CN101849915A - 异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,其特征在于是由异长春花碱、磷脂材料、胆固醇、脂质双层膜修饰材料配制成,其配料比为异长春花碱10g:磷质材料20-100g:胆固醇10-60g:脂质双层膜修材料1-6g:冻干保护剂10-500g。本发明具有以下优点:1)脂质体包封率高,放置过程粒径稳定、不易沉降聚集。2)制剂治疗指数大,安全指数高。与市场上现售的异长春花碱注射液相比,降低毒副作用,同时疗效有提高。3)制备技术可工业化实施,制成的脂质体溶液粒径适宜,靶向性能好,符合药典要求。
Description
技术领域
本发明属医药制剂技术领域,涉及一种治疗癌症的异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂和异长春花碱隐形脂质体可工业化制备技术。本发明通过亲水基修饰脂质体给药,提高药物的靶向性能,增大治疗指数、降低药物的毒性及对血管的刺激性。
背景技术
异长春花碱(Vinorelbine,VRB)是一个半合成的二聚吲哚类生物碱,可以通过作用于肿瘤细胞微管蛋白而干扰肿瘤细胞代谢,临床主要用于治疗非小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、转移性乳腺癌,也用于何杰金及非何杰金淋巴瘤,软组织肉瘤及神经母细胞瘤等。异长春花碱水溶性差、口服生物利用度低,需静脉注射,静脉注射后能迅速分布全身。其注射后对神经系统及注射局部正常组织的刺激性较大,正常剂量时表现出明显的毒副作用,从而限制了药物的临床应用。这样就迫切需要改变异长春花碱的剂型,以增加溶解度,提高治疗指数,降低药物在治疗范围内所引起的毒副作用,提高药物的临床治疗范围。
脂质体产品在世界范围首次上市的是美国Sequus公司的楷莱(Doxil,阿霉素脂质体,1995年上市)。由于本身所具有的机体亲和性能、靶向特性以及克服抗癌药物的毒副作用,脂质体制剂在癌症治疗方面受到越来越多的关注。对脂质体表面进行PEG层的结构修饰,其体内外稳定性将发生很大改变。从脂质体形态学上观察,聚乙二醇在脂质体表面交错覆盖,形成有效的空间位阻和血流屏障,这种厚的立体位阻层,阻碍了apoA-1的结合和破坏,延长了在体循环中的时间,提高了半衰期,使脂质体有充分时间能够被肿瘤组织和炎症部位所充分吸收;减少了被RES摄取的速度和程度,达到“隐形”效果。
从上世纪90年代开始长春花属生物碱的脂质体制剂研究。目前国内已有将长春花属生物碱制成静脉注射用微乳新制剂、普通脂质体以及纳米胶束的专利。目前未发现有采用注入法将异长春花碱制备成隐性脂质体冻干粉针剂的专利。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中存在的缺陷而提供异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂及其可工业化制备方法,特别是提供毒副作用低、作用时间长、趋靶性好的给药载体。通过静脉注射给药,有效保证异长春花碱进入血管通透性大的肿瘤部位,更好发挥其癌变部位靶向作用,降低药物的毒副作用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现:
异长春花碱隐形指质体冻干粉针剂,是由异长春花碱、磷脂材料、胆固醇、脂质双层膜修饰材料配制成,其配料比为异长春花碱10g∶磷质材料20-100g∶胆固醇10-60g∶脂质双层膜修材料1-6g∶冻干保护剂10-500g。
上述配料比可优选为10∶40-60∶20-30∶40-60∶2-4∶20-300。
上述磷脂材料包括天然磷脂或者合成磷脂,其中天然磷脂选用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂,合成磷脂选用二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油,氢化卵磷脂(如HSPC等)、十六烷基磷脂酰胆碱的一种或多种,优选所述磷脂材料包括大豆卵磷脂和氢化卵磷脂的其中一种或两者的混合物。
上述脂质双层膜修饰材料可以是PEG2000-DSPE(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇衍生物)、GM-1(神经节苷脂)、PEG2000-DPPC(聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱)、PEG2000-PE(磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇衍生物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆188的一种或多种,优选所述脂质双层膜修饰材料包括PEG2000-DSPE和PEG2000-PE的其中一种或两者的混合物。
上述的冻干保护剂包括蔗糖、海藻糖、甘露糖、氯化钠、葡萄糖、乳糖、山梨醇的其中一种或一种以上混合物。
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备方法,包括下述工艺步骤:
1、取异长春花碱10g用乙醚或氯仿溶解,加入20-100g磷质材料、10-60胆固醇、1-6g脂质双层膜修材料,搅拌使溶解,成澄明溶液;
2、上述溶液40℃下减压旋转蒸发,除去有机溶剂,保持水化温度40℃,将形成的均匀白色薄膜加入20-300g缓冲液中,水化30min,呈乳白色混悬液后,加入冻干保护剂10-500g,超声20min(50KHz);
