆苷元注射剂B组、地榆苷元注射剂C组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)，地榆苷元组无显著性差异；与地榆苷元组比较，地榆苷元注射剂A组、地榆苷元注射剂B组、地榆苷元注射剂C组组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)
3.2、骨髓造血干细胞计数比较
从图1可知，与模型组比较，本发明地榆苷元注射剂组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)，地榆苷元组无显著性差异；与地榆苷元组比较，本发明地榆苷元注射剂组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)。
以上实验结果表明，本发明地榆苷元注射剂可以有效升高血细胞，药效明显优于直接用地榆苷元原药给药。
综上所述，本发明制备的地榆苷元注射剂解决了地榆苷元溶解度低的问题，提高了地榆苷元生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆苷元更好的临床应用具有十分重要的意义。

Claims (10)

1.一种地榆苷元注射剂，其特征在于：它是包含下述重量配比的原料制备而成的制剂：
地榆苷元0.5-10份、增溶剂0.001-60份。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于：所述地榆苷元与增溶剂的重量配比为1:0.005～300。
3.根据权利要求1或2所述的注射剂，其特征在于：所述的增溶剂为吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL或泊洛沙姆188；所述的pH调节剂为氢氧化钠。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的注射剂，其特征在于：所述注射剂中地榆苷元的浓度为0.2mg/mL。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的注射剂，其特征在于：所述的注射剂是注射液、粉针剂、水针剂或大输液。
6.制备权利要求1-5任意一项所述的注射剂的方法，其特征在于：包括下述步骤：
按配比称取地榆苷元分散于注射用水中，加入相应配比的增溶剂、pH调节剂，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水，过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
7.权利要求1-6任意一项所述注射剂用于制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗和/或预防化学物质导致的骨髓抑制的药物。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于：所述的药物是升高血细胞和/或骨髓造血干细胞的药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的药物是升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板和/或血红蛋白的药物。
CN201610892826.2A 2015-10-16 2016-10-13 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途 Pending CN106606474A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510673491 2015-10-16
CN2015106734910 2015-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106606474A true CN106606474A (zh) 2017-05-03

Family

ID=58615472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610892826.2A Pending CN106606474A (zh) 2015-10-16 2016-10-13 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106606474A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018133112A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1504478A (zh) * 2002-12-02 2004-06-16 成都地奥制药集团有限公司 地榆总皂苷提取物及其制备方法和用途
CN1593436A (zh) * 2003-09-08 2005-03-16 成都地奥制药集团有限公司 乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用
JP2014234346A (ja) * 2013-05-30 2014-12-15 耕平 山下 毛髪処理剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1504478A (zh) * 2002-12-02 2004-06-16 成都地奥制药集团有限公司 地榆总皂苷提取物及其制备方法和用途
CN1593436A (zh) * 2003-09-08 2005-03-16 成都地奥制药集团有限公司 乌索烷型三萜皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用
JP2014234346A (ja) * 2013-05-30 2014-12-15 耕平 山下 毛髪処理剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018133112A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 四川英路维特医药科技有限公司 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103940929B (zh) 一种治疗心脑血管疾病的中药注射液的检测方法
Jin et al. Rapamycin reduces podocyte apoptosis and is involved in autophagy and mTOR/P70S6K/4EBP1 signaling
CN101254316A (zh) 一种抗凝专用血滤置换液配方及其制备方法和用途
CN106606474A (zh) 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途
CN102526656B (zh) 一种预防或/和治疗红细胞增多症的药物或保健食品组合物
Pasko et al. Continuous venovenous hemodiafiltration trace element clearance in pediatric patients: a case series
WEISSEL et al. Thyroid hormones in chronic renal failure
Xiao et al. Effect of uremic serum on Th17/Treg cell balance and endoplasmic reticulum stress in rats
CN106551899A (zh) 一种地榆皂苷ii注射剂及其制备方法和用途
ElGendy et al. The Role of Erythropoietin, Vitamin C and L-NAME in Carboplatin-Induced Hematological and Renal Dysfunctions
CN106580881A (zh) 一种地榆苷元脂质体及其制备方法、用途
CN114432430B (zh) 包含野黄芩苷、黄芩苷和/或灯盏花素的药物组合物及其应用
CN106580884A (zh) 一种地榆皂苷元固体分散体及其制备方法、用途
DESILVA et al. Miliary tuberculosis and adult respiratory distress syndrome
CN106606504A (zh) 地榆皂苷元羟丙基β‑环糊精包合物及其制备方法和用途
CN106606475A (zh) 一种地榆皂苷i注射剂及其制备方法
WO2018133112A1 (zh) 一种地榆苷元注射剂及其制备方法和用途
DENNIS Jake walk in Vietnam
CN106551906A (zh) 一种地榆皂苷ii乳剂及其制备方法
WO2018133107A1 (zh) 一种地榆皂苷ii注射剂及其制备方法和用途
CN106606477A (zh) 一种地榆苷元注射用乳剂及其制备方法、用途
CN106551907A (zh) 一种地榆皂苷ⅱ脂质体及其制备方法
CN116211901B (zh) 制备鸦胆子油组合物的方法及其应用
CN106581692A (zh) 一种地榆皂苷i包合物及其制备方法
AGGER et al. Septicemia from heparin-lock needles

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170503

RJ01 Rejection of invention patent application after publication