CN106551899A - 一种地榆皂苷ii注射剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种地榆皂苷ii注射剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种地榆皂苷II注射剂，它是包含下述原料制备而成的制剂：地榆皂苷II、增溶剂、pH调节剂。本发明还提供了所述地榆皂苷II注射剂的制备方法及用途。本发明制备的地榆皂苷II注射剂解决了地榆皂苷II溶解度低的问题，提高了地榆皂苷II生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆皂苷II更好的临床应用具有十分重要的意义。

Description

一种地榆皂苷II注射剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种地榆皂苷II注射剂及其制备方法和用途，属药物领域。
背景技术
地榆皂苷II是从蔷薇科地榆属地榆中提取制备有明显活性作用的化合物，化学名：3-O-α-L-阿拉伯糖基-19α-羟基乌索-12烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II)，其结构式为：
现代研究表明，地榆皂苷II具有良好地升高血细胞的作用。目前，地榆皂苷II通常与其他药物联合使用，未见单独使用的报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种地榆皂苷II注射剂，它是包含下述原料制备而成的制剂：
地榆皂苷II、增溶剂、pH调节剂。
进一步地，它是包含下述重量配比的原料制备而成的制剂：
地榆皂苷II0.5-10份、增溶剂0.001-60份、pH调节剂0.1-10份。
进一步地，所述地榆皂苷II与增溶剂的重量配比为1:0.005～120。
进一步地，所述的增溶剂为吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL或泊洛沙姆188；所述的pH调节剂为氢氧化钠。
进一步地，所述注射剂中地榆皂苷II的浓度为0.2mg/mL。
进一步地，所述的注射剂是注射液、粉针剂、水针剂或大输液。
本发明还提供了一种制备前述的注射剂的方法，包括下述步骤：
按配比地榆皂苷II分散于注射用水中，加入相应配比的增溶剂、pH调节剂，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水，过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
进一步地，所述的增溶剂的浓度为0.1％(w/v)。
进一步地，过滤需用0.22um微孔滤膜过滤。
本发明还提供了所述的注射剂在制备升高血细胞的药物中的用途。
进一步地，所述的药物是升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板和/或血红蛋白的药物。
发明人前期研究发现，地榆皂苷II存在溶解度低、口服胃肠吸收率小等问题，造成该成分口服生物利用度低，限制了该成分升高血细胞效果的发挥。
发明人经过对剂型及其配方的研究，通过本发明制备的地榆皂苷II注射剂解决了地榆皂苷II溶解度低的问题，提高了地榆皂苷II生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆皂苷II的新剂型开发及更好的临床应用具有十分重要的意义。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各实验组小鼠骨髓造血干细胞计数比较。
具体实施方式
实施例1本发明注射剂的制备
按下述配比称取原料：
地榆皂苷II 0.5g、吐温80 0.001g、pH调节剂0.1g。
制备方法如下：
取地榆皂苷II分散于100mL注射用水中，加入0.1％(w/v)的吐温80、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水2400mL使溶液中地榆皂苷II的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
实施例2本发明注射剂的制备
按下述配比称取原料：地榆皂苷II 0.5g、聚氧乙烯蓖麻油EL 0.001g、pH调节剂0.1g
制备方法如下：
取地榆皂苷II分散于100mL注射用水中，加入0.1％(w/v)的聚氧乙烯蓖麻油EL、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水2400mL使溶液中地榆皂苷II的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
实施例3本发明注射剂的制备
按下述配比称取原料：
地榆皂苷II 10g、泊洛沙姆188 60g、pH调节剂10g。
制备方法如下：
取地榆皂苷II分散于2000mL注射用水中，加入0.1％(w/v)的泊洛沙姆188、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水48000mL使溶液中地榆皂苷II的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
实验例1采用不同辅料制备的地榆皂苷II注射剂的质量评价
本研究根据地榆皂苷II的性质，选用吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL、泊洛沙姆188、丙二醇、维生素C为辅料，制成地榆皂苷II注射剂。
制备方法如下：取地榆皂苷II 0.2g分散于100mL注射用水中，分别加入不同的辅料(吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL、泊洛沙姆188、丙二醇、维生素C)、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水900mL使溶液中地榆皂苷II的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂，结果见表1。
热原按《中国药典》(2010年版)热原检查法测定。
澄明度按《中国药典》(2010年版)可见异物检查法项下的灯检法检查。
地榆皂苷II含量，采用HPLC法测定，色谱条件：Agilent extend-C18色谱柱(250×4.6mm，5μm)，ELSD检测器，流速：1.0mL·min-1；柱温：35℃；进样量：10μL；漂移管温度：100℃；气体流速：3.0L·min-1。流动相A：乙腈，流动相B：水，梯度洗脱(0～20min，A:60％→85％，B：40％→15％；20～21min，A:85％→60％，B：15％→40％；21～23min，A:60％，B：40％)。
表1采用不同辅料制备的地榆皂苷II注射剂的质量评价
实验结果：采用本发明辅料吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL、泊洛沙姆188制备的地榆皂苷II注射剂，热源检查合格，澄明度检查合格，地榆皂苷II含量测定显示含量较高，表明采用本发明辅料吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL、泊洛沙姆188制备的地榆皂苷II注射剂符合制剂要求，且最大程度保留地榆皂苷II成分。其它二种辅料丙二醇、维生素C制备的地榆皂苷II注射剂，热源检查合格，澄明度检查不合格，地榆皂苷II含量测定显示含量较低。
实验例2采用不同量辅料制备的地榆皂苷II注射剂的质量评价
制备方法如下：取地榆皂苷II 0.2g分散于100mL注射用水中，分别加入不同量的增溶剂(吐温80)、氢氧化钠，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水900mL使溶液中地榆皂苷II的浓度为0.2mg/mL，用0.22um微孔滤膜过滤、灭菌，即得本发明注射剂，结果见表2。
表2采用不同量增溶剂制备的地榆皂苷II注射剂的质量评价
实验结果：仅在本发明地榆皂苷II0.2g和增溶剂用量为1.0mg-60g比例下制备的地榆皂苷II注射剂热源合格，澄明度符合要求，含量高，制剂最佳，可制备符合要求的地榆皂苷II注射剂。
实验例3本发明地榆皂苷II注射剂药效学研究
1实验材料
1.1受试药物本发明地榆皂苷II注射剂A组(按照实施例1制备)、B组(按照实施例2制备)、C组(按照实施例3制备)、地榆皂苷II 10％DMSO-生理盐水组、环磷酰胺。
1.2实验动物KM-小鼠：18.5～22.5g。
1.3实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声衡器有限公司。
1.4统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差()表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
2实验方法
2.1实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；地榆皂苷II注射剂A、B、C组，制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆皂苷II组：地榆皂苷II粉末，用10％DMSO-生理盐水溶解，配制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
2.2给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、给药方式给予相应药物，空白组和模型组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水，连续7天。
2.3标本采集
实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
2.4检测指标及方法
外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
骨髓造血干细胞计数(以骨髓细胞CD34+抗原表达量计)用含牛血清白蛋白浓度为0.2％的PBS缓冲液冲出小鼠右侧股骨骨髓细胞，取出106个细胞离心，弃上清，加入30μL正常小鼠血清以封闭非特异结合位点，再加入10μL FITC标记的大鼠抗小鼠CD34+抗体，对照管加入10μL相应对照抗体，4℃避光反应30min。加入2mL红细胞裂解液，作用5min，洗细胞2次，加入终浓度为3μg/mL的PI染液，采用流式细胞仪检测骨髓细胞CD34+抗原表达。
3实验结果
3.1外周血主要血细胞计数比较，见表3、表4。
表3各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆皂苷II组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结果显示，与模型组比较，地榆皂苷II注射剂A组、地榆皂苷II注射剂B组、地榆皂苷II注射剂C组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷II组无显著性差异；与地榆皂苷II组比较，地榆皂苷II注射剂A组、地榆皂苷II注射剂B组、地榆皂苷II注射剂C组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表4各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆皂苷II组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结果显示，与模型组比较，地榆皂苷II注射剂A组、地榆皂苷II注射剂B组、地榆皂苷II注射剂C组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷II组无显著性差异；与地榆皂苷II组比较，地榆皂苷II注射剂A组、地榆皂苷II注射剂B组、地榆皂苷II注射剂C组组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。
以上实验结果表明，本发明地榆皂苷II注射剂可以有效升高血细胞，药效明显优于直接用地榆皂苷元原药给药。
综上所述，本发明制备的地榆皂苷II注射剂解决了地榆皂苷II溶解度低的问题，提高了地榆皂苷II生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆皂苷II更好的临床应用具有十分重要的意义。

Claims (10)

1.一种地榆皂苷II注射剂，其特征在于：它是包含下述原料制备而成的制剂：
地榆皂苷II、增溶剂、pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于：它是包含下述重量配比的原料制备而成的制剂：
地榆皂苷II0.5-10份、增溶剂0.001-60份、pH调节剂0.1-10份。
3.根据权利要求1或2所述的注射剂，其特征在于：所述地榆皂苷II与增溶剂的重量配比为1:0.005～120。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的注射剂，其特征在于：所述的增溶剂为吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL或泊洛沙姆188；所述的pH调节剂为氢氧化钠。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的注射剂，其特征在于：所述注射剂中地榆皂苷II的浓度为0.2mg/mL。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的注射剂，其特征在于：所述的注射剂是注射液、粉针剂、水针剂或大输液。
7.一种制备权利要求1-6任意一项所述的注射剂的方法，其特征在于：包括下述步骤：
按配比称取地榆皂苷II分散于注射用水中，加入相应配比的增溶剂、pH调节剂，调节pH至10，搅拌溶解，再加入注射用水，过滤、灭菌，即得本发明注射剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的增溶剂的浓度为0.1％(w/v)。
9.权利要求1-6任意一项所述的注射剂在制备升高血细胞的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的药物是升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板和/或血红蛋白的药物。
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