3、通入N2去除有机溶剂;
4、所得脂质体混悬液通过高压乳匀3~6次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于容器内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备方法,其特征在于采用逆相蒸发法,具体步骤:
1)将异长春花碱10g、磷脂材料20-100g、胆固醇10-60g、脂质双层膜修饰材料1-6g,用有机溶剂(乙醚或氯仿)溶解,并加热至50℃,制备有机相。
2)取缓冲液加热至50℃,制备水相,将有机相加入水相中,超声30min(50KHz)混合成乳剂。
3)上述乳剂40℃下减压旋转蒸发,除去有机溶剂,得乳白色脂质体混悬液,加入冻干保护剂,超声20min(50KHz)使其溶解。
4)所得脂质体混悬液通过高压乳匀3~6次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于容器内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的可工业化制备技术,其特征在于,采用注入法,具体步骤:
1)将异长春花碱10g用有机溶剂(乙醚或氯仿)溶解,加入磷脂材料20-100g、胆固醇10-60g、脂质双层膜修饰材料1-6g,搅拌使溶解,成澄明溶液,50-60℃保存。
2)通过具有细孔径的针头或管道以液流方式注入到缓冲溶液(50-60℃水浴)中,控制注入速度,同时磁力或机械搅拌,控制搅拌速度,所得混悬液加入冻干保护剂,超声20min(50KHz)使其溶解。
3)通入N2去除有机溶剂。
4)所得混悬液高压乳匀3~6次,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于容器内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
上述制得的异长春花碱隐形脂质体粒径为50~220nm。
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备过程中水化介质所采用的缓冲液可以为柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸盐缓冲液(pH6.8)、磷酸盐缓冲液(pH7.6)、醋酸盐缓冲液的其中一种。优选磷酸盐缓冲液(pH7.6)。
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备过程可以采用高压乳匀1-6次,优选2-4次,最优选3次。
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备可以采用薄膜分散法、逆相蒸发法、注入法,优选注入法作为工业大生产的制备方法。
本发明制剂可用生理盐水或葡萄糖注射液进行分散,临床应用时用介质分散后以供病人静脉滴注。
本发明提供的异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂和其可工业化制备技术具有以下优点:1)、脂质体包封率高,放置过程粒径稳定、不易沉降聚集。2)、制剂治疗指数大,安全指数高。与市场上现售的异长春花碱注射液相比,降低毒副作用,同时疗效有提高。3)、制备技术可工业化实施,制成的脂质体溶液粒径适宜,靶向性能好,符合药典要求。
具体实施方式
实施例1:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100mg,蛋黄卵磷脂500mg,胆固醇200mg,PEG2000-DSPE 30mg,海藻糖1000mg制备成。
制备方法:
将异长春花碱100mg溶于乙醚中,加入磷脂材料蛋黄卵磷脂500mg、胆固醇200mg、PEG2000-DSPE30mg,搅拌使溶解,成澄明溶液。上述溶液40℃下减压旋转蒸发,除去乙醚,保持水化温度40℃,将形成的均匀白色薄膜加入磷酸盐缓冲液(pH7.6)中,水化30min,呈乳白色混悬液后,加入海藻糖1000mg,超声20min(50KHz)使其溶解。超声完成后通入N2去除有机溶剂。所得混悬液通过高压乳匀3次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于西林瓶内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
实施例2:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100mg,氢化卵磷脂500mg,胆固醇200mg,PEG2000-PE30mg和海藻糖1000mg制备成。
制备方法:
将异长春花碱溶于氯仿中,加入氢化卵磷脂500mg、胆固醇200mg、PEG2000-PE30mg,搅拌使溶解,成澄明溶液。上述溶液40℃下减压旋转蒸发,除去氯仿,保持水化温度40℃,将形成的均匀白色薄膜加入磷酸盐缓冲液(pH7.6)中,水化30min,呈乳白色混悬液后,加入海藻糖1000mg,超声20min(50KHz)使其溶解。超声完成后通入N2去除有机溶剂。所得混悬液通过高压乳匀3次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于西林瓶内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
实施例3:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100mg,蛋黄卵磷脂300mg,氢化卵磷脂300mg,胆固醇300mg,PEG2000-DSPE30mg和海藻糖500mg,蔗糖400mg制备成。
制备方法:
将异长春花碱100mg溶于氯仿中,加入蛋黄卵磷脂300mg、氢化卵磷脂300mg、胆固醇、PEG2000-DSPE30mg,搅拌使溶解,成澄明溶液。上述溶液40℃下减压旋转蒸发,除去氯仿,保持水化温度40℃,将形成的均匀白色薄膜加入磷酸盐缓冲液(pH7.6)中,水化30min,呈乳白色混悬液后,加入蔗糖400mg,超声20min(50KHz)使其溶解。超声完成后通入N2去除有机溶剂。所得混悬液通过高压乳匀3次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于西林瓶内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
实施例4:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100mg,氢化卵磷脂300mg,蛋黄卵磷脂200mg,胆固醇200mg,PEG2000-PE 30mg,甘露糖400gm和蔗糖400mg制备成。
制备方法:
将异长春花碱100mg、磷脂材料300g、胆固醇200mg、PEG2000-PE30mg用乙醚溶解,并加热至50℃,制备有机相;取缓冲盐溶液加热至50℃,制备水相,将有机相加入水相中,超声30min(50KHz)混合成乳剂。上述乳剂40℃下减压旋转蒸发,除去有机溶剂,得乳白色脂质体混悬液,加入甘露糖和蔗糖400mg,超声20min(50KHz)使其溶解。再通过高压乳匀3次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于西林瓶内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
实施例5:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100mg,蛋黄卵磷脂500mg,胆固醇200mg,PEG2000-DSPE 30mg和海藻糖1000mg制备成。
制备方法:
将异长春花碱用乙醚溶解,加入磷脂材料、胆固醇、PEG2000-DSPE并加热至50℃,搅拌使其溶解,制备有机相;取缓冲盐溶液加热至50℃,制备水相,将有机相加入水相中,超声30min(50KHz)混合成乳剂。上述乳剂40℃下减压旋转蒸发,除去有机溶剂,得乳白色脂质体混悬液,加入海藻糖,搅拌使其溶解。通过高压乳匀3次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于西林瓶内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
实施例6:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100mg,氢化卵磷脂500mg,胆固醇200mg,PEG2000-PE30mg和海藻糖1000mg制备成。
制备方法:
将异长春花碱、磷脂材料、胆固醇、PEG2000-PE,用氯仿溶解,并加热至50℃,制备有机相;取缓冲液加热至50℃,制备水相,将有机相加入水相中,超声30min(50KHz)混合成乳剂。上述乳剂40℃下减压旋转蒸发,除去有机溶剂,得乳白色脂质体混悬液,加入海藻糖。通过高压乳匀2~4次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于西林瓶内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
实施例7:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100g,蛋黄卵磷脂600g,胆固醇300g,PEG2000-DSPE30g,海藻糖500g和蔗糖300g制备成。
制备方法:
将处方量异长春花碱、蛋黄卵磷脂、胆固醇、PEG2000-PE加入乙醚,搅拌使溶解,成澄明溶液。通过具有细孔径的管道以液流方式注入到磷酸盐缓冲液中,控制注入速度为10%体积每分钟,同时400rpm机械搅拌,通入N2去除有机溶剂。所得乳白色脂质体混悬液加入海藻糖搅拌使溶解,再通过高压乳匀5次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,包装,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
实施例8:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100g,蛋黄卵磷脂600g,胆固醇300g,PEG2000-PE30g,甘露糖500g和蔗糖500g制备成。
制备方法:
将异长春花碱用乙醚溶解,加入蛋黄卵磷脂、胆固醇、PEG2000-DSPE,搅拌使溶解,成澄明溶液,50-60℃保温。通过具有细孔径的管道以液流方式注入到缓冲液(50-60℃水浴)中,速度5%体积每分钟,同时以300rpm速度机械搅拌,通入N2去除有机溶剂。所得乳白色脂质体混悬液加入甘露糖和蔗糖,再通过高压乳匀3次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,包装,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
实施例9:
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂,是由异长春花碱100g,氢化卵磷脂300g,蛋黄卵磷脂200g,胆固醇200g,PEG2000-PE 30g,甘露糖400g和蔗糖400g制备成。
制备方法:
将异长春花碱用乙醚溶解,加入蛋黄卵磷脂、胆固醇、PEG2000-DSPE,搅拌使溶解,成澄明溶液,50-60℃保温。通过具有细孔径的管道以液流方式注入到缓冲液(50-60℃水浴)中,速度5%体积每分钟,同时以300rpm速度机械搅拌。通入N2去除有机溶剂。所得乳白色脂质体混悬液加入甘露糖和蔗糖,再通过高压乳匀3次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,包装,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
Claims (5)
1.异长春花碱隐形指质体冻干粉针剂,其特征在于是由异长春花碱、磷脂材料、胆固醇、脂质双层膜修饰材料配制成,其配料比为异长春花碱10g:磷质材料20-100g:胆固醇10-60g:脂质双层膜修材料1-6g:冻干保护剂10-500g。
2.根据权利要求1所述的异长春花碱隐形指质体冻干粉针剂,其特征在于所述磷脂材料包括天然磷脂或者合成磷脂,其中天然磷脂选用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂,合成磷脂选用二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油,氢化卵磷脂、十六烷基磷脂酰胆碱中的一种或多种混合物;所述脂质双层膜修饰材料为PEG2000-DSPE、GM-1、PEG2000-DPPC、PEG2000-PE、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆188中的一种或多种混合物;所述的冻干保护剂包括蔗糖、海藻糖、甘露糖、氯化钠、葡萄糖、乳糖、山梨醇的一种或一种以上混合物。
3.根据权利要求1所述的异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备方法,包括下述工艺步骤:
①取异长春花碱10g用乙醚或氯仿溶解,加入20-100g磷质材料、10-60胆固醇、1-6g脂质双层膜修材料,搅拌使溶解,成澄明溶液;
②、上述溶液40℃下减压旋转蒸发,除去有机溶剂,保持水化温度40℃,将形成的均匀白色薄膜加入20-300g缓冲液中,水化30min,呈乳白色混悬液后,加入冻干保护剂10-500g,50KHz超声20min;
③、通入N2去除有机溶剂;
④、所得脂质体混悬液通过高压乳匀3~6次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于容器内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得。
4.根据权利要求1所述的异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备方法,其特征在于采用逆相蒸发法,具体步骤:
①将异长春花碱10g、磷脂材料20-100g、胆固醇10-60g、脂质双层膜修饰材料1-6g,用有机溶剂(乙醚或氯仿)溶解,并加热至50℃,制备有机相;
②取缓冲液加热至50℃,制备水相,将有机相加入水相中,50KHz超声30min混合成乳剂;
③上述乳剂40℃下减压旋转蒸发,除去有机溶剂,得乳白色脂质体混悬液,加入冻干保护剂,超声20min(50KHz)使其溶解;
④所得脂质体混悬液通过高压乳匀3~6次,操作压力5~20kpsi,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于容器内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得;
5.根据权利要求1所述的一种异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备方法,其特征在于,采用注入法,具体步骤:
①将异长春花碱10g用有机溶剂乙醚或氯仿溶解,加入磷脂材料20-100g、胆固醇10-60g、脂质双层膜修饰材料1-6g,搅拌使溶解,成澄明溶液,50-60℃保存;
②通过具有细孔径的针头或管道以液流方式注入到缓冲溶液在50-60℃水浴中,控制注入速度,同时磁力或机械搅拌,控制搅拌速度,所得混悬液加入冻干保护剂,50KHz超声20min使其溶解;
③通入N2去除有机溶剂;
④所得混悬液高压乳匀3~6次,0.22μm微孔滤膜滤过,充N2,分装于容器内,钴-60辐射灭菌,冷冻干燥,即得;
上述制得的异长春花碱隐形脂质体粒径为50~220nm;
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备过程中水化介质所采用的缓冲液可以为柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸盐缓冲液(pH6.8)、磷酸盐缓冲液(pH7.6)、醋酸盐缓冲液的其中一种;
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备过程可以采用高压乳匀1-6次;
异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂的制备可以采用薄膜分散法、逆相蒸发法、注入法。
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