CN109419773B - 复合纳米脂质给药系统及其对妇科肿瘤的治疗作用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及复合纳米脂质给药系统及其对妇科肿瘤的治疗作用。具体地，本发明提供了一种复合纳米脂质给药系统，其包括(a)作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c)脂质材料，并且所述组分(a)、(b)和(c)形成一复合脂质体，并且所述复合脂质体的平均粒径为10‑1000nm。此外，本发明复合纳米脂质给药系统还可包含雷公藤甲素和姜黄素。本发明制备的复合纳米脂质给药系统能够降低抗肿瘤药物的毒性，增强抗肿瘤效果，降低耐药性，从而提高患者的顺应性。

Description

复合纳米脂质给药系统及其对妇科肿瘤的治疗作用
技术领域
本发明属于药物领域，更具体地涉及一种复合纳米脂质给药系统及其制法和应用，尤其是在对妇科肿瘤的治疗作用。本发明的药物复合纳米脂质给药系统特别适用于制备治疗妇科肿瘤的药物。
背景技术
卵巢癌是最常见的妇科肿瘤之一，其发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而位居第三位。卵巢癌不仅有极高的发病率，其死亡率也高居女性生殖系统恶性肿瘤之首，这对广大女性健康的和无数家庭的幸福造成了严重影响；目前，我国卵巢癌发病率为8.14/10万，死亡率为3.13/10万。卵巢癌不易在早期诊断发现，所以约70％的患者在首次就诊时已经确诊为晚期，这让疾病的有效治疗面临着巨大的挑战，并且根据国内外治疗经验，卵巢癌患者的五年生存率仅为20％～30％，近年来并没有显著的提高。
手术和化疗是肿瘤治疗的常用手段，化疗药的毒副作用是临床上普遍存在的问题，因其导致的病人生活质量下降，最终不得不放弃治疗的情况很常见。因此在治疗肿瘤的同时解决化疗的毒副作用，改善生活质量成为当前研究的热点。
纳米技术近几十年来应用于医药研究中，取得了初步的成果。脂质体是一种纳米给药系统，因其成分和结构与细胞膜相似，其生物相容性与合成材料相比具有独特的优势。并且由于制备工艺较简单，材料易得(如大豆磷脂已有供注射用的药用辅料批文)，已经有部分剂型进入工业化生产。
但是脂质体存在容易泄漏的缺点，导致脂质体的稳定性降低，载药量减少，最终减弱脂质体的治疗效果。
因此，本领域亟需开发一种能够降低抗肿瘤药物的毒性，提高抗肿瘤效果和患者顺应性的给药系统。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复合纳米脂质给药系统及其制法和应用，尤其是在对妇科肿瘤的治疗作用。
本发明的第一方面，提供了一种复合纳米脂质给药系统，它包括：(a)作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c)脂质材料，并且所述组分(a)、(b)和(c)形成一复合脂质体，并且所述复合脂质体的平均粒径为10-1000nm。
在另一优选例中，所述的第一活性成分与第二活性成分之比为1-20mg：5-50nmol，较佳地2-15mg：10-40nmol，更佳地5-10mg：20-40nmol。
在另一有优选例中，所述的第一活性成分与第二活性成分比为7.5mg:30nmol。
在另一优选例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，第一活性成分的含量为0.05-10mg/ml，较佳地0.1-5mg/ml，更佳地0.1-2mg/ml。
在另一优选例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，第二活性成分的含量为0.1-20nmol/ml，较佳地0.5-10nmol/ml，更佳地1-5nmol/ml。
在另一优选例中，所述的miRNA为miR-124。
在另一优选例中，所述的miR-124的序列为uaaggcacgcggugaaugcc。
在另一优选例中，所述的复合纳米脂质给药系统还包括选自下组的第三活性成分：雷公藤甲素、姜黄素、或其组合。
在另一优选例中，所述的复合纳米脂质体还包括选自下组的第三活性成分：雷公藤甲素、姜黄素、或其组合。
在另一优选例中，所述的第三活性成分包括雷公藤甲素和姜黄素。
在另一优选例中，所述的雷公藤甲素和姜黄素两者的重量比(ng:ng)为0.01-1.00：1-200，较佳地为0.10-0.50：10-100。
在另一优选例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，雷公藤甲素浓度为0.10-0.50ng/ml。
在另一优选例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，姜黄素的浓度为10-100ng/ml。
在另一优选例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，雷公藤甲素和姜黄素的浓度分别为0.2522ng/ml和66.2ng/ml。
在另一优选例中，所述的第一活性成分、第二活性成分和任选的第三活性成分的总重量占所述所有活性成分的总重量的70-100％，较佳地80-100％，更佳地90-100％，最佳地95-100％。
在另一优选例中，所述的复合纳米脂质给药系统的剂型选自下组：注射剂、口服制剂(如溶液剂、胶囊剂、颗粒)、外用制剂、散剂。
在另一优选例中，所述的脂质材料选自下组：卵磷脂(PC)、脑磷脂(PE)、mPEG-PE、mPEG-DPPE、mPEG-HA-PC，或其组合。
在另一优选例中，所述的mPEG的分子量为400-10000。
在另一优选例中，所述的复合纳米脂质给药系统还包括除了所述构成脂质体的脂质材料之外的额外的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的复合脂质体的平均粒径为30-800nm。
在本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的复合纳米脂质给药系统的用途，用于制备用于治疗癌症的药物。
在另一优选例中，所述的癌症选自下组：卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、或其组合。
在本发明的第三方面，提供了制备本发明所述的复合纳米脂质给药系统的方法，所述方法包括：
(i)提供(a)作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c)脂质材料；以及
(ii)将所述组分(a)、(b)和(c)进行复合，从而形成含复合脂质体的复合纳米脂质给药系统，其中，所述复合脂质体的平均粒径为10-1000nm。
在另一优选例中，在步骤(ii)中，包括：脂质材料包裹所述活性成分，制成复合脂质体，然后再加入钙磷复合，制成复合纳米脂质给药系统。
在另一优选例中，所述的复合纳米脂质给药系统中，所述复合脂质体中的所述各活性成分的总含量为0.05-50mg/ml，较佳地0.1-10mg/ml，更佳地0.2-5mg/ml(如0.4023mg/ml)。
在另一优选例中，所述的总含量按液态剂型的复合纳米脂质给药系统的总体积计。
在另一优选例中，所述的液态剂型包括注射液或基于冻干制剂的重构的液体。
在本发明的第四方面，提供了一种体外非治疗性地抑制肿瘤的方法，包括步骤：在一复合脂质体存在下，体外培养肿瘤细胞，从而抑制所述肿瘤细胞的生长，
其中，所述复合脂质体含有(a)作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c)脂质材料，并且所述组分(a)、(b)和(c)形成一复合脂质体。
在另一优选例中，所述的肿瘤细胞包括乳腺癌细胞、卵巢癌细胞。
在本发明的第五方面，提供了一种抑制或治疗肿瘤的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的复合纳米脂质给药系统。
在另一优选例中，所述的对象是人和非人哺乳动物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1-图4显示了本发明实施例制备的复合脂质体粒径。各图中，sizedistribution by intensity：强度粒径分布；intensity(percent)：强度(百分含量)；size(d.nm)：粒径(直径,纳米)。
图1显示了紫杉醇复合脂质体的粒径；
图2显示了共载紫杉醇-miR124复合脂质体的粒径。
图3显示了雷公藤甲素复合脂质体粒径
图4显示了共载雷公藤甲素-姜黄素复合脂质体的粒径；
图5显示了雷公藤甲素复合脂质体对荷人卵巢癌SKOV-3裸鼠的治疗作用(control：空白对照组；TP：雷公藤甲素溶液组；TP@Lips：雷公藤甲素脂质体组；TP@Lips-Ca/P：雷公藤甲素)。
图6显示了共载雷公藤甲素-姜黄素复合脂质体对人卵巢癌SKOV-3细胞的毒性(TP：雷公藤甲素溶液；Curc：姜黄素溶液；TP-NPs：雷公藤甲素复合脂质体；Curc-NPs：姜黄素复合脂质体；Mix-NPs：两种脂质体混合物；TP&Curc-NPs：雷公藤甲素-姜黄素共载复合脂质体)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次开发了一种脂质材料包裹抗肿瘤活性物质及能与之协同产生抗肿瘤作用物质的复合纳米脂质给药系统。本发明开发的复合纳米脂质给药系统包括紫杉醇、靶向抑制性miRNA(尤其是靶向抑制Ets-1表达的miRNA)和脂质材料，其紫杉醇和miRNA协同产生抗肿瘤作用，该复合纳米脂质给药系统具有增强抗肿瘤效果，减弱毒副作用，提高药物的稳定性和降低耐药等功能。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“本发明药物”、“本发明药物组合物”、“本发明复合纳米脂质给药系统”、“本发明脂质给药系统”、“本发明复合脂质给药系统”、“本发明脂质体药物组合物”可互换使用，指本发明第一方面中所述的复合纳米脂质给药系统。
如本文所用，术语“复合脂质体”、”脂质复合物”可互换使用。
如本文所用，术语“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
主要活性成分
在本发明的复合纳米脂质给药系统中，包括的活性成分包括抗肿瘤活性物质以及能与之协同产生抗肿瘤作用物质，例如靶向抑制性miRNA。
此外，本发明的复合纳米脂质给药系统中还可以含有额外的和/或辅助的其他抑制肿瘤生长的活性成分。
在本发明药物中，含有紫杉醇和靶向抑制性miRNA作为主要的活性成分。本发明紫杉醇和靶向抑制性miRNA能够协同产生抗肿瘤作用，增强抗肿瘤效果，减弱毒副作用，降低耐药性。
紫杉醇类化合物
在本发明中，一种主要的活性成分为紫杉醇(作为第一活性成分)。紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的药物，对发病率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等癌症有效，紫杉醇可结合于微管蛋白的特异性位点，能够促进微管的聚合，并使之稳定化，从而干扰微管的功能，如细胞运动性、细胞内转运以及有丝分裂，从而抑制影响肿瘤细胞的生长。紫杉醇作为一种非特异性抗肿瘤药物，在杀死肿瘤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也具有较强的杀伤作用，从而产生许多副作用，如恶心、呕吐、脱发、全身酸痛，造成患者的生活质量下降。
除了紫杉醇之外，第一活性成分还包括紫杉醇的类似物或衍生物，例如多西紫杉醇。
靶向抑制性miRNA
在本发明中，另一种主要的活性成分为靶向抑制性miRNA(作为第二活性成分)。
微小RNA(microRNA)是一类单链小分子非编码RNA，长度约22个核苷酸，广泛存在于真核生物中，主要通过与靶mRNA3’非翻译区完全或部分互补结合，导致靶mRNA降解或转录后翻译抑制，从而调控靶基因的表达。
本发明人通过大量筛选，发现靶向抑制性miRNA与紫杉醇具有优异的协同效果。
miR-124是一种乳腺癌凋亡相关的微小RNA(microRNA)。有研究报道miR-124可通过靶向于Ets-1抑制乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞的增殖。可通过抑制细胞周期蛋白而抑制肿瘤细胞增殖，并具有调节细胞粘附分子的功能。miRNA相对于一般药物也存在分子量较大，不易被细胞摄取，以及体内稳定性问题。
紫杉醇和靶向抑制性miRNA通过不同的作用机制协同抑制肿瘤细胞生长，提高抗肿瘤效果，同时与紫杉醇和靶向抑制性miRNA的单独给药相比，紫杉醇和靶向抑制性miRNA协同给药能够分别降低紫杉醇和靶向抑制性miRNA的给药用量，从而降低副作用，提高患者的顺应性。
辅助性活性成分
在本发明的包裹紫杉醇和靶向抑制性miRNA的复合纳米脂质给药系统中，还可以包括抗肿瘤辅助性活性成分，这些辅助性成分能够通过不同的作用机制进一步协同提高复合纳米脂质给药系统的抗肿瘤效果，降低药物的用量，减低药物的副作用和药物的耐药性，提高患者的顺应性。
本发明人通过大量筛选，发现雷公藤甲素、姜黄素一种或其组合作为抗肿瘤的辅助性活性成分可进一步提高抗肿瘤治疗效果，尤其与本发明的主要活性成分联用时，可进一步提高协同治疗效果，并降低毒副作用。
姜黄素(Curc)是从姜科姜黄属植物姜黄、郁金、莪术的干燥根茎中提取的一种天然有效成分，药理作用广泛，毒性低，耐受性好。姜黄素已被证明能够诱导细胞凋亡，抑制信号通路，抗血管形成，发挥抗肿瘤作用。
雷公藤甲素(TP)又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是从卫矛科植物雷公藤的根、叶、花及果实中提取的一种环氧二萜内酯化合物，药理作用广泛，毒性低，雷公藤甲素已经被证明能够诱导肿瘤细胞凋亡、干预细胞周期、抑制新血管形成，从而具有具有抗肿瘤作用，
在本发明中，抗肿瘤辅助性活性成分在复合纳米脂质给药系统中应用可增强肿瘤细胞的敏感性，增强抗肿瘤药效。
复合纳米脂质体
在本发明的复合纳米脂质给药系统中，含有一纳米复合脂质体。所述复合脂质体包括：(a)作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c)脂质材料，并且所述组分(a)、(b)和(c)形成一复合脂质体，并且所述复合脂质体的平均粒径为10-1000nm。
在本发明中，所述第一活性成分和第二活性成分的含量(或用量)可以能够实现协同效果的任何用量。通常，第一活性成分和第二活性成分的用量之比为1-20mg：5-50nmol，较佳地2-15mg：10-40nmol，更佳地5-10mg：20-40nmol。在一个优选例中，所述的第一活性成分与第二活性成分之比为7.5mg:30nmol。在另一优选实施例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，第一活性成分的含量为0.05-10mg/ml，较佳地0.1-5mg/ml，更佳地0.1-2mg/ml；在另一优选实施例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，第二活性成分的含量为为0.1-20nmol/ml，较佳地0.5-10nmol/ml，更佳地1-5nmol/ml。
在本发明的另一优选实施例中，所述的miRNA为miR-124；在另一优选实施例中，所述的miR-124的序列为uaaggcacgcggugaaugcc。
本发明的复合纳米脂质给药系统还可以包括辅助性活性成分，用于增强肿瘤细胞的敏感性，增强抗肿瘤药效。在本发明的一个优选实施例中，所述的复合纳米脂质给药系统还包括选自下组的第三活性成分：雷公藤甲素、姜黄素、或其组合；在另一优选实施例中，所述的第三活性成分包括雷公藤甲素和姜黄素；
在另一优选实施例中，所述的雷公藤甲素和姜黄素两者的重量比(ng:ng)为0.01-1.00：1-200，较佳地为0.10-0.50：10-100。
在另一优选实施例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，雷公藤甲素浓度为0.10-0.50μg/ml；在另一优选实施例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，姜黄素的浓度为10-100ng/ml；在另一优选实施例中，在所述复合纳米脂质给药系统中，雷公藤甲素和姜黄素的浓度分别为0.2522ng/ml和66.2ng/ml。
在另一优选例中，所述的第一活性成分、第二活性成分和任选的第三活性成分的总重量占所述所有活性成分的总重量的70-100％，较佳地80-100％，更佳地90-100％，最佳地95-100％。
在另一优选实施例中，所述的复合纳米脂质给药系统的剂型选自下组：注射剂、口服溶液剂、胶囊剂、散剂等。
脂质材料影响复合纳米脂质给药系统的稳定性、粒径和包封率等特性等，因此脂质材料的选择对复合纳米脂质给药系统产生影响很大，本发明中发明人对不同的脂质材料进行筛选。在本发明的一个实施例中，所述的脂质材料选自下组：卵磷脂(PC)、脑磷脂(PE)、mPEG-PE、mPEG-DPPE、mPEG-HA-PC，或其组合；在另一优选实施例中，所述的脂质材料中，mPEG的分子量为400-10000；在另一优选例中，所述的复合纳米脂质给药系统还包括除了所述构成脂质体的脂质材料之外的额外的药学上可接受的载体。
粒径作为评价复合纳米脂质给药系统的一项重要指标，粒径不仅影响复合纳米脂质给药系统的载药量、包封率等体外特性，还影响复合纳米脂质给药系统在体内的稳定性、作用时间等特性、最终影响抗肿瘤效果。微纳米载体系统直径可保持在1nm-10μm。因为正常组织周围的血管没有缝隙，而肿瘤组织周围的血管有100nm左右的缝隙，所以小粒径的纳米粒子就会从这些缝隙中渗透出来，并利用增强的渗透保留效应聚集于肿瘤部位，然后攻击癌细胞，但不会损害正常细胞，从而达到被动靶向的效果。较大粒径的通过骨架的缓慢降解后实现被动靶向。本发明中，发明人对复合纳米脂质给药系统的粒径进行大量的筛选和优化，选择合适的粒径范围。在本发明的一个优选实施例中，复合纳米脂质给药系统的平均粒径为30-800nm。
复合纳米脂质体制备方法
本发明提供一种复合纳米脂质体的制备方法，所述方法包括：
(i)提供(a)作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c)脂质材料；
(ii)将所述组分(a)、(b)和(c)进行复合，从而形成含复合脂质体的复合纳米脂质给药系统，其中，所述复合脂质体的平均粒径为10-1000nm。
在本发明的一个优选实施例中，脂质材料包裹所述活性成分，制成复合脂质体，然后再加入钙磷复合，制成复合纳米脂质体(或含所述脂质体的给药系统)。
在本发明的另一个优选实施例中，所述的复合纳米脂质给药系统中，所述的纳米粒(即纳米复合脂质体)中所含有抗肿瘤活性物质或抗肿瘤活性物质及能与之协同产生抗肿瘤作用物质(即上述第一、第二、第三和/或第四活性成分)的总含量为0.05-50mg/ml，较佳地0.1-10mg/ml，更佳地0.2-5mg/ml(如0.4023mg/ml)；在另一优选实施例中，所述的总含量按液态剂型的复合纳米脂质给药系统的总体积计；在另一优选实施例中，所述的液态剂型包括注射液或基于冻干制剂的重构的液体
在本发明的另一优选实施例中，所述的复合纳米脂质给药系统的制备方法，包括：采用复乳法、薄膜乳化法、透析法、乳化蒸发法、乙醇注入法或自组装法、或其组合。
典型地，可以制得由脂质材料作为载体材料包裹抗肿瘤活性物质或混合物的脂质体或磷脂混合物溶液，再在一定pH条件下进行CaP复合，得纳米复合脂质给药系统。此外，也可将RNA材料与CaCl2和脂质材料一同孵育，再自组装得到纳米复合脂质给药系统。
一种优选的复合纳米脂质给药系统是钙磷复合脂质给药系统。本发明人通过大量的实验筛选，选择磷酸钙CaP对脂质体进行固化，磷酸钙不仅具有良好的生物相容性和可降解性——它的降解产物钙和磷是牙齿和骨骼的主要矿物成分，还能在增强纳米递送系统的稳定性的同时减少漏药。
药物组合物、施用方法和应用
本发明提供了用于治疗癌症的药物组合物(即复合纳米脂质给药系统)，它包括药学上可接受的载体和有效量的本发明所述的纳米复合脂质体。典型地，本发明的药物组合物(即复合纳米脂质给药系统)含有(a)作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c)脂质材料，并且所述组分(a)、(b)和(c)形成一复合脂质体，并且所述复合脂质体的平均粒径为10-1000nm。
在本发明药物组合物，还包括额外的抗肿瘤剂或者与其他的肿瘤治疗药物或方法(如放疗)联用。所述的抗肿瘤剂包括化疗药、抗肿瘤抗体(如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体等)、抗肿瘤免疫细胞制剂(如CAR－T细胞制剂)等。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤剂包括(但并不限于)：阿霉素、长春新碱、顺铂、卡铂、5-FU或其组合。
如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。如本文所用，“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的物质。在本发明中，由于第一活性成分与第二活性成分联用时可以产生协同作用，因此有助于降低副作用。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和药物中的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
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润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
一种优选的剂型是注射剂。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
一种优选的剂型是缓释剂型。用于本发明的缓释剂没有特别选择，可以是本领域采用的各类缓释剂或材料，尤其是生物可降解材料(如PLA等)。
本发明的纳米复合脂质体或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：局部给药、瘤旁、瘤内、腹膜内、静脉内、口服、外用等。
一种优选的方法是将纳米复合脂质给药系统通过注射进行给药，例如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、瘤内注射、瘤旁注射、透皮给药、术后给药等方式。
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物优选被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明药物还可与其他治疗剂(如抗肿瘤剂)一起使用(包括之前、之中或之后使用)。
使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
在本发明中，纳米复合脂质体或相应的给药系统适用于制备用于治疗癌症的药物，尤其适合制备用于治疗卵巢癌、乳腺癌等及其术后复发的癌症的药物，在本发明的一个优选实施例中，所述的癌症选自下组：卵巢癌、乳腺癌、子宫癌或其组合。
体外非治疗性地抑制肿瘤的方法
本发明提供一种体外非治疗性地抑制肿瘤的方法，包括步骤：在一复合脂质体存在下，体外培养肿瘤细胞，从而抑制所述肿瘤细胞的生长，
其中，所述复合脂质体含有(a)作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c)脂质材料，并且所述组分(a)、(b)和(c)形成一复合脂质体。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明制备的复合纳米脂质给药系统能够发挥药物的协同抗癌效果，提高抗肿瘤活性，降低副作用，提高患者的顺应性。
(b)本发明制备的复合纳米脂质给药系统具有运送活性物质、肿瘤治疗、逆转或降低耐药等功能，被动靶向于肿瘤细胞，可生物降解、缓控释、被动靶向的载体材料，适于抗肿瘤活性物质的递送。
(c)本发明的复合纳米脂质给药系统制备方法简便，适于大规模生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
包载紫杉醇(PTX)的钙磷复合脂质体制备
150mg PC、30mg CHOL溶于1.5ml 5mg/ml PTX的二氯甲烷中，将30mg(与PC摩尔比约1:50)mPEG-HA-PC溶于15ml水中，加入以上溶液中超声乳化(2s-2s-60次，功率200W，冰浴)，减压抽除有机溶剂。按照2ml脂质体-36μl 2M氯化钙溶液-450μl 1.6mM磷酸钠溶液比例进行CaP复合。先搅拌下滴加2M氯化钙溶液，搅拌5分钟后再滴加磷酸钠溶液，继续搅拌30分钟即得。
本实施例制备的复合脂质体的粒径如图1所示。平均粒径为184.5nm，多分散系数为0.215、包封率＞95％，载药量为3.571％。
实施例2
包载紫杉醇和miR-124的钙磷复合脂质体制备和应用
30nmol的miR-124溶于100μl含2M氯化钙的DEPC水中。150mg PC、30mg CHOL溶于1.5ml 5mg/ml PTX的二氯甲烷中，两者混合超声乳化得初乳。将30mg(与PC摩尔比约1:50)mPEG-HA-PC溶于15ml水中，加入以上溶液中超声乳化(2s-2s-60次，功率200W，冰浴)，减压抽除有机溶剂。按照2ml脂质体-36μl 2M氯化钙溶液-450μl 1.6mM磷酸钠溶液比例进行CaP复合。
本实施例制备的复合脂质体的粒径如图2所示。平均粒径为137.8nm，多分散系数为0.179、PTX的包封率＞95％、miR-124的包封率＞85％，PTX的载药量为3.571％、miR-124的载药量为0.1429nmol/mg。
测试例
体外抑制实验
在本实施例中，测试实施例1和2制备的复合脂质体的体外肿瘤抑制活性。方法如下：
人乳腺癌MDA-MB-231细胞(一种常规的肿瘤细胞株)铺96孔板，贴壁后分别加入不同浓度的游离PTX、游离miR-124、载PTX钙磷复合脂质体(实施例1)、共载PTX和miR-124的钙磷复合脂质体(实施例2)，并做空白对照。培养48hr后，进行MTT法测定细胞相对增值率，计算半数有效浓度(IC50值)。
结果表明，
游离紫杉醇(PTX)的IC50为12.44μg/ml。
游离miR-124浓度为100pmol/ml时仍未显示对肿瘤细胞的抑制作用。
紫杉醇的钙磷复合脂质体对MDA-MB-231细胞的IC50为8.67μg/ml。
共载PTX和miR-124的钙磷复合脂质体的IC50为6.92μg/ml PTX(对应于脂质体含有约27.68pmol/ml miR-124)。
这些结果表明，在本发明中，作为第一活性成分的紫杉醇和作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA联用时，可产生协同作用，其对肿瘤细胞的抑制效果明显优于仅负载PTX的钙磷复合脂质体，更优于游离药物PTX或游离的miR-124。
实施例3
包载雷公藤甲素的钙磷复合脂质体制备和应用
采用乙醇注入法制备载雷公藤甲素的脂质体。将0.85mg雷公藤甲素，5mg胆固醇，20mg磷脂和3.6373mg的DPPE-mPEG溶于0.5mL的乙醇溶液，用1mL注射器吸取上述溶液，在搅拌的情况下，注入到5mL的蒸馏水中，搅拌1-2min，移至圆底烧杯中，在40℃的旋蒸条件下旋蒸15min以除去乙醇，移至5mL容量瓶，定容至5mL。吸取1.5mL上述制备好的在雷公藤甲素脂质体，在该溶液中加入1.2mL的1mol/L的氯化钙溶液以及3.3mL的蒸馏水，在搅拌的情况下用1mL的注射器缓慢注入1mL的4mmol/L的磷酸钠，继续搅拌30min。制备所需的钙磷复合的载雷公藤甲素纳米(TP@Lips-Ca/P)。
本实施例制备的复合脂质体的粒径如图3所示。该条件下制备得TP@Lips-Ca/P平均粒径为134.1±1.91，PDI为0.198，包封率为72.31％±3.11，载药量为1.31％±0.13。
测试例
动物药效实验
在本实施例中，测试实施例3制备的复合脂质体的动物药效实验。方法如下：
人卵巢癌SKOV-3细胞建立裸鼠皮下瘤模型，分别静脉注射TP、TP@Lips和TP@Lips-Ca/P，并用PBS缓冲液作为空白对照。每周给药两次，供治疗4周。测量肿瘤大小后计算肿瘤体积，并计算组间差异。
结果如图5所示，与空白对照相比，TP@Lips-Ca/P的抑制肿瘤生长的效果最强，其次是TP@Lips，TP的抑瘤效果最弱，表明Ca/P能够增强纳米递送系统的稳定性的同时减少漏药，提高抗肿瘤效果。
实施例4
包载雷公藤甲素和姜黄素的钙磷复合脂质体制备和应用
雷公藤甲素配制成浓度为25.22ng/mL的溶液，精密称取姜黄素配制成浓度为6.62μg/mL的溶液，将二者以1:1的比例混合均匀待用。精密称取DPPE-MPEG5000 20mg置于10ml离心管中，吸取上述混合溶液500μL充分溶解离心管中的磷脂材料，待其溶解完全后吸取3.5mL的纯水配制成4mL的溶液，随即用超声波粉碎仪超声15s(功率300w)。超声完毕即得乳浊状液体，随机换置50mL圆底烧瓶中，旋转蒸发20min，以除去二氯甲烷。旋转蒸发完毕后即可得到澄清的溶液，移至10mL容量瓶，定容至10ml即可；取0.8ml稀释后的溶液，缓慢加入200μL浓度为300mM氯化钙溶液，随后逐滴加入1mL浓度为15mM磷酸钠溶液，持续搅拌半小时即得包载雷公藤甲素和姜黄素的钙磷复合脂质体。
本实施例制备的复合脂质体的粒径如图4所示。
测试例
体外抑制实验
采用MTT法检测TP&Curc-NPs对卵巢癌细胞SKOV-3细胞增殖的抑制作用。取对数生长期的SKOV-3细胞接种于96孔培养板，贴壁后分别加入6种制剂：雷公藤甲素游离药组(TP)、姜黄素游离药组(Curc)、雷公藤甲素纳米粒组(TP-NPs)、姜黄素纳米粒组(Curc-NPs)、混合雷公藤甲素纳米粒与姜黄素纳米粒组(Mix-NPs)、共载雷公藤甲素和姜黄素纳米粒组(TP&Curc-NPs)，其中此处的纳米粒指的是脂质体，用NPs表示；各组的雷公藤甲素和姜黄素的浓度保持一致，分别为25.22ng/mL和6.62μg/mL。空白对照组加入不含药的培养基(control)，分别培养24/48h后将含药培液吸出，进行MTT法测定。
结果如图6所示，48小时的相对增值率共载TP和Curc纳米粒组((TP&Curc-NPs)最小，明显小于两个单药组。
上述实验结果表明，在本发明中，作为第三活性成分的雷公藤甲素和作为第四活性成分姜黄素联用时，也可产生协同作用。联用时的对肿瘤细胞的抑制效果明显优于单用。
因此，本发明的含有作为第一活性成分和第二活性成分的复合纳米脂质给药系统，可以额外地含有所述的作为第三活性成分的雷公藤甲素和/或作为第四活性成分姜黄素，从而进一步提高抗肿瘤活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种复合纳米脂质给药系统，其特征在于，包括：(a) 作为第一活性成分的紫杉醇；(b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA，并且所述的靶向抑制性miRNA为miR-124；和(c)脂质材料，其中，所述的脂质材料选自下组：卵磷脂、脑磷脂、mPEG-PE、mPEG-DPPE、mPEG-HA-PC，或其组合；
并且所述组分(a)、(b)和(c)形成一复合脂质体，并且所述复合脂质体的平均粒径为10-1000nm；
其中，所述的第一活性成分与第二活性成分之比为1-20mg：5-50 nmol，
其中，所述的复合纳米脂质给药系统是加入钙磷复合制成的钙磷复合纳米脂质给药系统。
2.如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统，所述的第一活性成分的含量为0.05-10mg/ml，并且第二活性成分的含量为0.5-10 nmol/ml。
3.如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统，所述的第一活性成分与第二活性成分之比为2-15mg：10-40nmol。
4.如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统，其特征在于，所述的miR-124的序列为uaaggcacgcggugaaugcc。
5.如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统，其特征在于，所述的复合纳米脂质给药系统还包括选自下组的第三活性成分：雷公藤甲素、姜黄素、或其组合。
6.如权利要求5所述的复合纳米脂质给药系统，其特征在于，所述的雷公藤甲素和姜黄素两者的重量比为0.10-0.50：10-100。
7.如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统，其特征在于，所述的脂质材料选自下组：mPEG-PE、mPEG-DPPE、mPEG-HA-PC，或其组合。
8.如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统，其特征在于，所述的复合脂质体的平均粒径为30-800nm。
9.如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统，其特征在于，所述的第一活性成分与第二活性成分之比为5-10mg：20-40nmol。
10.如权利要求5所述的复合纳米脂质给药系统，其特征在于，在所述复合纳米脂质给药系统中，雷公藤甲素浓度为0.10-0.50ng/ml；和姜黄素的浓度为10-100ng/ml。
11.如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统，其特征在于，所述的mPEG的分子量为400-10000。
12.一种如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统的用途，其特征在于，用于制备用于治疗癌症的药物，所述的癌症为乳腺癌。
13.一种制备如权利要求1所述的复合纳米脂质给药系统的方法，其特征在于，所述方法包括：
(i) 提供(a) 作为第一活性成分的紫杉醇； (b)作为第二活性成分的靶向抑制性miRNA；和(c) 脂质材料；以及
(ii) 将所述组分(a)、(b)和(c)进行复合，从而形成含复合脂质体的复合纳米脂质给药系统，其中，所述复合脂质体的平均粒径为10-1000nm，
其中，在步骤(ii)中，包括：脂质材料包裹所述活性成分，制成复合脂质体，然后再加入钙磷复合，制成复合纳米脂质给药系统。
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