CN1850098A - 原人参二醇脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种原人参二醇脂质体及其制备方法。原人参二醇、磷脂、胆固醇的重量比为1∶2~100∶0~50,用乙醇溶解,加入缓冲液水化形成脂质体粗品;或用氯仿或氯仿和甲醇的混合溶剂溶解,除去有机溶剂,加入缓冲液水化形成脂质体粗品;然后经高压均质机在5.0×107Pa~1.2×108Pa压力下匀化后,再用0.22μm滤膜过滤除菌,即得原人参二醇脂质体;将冻干保护剂在形成脂质体前加入到缓冲液中,或将冻干保护剂加入到匀化后的脂质体中,经冷冻干燥后即得冻干制品。本发明提高了制剂的贮存稳定性;加入注射用水重建后,用5%葡萄糖输液稀释不产生沉淀;以脂质体形式静注给药,能改善原人参二醇的体内分布,使其在肿瘤部位聚集,从而提高药效和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是原人参二醇脂质体及其制备方法。
背景技术
抗肿瘤药“参一胶囊”由20(R)-人参皂苷Rg3单一成分组成,其抗肿瘤作用机制为:诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和浸润、抗肿瘤细胞转移、抑制血管内皮细胞增殖以及提高荷瘤小鼠的免疫机能等(赵翌.临床肿瘤学杂志2001;6(1):81-85)。但是人参皂苷Rg3的口服生物利用度极低,仅为0~2.63%,表明其在体内可能被迅速代谢(Xie HT,et al.J Chromatogr.B 2005;818:167~173;Qian T,et al.J Chromatogr.B 2005;816:223~232.)。Bae等研究发现人参皂苷Rg3可被人粪便微生物代谢成为人参皂苷Rh2和苷元原人参二醇,且原人参二醇的抑瘤活性明显高于人参皂苷Rg3,据此提出人参皂苷Rg3可能为前体药物(Bae EA,et al.Biol.Pharm.Bull.2002;25:58~63)。Ota等研究表明,20(S)-原人参二醇对黑色素瘤的抑瘤活性比人参皂苷Rh2更强(Ota T et al.J Pharm Sci1991;80(12):1141~1146)。金永日等也发现20(S)-原人参二醇具有良好的抗癌活性,并且对环磷酰胺等化疗药具有较明显的增效、减毒作用,增强免疫功能及诱导肿瘤细胞凋亡可能是其主要的作用机制(专利公开号CN1122042C,CN1418633A)。
但原人参二醇为四环三萜类药物,不溶于水,具有很强的脂溶性,以普通制剂口服给药,存在生物利用度低以及体内缺乏足够的靶向性等缺点。原人参二醇注射剂(专利公开号CN1526407A)的制备需用有机溶媒或使用较大量的增溶剂如聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor~EL)等,此类表面活性剂使用后病人会出现过敏反应、呼吸困难、血压升高等症状,在使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药预先治疗以避免过敏反应,此外原人参二醇在生理盐水或5%葡萄糖稀释液中不稳定,易析出沉淀。有专利(公开号:CN1626101A)将原人参二醇制成注射用纳米乳剂,但制备过程需经热压灭菌,对药物、油和磷脂等表面活性剂产生一定的破坏作用,且乳剂属于热力学不稳定的非均相体系,在贮存过程中可能会出现分层、絮凝、转相、破裂以及酸败等现象。而原人参二醇脂质体及其冻干制品的研究国内外未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种原人参二醇脂质体及其制备方法。
本发明采用的技术方案如下:
一、原人参二醇脂质体其组成为:
原人参二醇、磷脂、胆固醇的重量比为1∶2~100∶0~50。
所述的原人参二醇为20(S)-原人参二醇、20(R)-原人参二醇或20(R,S)-原人参二醇。
所述的磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的一种或二种以上混合物。
所述的合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二油酰磷脂酰乙醇胺。
还包括分子量为2000~5000的聚乙二醇的类脂衍生物。
还包括冻干保护剂,其量按磷脂重量比计算,1份磷脂加入0.5~4.0份。
所述的冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或二种以上混合物。
二、原人参二醇脂质体的制备方法有以下两种:
1、分别称取重量比为1∶2~100∶0~50的原人参二醇、磷脂、胆固醇,用乙醇加热溶解,加入pH6.0~7.4缓冲液,水化0.5~1h,然后经高压均质机在5.0×107Pa~1.2×108Pa压力下匀化后,再用0.22μm滤膜过滤除菌,所得液体在氮气保护下罐封,即得原人参二醇脂质体;将冻干保护剂在形成脂质体前加入到缓冲液中,或将冻干保护剂加入到匀化后的脂质体中,再用0.22μm滤膜过滤除菌,经冷冻干燥后即得冻干制品。
2、分别称取重量比为1∶2~100∶0~50的原人参二醇、磷脂、胆固醇,加入氯仿或氯仿和甲醇的混合溶剂溶解,在旋转蒸发器上减压旋转蒸发除去有机溶剂,室温真空干燥12~24h后,加入pH6.0~7.4缓冲液,旋转振摇形成均匀的悬液,然后经高压均质机在5.0×107Pa~1.2×108Pa压力下匀化后,再用0.22μm滤膜过滤除菌,所得液体在氮气保护下罐封,即得原人参二醇脂质体;将冻干保护剂在形成脂质体前加入到缓冲液中,或将冻干保护剂加入到匀化后的脂质体中,再用0.22μm滤膜过滤除菌,经冷冻干燥后即得冻干制品。
在冻干制品中加入适量注射用水重建后,得到脂质体粒径为20nm~1000nm,药物包封率在80%以上。
为了延长脂质体在体内的循环时间,还可在脂质体膜上掺入分子量为2000~5000的聚乙二醇(PEG)的类脂衍生物。常用的类脂有磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、甘油二酯、胆固醇和磷脂酸等。掺入PEG类脂衍生物可增强脂质体膜的亲水性,阻止脂质体的聚集和融合,减少血浆蛋白与脂质体膜的相互作用,减少与网状内皮系统(RES)的作用,避免RES细胞对脂质体的摄取,从而非剂量依赖性地延长血中循环时间。
冻干保护剂单用时以海藻糖、蔗糖的冻干保护作用为优,其保护机制主要是通过氢键与磷脂的极性头基结合来稳定冻结时的脱水膜,有效地取代了在极性头基周围的残余水分,还可增加空间效应,减少磷脂酰基之间的范德华力,降低相变温度。
本发明中的原人参二醇脂质体是指以任何方式制备的含原人参二醇的脂质体,包括机械分散法、薄膜法、逆相蒸发法、溶剂注入法、去污剂分散法、钙融合法、前体脂质体法、复乳法、冷冻干燥法、冻融法、加压挤出法等。
本发明具有的有益效果是:
1)显著提高制剂的贮存稳定性;
2)冻干制品加入注射用水重建后,用5%葡萄糖输液稀释不产生沉淀;
3)以脂质体形式静注给药能改善药物的体内分布,控制药物的释放速率以及延长药物的作用时间;
4)脂质体进入体内被巨噬细胞吞噬,使巨噬细胞活性增强,可从提高机体免疫功能方面来抑制肿瘤生长和防止癌细胞的扩散和转移,与包封的原人参二醇发挥协同作用;
5)由于EPR效应(enhanced permeability and retention effect),脂质体能够在肿瘤部位聚集,从而提高药物的疗效和安全性,抑制耐药性的产生。
具体实施方式
实施例1:
称取200mg 20(S)-原人参二醇、4000mg大豆卵磷脂和1000mg胆固醇,加入10ml乙醇,在50℃温度下加热溶解,加入预热至相同温度的10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5,含蔗糖280mmol/L)100ml,搅拌水化0.5小时,然后经高压均质机(NS1001L,意大利)在8.0×107Pa压力下循环6次后,再用0.22μm微孔滤膜过滤除菌,分装入西林瓶中,充氮密封,即得原人参二醇脂质体。
所得脂质体平均粒径为125nm,用超速离心法分离脂质体中游离药物,测得药物包封率为99.2%,用5%葡萄糖稀释10倍12h内无沉淀析出。
实施例2:
将实施例1制得的脂质体,在-45℃温度下预冻4h,启动真空泵,使真空度达到20Pa以下,经冷冻干燥去除水分,即得原人参二醇脂质体冻干制品。
将冻干制品水化重建后所得脂质体平均粒径为134nm,用超速离心法分离脂质体中游离药物,测得药物包封率为98.7%,用5%葡萄糖稀释10倍12h内无沉淀析出。
实施例3:
称取600mg 20(R)-原人参二醇、2000mg氢化大豆卵磷脂和1000mg胆固醇置于500ml圆底烧瓶中,加入50ml氯仿溶解,在旋转蒸发仪上,于50℃减压蒸发至呈干燥薄膜,将其放入真空干燥器中,室温真空干燥12h,在氮气流下加入10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5)50ml,旋转振摇水化脂质膜,形成均匀悬液,经高压均质机(NS1001L,意大利)在1.2×108Pa压力下循环8次后,再用0.22μm微孔滤膜过滤除菌,分装入西林瓶中,充氮密封,即得原人参二醇脂质体。
所得脂质体平均粒径为195nm,用超速离心法分离脂质体中游离药物,测得药物包封率为88.6%,用5%葡萄糖稀释10倍12h内无沉淀析出。
实施例4:
