CN106580882A - 一种地榆皂苷i脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种地榆皂苷I脂质体，它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、载体材料2～25份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000:胆固醇＝5:(1～4):(1～2)。药效实验表明，与模型组比较，本发明地榆皂苷I脂质体能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量，且药效明显优于地榆皂苷I原药，表明本发明将地榆皂苷I制备成脂质体后能够提高主药的生物利用度，增强其升高血细胞数量、防治骨髓抑制的作用。

Description

一种地榆皂苷I脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种地榆皂苷I脂质体及其制备方法，涉及医药领域。
背景技术
骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病,它可发生于各系统肿瘤性疾病的放射治疗及(或)化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物(氯霉素、苯、磺胺、抗癫痈药、镇静剂、抗甲状腺药、抗糖尿病药、抗疟疾、安眠药)等因素。骨髓抑制可引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤,粒、红、巨核细胞系统一系、二系或三系细胞受抑制。粒细胞缺乏会引起严重感染；红细胞明显减少会引起严重贫血；血小板明显下降引起严重出血,甚至导致死亡。目前，临床上对于骨髓抑制尚缺乏有效的治疗手段，亟需开发出药效较好的治疗药物。
地榆皂苷I，英文名ziyu-glycoside I，CAS号35286-58-9，是从蔷薇科地榆属植物地榆或长叶地榆的根中提取得到的有明显药理活性的化合物。CN101119740A公开了地榆皂苷I在制备升高红细胞和血红蛋白的药物中的用途。然而，实际使用中发现，地榆皂苷I药效欠佳，单独使用时往往难以取得较好的升高血细胞水平、治疗骨髓抑制的效果。因此，亟需提高地榆皂苷I的药效，促进该药物在临床上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地榆皂苷I脂质体及其制备方法。
本发明提供了一种地榆皂苷I脂质体，它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、载体材料2～25份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:(1～4):(1～2)。
进一步的，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:1:1。
进一步的，它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、载体材料20份。
进一步的，它还包含保护剂1～10份。
进一步的，所述的保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、甘露醇或乳糖中一种或两种以上的混合物。
进一步的，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、载体材料20份、蔗糖5份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:1:1。
本发明提供了一种所述脂质体的制备方法，包括如下步骤：
a、将地榆皂苷I和载体材料溶解于有机溶剂，混合溶液备用；
b、除去a步骤混合溶液中的有机溶剂，再加入保护剂及水至地榆皂苷I的浓度为0.2mg/mL；
c、均质，除菌，即得。
进一步的，所述的有机溶剂为乙醇；所述的均质条件为：1000bar压力下均质4次；所述的除菌条件为：0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
本发明提供了所述脂质体在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
本发明提供了所述脂质体在制备升高血细胞、血红蛋白数量的药物中的用途。
本发明提供了一种地榆皂苷I脂质体。发明人在研究过程中发现，地榆皂苷I升高血细胞水平效果欠佳的原因在于其溶解度低、胃肠吸收率小，导致该药物的生物利用度较低，限制其药效的发挥。本发明以HSPC、DSPE-PEG2000和胆固醇的混合脂质作为载体材料，可将地榆皂苷I制备成质量较好的脂质体。药效实验中，与模型组比较，本发明地榆皂苷I脂质体能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量，且药效明显优于地榆皂苷I原药，表明本发明将地榆皂苷I制备成脂质体后能够提高主药的生物利用度，增强其升高血细胞数量、防治骨髓抑制的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各实验组小鼠骨髓造血干细胞计数比较图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明脂质体的制备
处方一(A)：地榆皂苷I 1mg、HSPC 5mg、PEG-2000-DSPE 4mg、胆固醇2mg、葡萄糖2mg
处方二(B)：地榆皂苷I 1mg、HSPC 10mg、PEG-2000-DSPE 2mg、胆固醇2mg、蔗糖5mg
处方三(C)：地榆皂苷I 3mg、HSPC10mg、PEG-2000-DSPE 6mg、胆固醇3mg、海藻糖9mg
处方四(D)：地榆皂苷I 5mg、HSPC10mg、PEG-2000-DSPE 8mg、胆固醇4mg、果糖10mg
处方五(E)：地榆皂苷I 8mg、HSPC 20mg、PEG-2000-DSPE 4mg、胆固醇4mg、甘露糖8mg
处方六(F)：地榆皂苷I 10mg、HSPC 50mg、PEG-2000-DSPE 10mg、胆固醇10mg、乳糖50mg
制备方法：将地榆皂苷I与总脂质(由HSPC、DSPE-PEG 2000和胆固醇组成)混合，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，加入糖和水，使脂质体混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.2mg/mL，1000bar压力下高压均质4次，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，即得。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
药物含量采用HPLC-ELSD进行测定，马尔文粒径测定仪测得粒径结果，PDI采用粒度测定仪进行检测。
实验例1采用不同载体材料制备地榆皂苷I脂质体的质量评价
本实验设置7个实验组。分别将0.5mg地榆皂苷I与不同载体材料HSPC、DSPE-PEG2000、胆固醇、卵磷脂、豆甾醇的混合脂质按照质量比1:20混合，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，加入5mg蔗糖和水，使脂质体混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.2mg/mL，1000bar压力下高压均质4次，0.22μm微孔滤膜过滤除菌。测定脂质体中地榆皂苷I包封率、粒径分布及分散指数(PDI)，结果见表1。
表1地榆皂苷I脂质体的质量评价
实验结果：以HSPC、DSPE-PEG 2000和胆固醇的混合脂质作为载体材料，制备得到的地榆皂苷I脂质体质量较好：包封率达到66％以上，平均粒径在216nm以下，分散指数(PDI)小于0.126；采用另两种辅料卵磷脂或豆甾醇，则导致药物包封率及粒径均匀度的明显降低，而且脂质体的平均粒径较大。上述结果表明，HSPC、DSPE-PEG 2000和胆固醇的混合脂质是制备地榆皂苷I脂质体最适宜的载体材料。
另外，HSPC:DSPE-PEG 2000:胆固醇重量配比为5:1:1时，制备得到的地榆皂苷I脂质体包封率、平均粒径、分散指数(PDI)等指标最佳。
实验例2载体材料用量对地榆皂苷I脂质体质量的影响
本实验设置6个实验组。分别按照如表2所示的质量比例称取地榆皂苷I与总脂质(HSPC:DSPE-PEG 2000:胆固醇＝5:1:1)(固定地榆皂苷I质量为0.5mg，总脂质质量随比例变化)，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，加入5mg蔗糖和水，使脂质体混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.2mg/mL，1000bar压力下高压均质4次，0.22μm微孔滤膜过滤除菌。测定脂质体中地榆皂苷I包封率、平均粒径及分散指数(PDI)，结果见表2。
表2地榆皂苷I脂质体的质量评价
实验结果：载体材料用量为地榆皂苷I 2-25倍时均能得到质量较好的脂质体：包封率不低于76％，平均粒径在212nm以下，PDI低于0.105；其中，地榆皂苷I：载体材料重量配比为1：20时，地榆皂苷I脂质体质量最佳。
实验例3本发明地榆皂苷I脂质体的药效实验
1、实验材料、试剂、仪器
1.1、受试药物：根据实施例1制备的地榆皂苷I脂质体(A、B、C、D、E、F)、地榆皂苷I10％DMSO-生理盐水组。
1.2、工具药物：环磷酰胺。
1.3、实验动物KM-小鼠：18.5～22.5g。
1.4、实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声衡器有限公司。
2、统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差()表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
3、实验方法
3.1、实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；不同处方制备的地榆皂苷I脂质体组(A、B、C、D、E、F)，配制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆皂苷I组：地榆皂苷I粉末，用10％DMSO-生理盐水溶解，配制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
3.2、给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、尾静脉注射给予相应药物，空白组和模型组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水，连续7天。
3.3、标本采集
实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
3.4、检测指标及方法
(1)外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
(2)骨髓造血干细胞计数(以骨髓细胞CD34+抗原表达量计)用含牛血清白蛋白浓度为0.2％的PBS缓冲液冲出小鼠右侧股骨骨髓细胞，取出106个细胞离心，弃上清，加入30μL正常小鼠血清以封闭非特异结合位点，再加入10μL FITC标记的大鼠抗小鼠CD34+抗体，对照管加入10μL相应对照抗体，4℃避光反应30min。加入2mL红细胞裂解液，作用5min，洗细胞2次，加入终浓度为3μg/mL的PI染液，采用流式细胞仪检测骨髓细胞CD34+抗原表达。
4、实验结果
4.1、外周血主要血细胞计数比较
表3各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆皂苷I组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
由表3可知，与模型组比较，本发明地榆皂苷I脂质体组(A、B、C、D、E、F)小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷I组无显著性差异；与地榆皂苷I组比较，本发明地榆皂苷I脂质体组(A、B、C、D、E、F)小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表4各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆皂苷I组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
由表4可知，与模型组比较，本发明地榆皂苷I脂质体组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷I组无显著性差异；与地榆皂苷I组比较，本发明地榆皂苷I脂质体A、B、C、D、E、F组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。
4.2、骨髓造血干细胞计数比较
从图1可知，与模型组比较，本发明地榆皂苷I脂质体组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷I组无显著性差异；与地榆皂苷I组比较，本发明地榆皂苷I脂质体组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)。
以上实验结果表明，根据本发明制剂处方将地榆皂苷I制备成脂质体后，可显著提高药物升高血细胞水平的作用，能有效防治骨髓抑制。
综上，本发明制备的地榆皂苷I脂质体有效解决了地榆皂苷I溶解度低的问题，提高了地榆皂苷I生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，能有效防治骨髓抑制，对地榆皂苷I的临床应用具有十分重要的意义。

Claims (10)

1.一种地榆皂苷I脂质体，其特征是：它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、载体材料2～25份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:(1～4):(1～2)。
2.如权利要求1所述的脂质体，其特征是：所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:1:1。
3.如权利要求1或2所述的脂质体，其特征是：它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、载体材料20份。
4.如权利要求1～3任意一项所述的脂质体，其特征是：它还包含保护剂1～10份。
5.如权利要求4所述的脂质体，其特征是：所述的保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、甘露醇或乳糖中一种或两种以上的混合物。
6.如权利要求1～5任意一项所述的脂质体，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷I 1份、载体材料20份、蔗糖5份；其中，所述的载体材料由下述重量配比的组分组成：氢化大豆卵磷脂:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000:胆固醇＝5:1:1。
7.一种权利要求1～6任意一项所述脂质体的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
a、将地榆皂苷I和载体材料溶解于有机溶剂，混合溶液备用；
b、除去a步骤混合溶液中的有机溶剂，再加入保护剂及水至地榆皂苷I的浓度为0.2mg/mL；
c、均质，除菌，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是：所述的有机溶剂为乙醇；所述的均质条件为：1000bar压力下均质4次；所述的除菌条件为：0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
9.权利要求1～6任意一项所述脂质体在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
10.权利要求1～6任意一项所述脂质体在制备升高血细胞、血红蛋白数量的药物中的用途。
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