在实施例3制得的脂质体中加入4000mg葡萄糖和1000mg甘露醇,,在-35℃温度下预冻4h,启动真空泵,使真空度达到20Pa以下,经冷冻干燥去除水分,即得原人参二醇脂质体冻干制品。
将冻干制品水化重建后所得脂质体平均粒径为250nm,用超速离心法分离脂质体中游离药物,测得药物包封率为82.1%,用5%葡萄糖稀释10倍12h内无沉淀析出。
实施例5:
称取10mg 20(R,S)-原人参二醇、900mg氢化大豆卵磷脂、200mg胆固醇和100mg DSPE-PEG2000置于500ml圆底烧瓶中,加入25ml氯仿/甲醇(2∶1,V/V)溶解,在旋转蒸发仪上,于50℃减压蒸发至呈干燥薄膜,将其放入真空干燥器中,室温真空干燥24h,在氮气流下加入300mmol/L海藻糖溶液50ml,旋转振摇水化脂质膜,形成均匀悬液,经高压均质机(NS1001L,意大利)在1.0×108Pa压力下循环5次后,再用0.22μm微孔滤膜过滤除菌,分装入西林瓶中,冷冻干燥即得原人参二醇脂质体冻干制品。
将冻干制品水化重建后所得脂质体平均粒径为128nm,用超速离心法分离脂质体中游离药物,测得药物包封率为96.3%,用5%葡萄糖稀释10倍24h内无沉淀析出。
实施例6:
称取20mg 20(S)-原人参二醇、1000mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、200mg二棕榈酰磷脂酰甘油置于500ml圆底烧瓶中,加入30ml氯仿/甲醇(2∶1,V/V)溶解,在旋转蒸发仪上,于55℃减压蒸发至呈干燥薄膜,将其放入真空干燥器中,室温真空干燥20h,在氮气流下加入300mmol/L乳糖溶液50ml,旋转振摇水化脂质膜,形成均匀悬液,经高压均质机(NS1001L,意大利)在1.0×108Pa压力下循环6次后,再用0.22μm微孔滤膜过滤除菌,分装入西林瓶中,冷冻干燥即得原人参二醇脂质体冻干制品。
将冻干制品水化重建后所得脂质体平均粒径为150nm,用超速离心法分离脂质体中游离药物,测得药物包封率为97.9%,用5%葡萄糖稀释10倍24h内无沉淀析出。
Claims (9)
1、一种原人参二醇脂质体,其特征在于:原人参二醇、磷脂、胆固醇的重量比为1∶2~100∶0~50。
2、根据权利要求1所述的原人参二醇脂质体,其特征在于:所述的原人参二醇为20(S)-原人参二醇、20(R)-原人参二醇或20(R,S)-原人参二醇。
3、根据权利要求1所述的原人参二醇脂质体,其特征在于:所述的磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的一种或二种以上混合物。
4、根据权利要求3所述的原人参二醇脂质体,其特征在于:所述的合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二油酰磷脂酰乙醇胺。
5、根据权利要求1所述的原人参二醇脂质体,其特征在于:还包括分子量为2000~5000的聚乙二醇的类脂衍生物。
6、根据权利要求1所述原人参二醇脂质体,其特征在于:还包括冻干保护剂,其量按磷脂重量比计算,1份磷脂加入0.5~4.0份。
7、根据权利要求6所述原人参二醇脂质体,其特征在于:所述的冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或二种以上混合物。
8、一种原人参二醇脂质体的制备方法,其特征在于该方法的步骤如下:
分别称取重量比为1∶2~100∶0~50的原人参二醇、磷脂、胆固醇,用乙醇加热溶解,加入pH6.0~7.4缓冲液,水化0.5~1h,然后经高压均质机在5.0×107Pa~1.2×108Pa压力下匀化后,再用0.22μm滤膜过滤除菌,所得液体在氮气保护下罐封,即得原人参二醇脂质体;将冻干保护剂在形成脂质体前加入到缓冲液中,或将冻干保护剂加入到匀化后的脂质体中,再用0.22μm滤膜过滤除菌,经冷冻干燥后即得冻干制品。
9、一种原人参二醇脂质体的制备方法,其特征在于该方法的步骤如下:
分别称取重量比为1∶2~100∶0~50的原人参二醇、磷脂、胆固醇,加入氯仿或氯仿和甲醇的混合溶剂溶解,在旋转蒸发器上减压旋转蒸发除去有机溶剂,室温真空干燥12~24h后,加入pH6.0~7.4缓冲液,旋转振摇形成均匀的悬液,然后经高压均质机在5.0×107Pa~1.2×108Pa压力下匀化后,再用0.22μm滤膜过滤除菌,所得液体在氮气保护下罐封,即得原人参二醇脂质体;将冻干保护剂在形成脂质体前加入到缓冲液中,或将冻干保护剂加入到匀化后的脂质体中,再用0.22μm滤膜过滤除菌,经冷冻干燥后即得冻干制品。
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |