WO2018133111A1 - 一种地榆苷元注射用乳剂及其制备方法、用途 - Google Patents

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Abstract

一种地榆苷元注射用乳剂、其制备方法及其在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物中的用途。所述地榆苷元注射用乳剂，它是由下述原辅料制备而成的制剂：地榆苷元0.5-10份、注射用油1-300份、乳化剂0.5-30份、甘油1-10份、水1-10份。

Description

一种地榆苷元注射用乳剂及其制备方法、用途 技术领域
本发明涉及一种地榆苷元注射用乳剂及其制备方法、用途，属于医药领域。
背景技术
骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病，它可发生于各系统肿瘤性疾病的放射治疗及(或)化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物(氯霉素、苯、磺胺、抗癫痈药、镇静剂、抗甲状腺药、抗糖尿病药、抗疟疾、安眠药)等因素。骨髓抑制可引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤，粒、红、巨核细胞系统一系、二系或三系细胞受抑制。粒细胞缺乏会引起严重感染；红细胞明显减少会引起严重贫血；血小板明显下降引起严重出血，甚至导致死亡。
目前，临床上对于骨髓抑制，尤其是放化疗引起的骨髓抑制，尚缺乏有效的治疗手段。因此，寻找到有效的药物来缓解骨髓抑制，成为了一个亟待解决的问题。
地榆苷元是从蔷薇科地榆属植物地榆(Sanguisorba officinalis L.)或长叶地榆[S.officinalis L.var.longifolia(Bertol.)Yu et Li]的根中提取得到的一种活性成分，是地榆皂苷I和地榆皂苷II的苷元，化学名：3β，19α-羟基乌索-12烯-28-羧酸，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2017072231-appb-000001
然而，迄今尚未见以地榆苷元为活性成分制备注射用乳剂，用于治疗和/或预防骨髓抑制的公开报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种地榆苷元注射用乳剂，它是由下述原辅料制备而成的制剂：地榆苷元、注射用油、乳化剂、甘油、水。
进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆苷元0.5～10份、注射用油1-300份、乳化剂0.5-30份、甘油1-10份、水1-100份。
进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆苷元1份、注射用油300份、乳化剂20份、甘油8份、水50份。
进一步地，所述的注射用油为大豆油、中链甘油三酯、鱼油、橄榄油、油酸乙酯或蓖麻油中的一种或两种以上的混合物；所述的乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂中的一种或两种。
进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆苷元1份、大豆油300份、大豆磷脂20份、甘油8份、水50份。
进一步地，它还包含0.5～5份的稳定剂，所述稳定剂选自钠盐或油酸。
本发明还提供了前述的注射用乳剂的制备方法，包括如下步骤：
a、称取各重量配比的地榆苷元、注射用油及乳化剂，加入乙醇溶解；
b、浓缩根据a步骤得到的乙醇溶液，搅拌下加入甘油、水；
c、剪切，均质，灭菌，即得。
本发明还提供了前述注射用乳剂用于制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
进一步地，所述的药物是治疗和/或预防化学物质导致的骨髓抑制的药物的用途。
进一步地，所述的药物是升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白或骨髓造血干细胞中一种或几种数量的药物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防骨髓抑制的方法，它是使用前述注射用乳剂进行治疗和/或预防。
实验结果表明，根据本发明制剂处方将地榆苷元制备成注射用乳剂后，能显著提高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白和骨髓造血干细胞的数量，具有明显的治疗和/或预防骨髓抑制的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1各实验组小鼠骨髓造血干细胞计数比较。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明注射用乳剂的制备
处方一(A)：地榆苷元1g、大豆油300g、蛋黄卵磷脂20g、甘油8g、 水3500mL。
处方二(B)：地榆苷元2g、中链甘油三酯100g、蛋黄卵磷脂20g、甘油10g、水7000mL。
处方三(C)：地榆苷元3g、鱼油200g、蛋黄卵磷脂30g、甘油10g、水10500mL。
处方四(D)：地榆苷元0.5g、橄榄油300g、蛋黄卵磷脂30g、甘油10g、水1750mL。
处方五(E)：地榆苷元6g、油酸乙酯300g、蛋黄卵磷脂30g、甘油10g、水21000mL。
处方六(F)：地榆苷元8g、蓖麻油300g、蛋黄卵磷脂30g、甘油10g、水28000mL。
处方七(G)：地榆苷元10g、大豆油300g、大豆磷脂30g、甘油10g、水350000mL。
制备方法：
按处方量将地榆苷元与油脂及磷脂混合，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，在高速搅拌下，按照处方量加入油酸和甘油(地榆苷元：油酸1:0.5)，加水至乳剂混悬液中地榆苷元的浓度为0.3mg/mL，10000rpm下高速剪切5min，800bar压力下高压均质4次，高压灭菌，即得。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
实验例1采用不同辅料制备地榆苷元乳剂的质量评价
本实验设置9个实验组。分别取地榆苷元1.0g、如表1所示的油相、乳化剂、稳定剂与等渗调节剂，然后将地榆苷元、油相与乳化剂按照重量配比为1:300:20混合，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，按照重量配比地榆苷元︰稳定剂︰等渗调节剂为1:0.5:1高速搅拌下加入稳定剂、等渗调节剂，加水至乳剂中地榆苷元的浓度为0.3mg/mL，10000rpm下高速剪切5min， 800bar压力下高压均质4次，高压灭菌。观察外观有无分层、絮凝、粘壁，测定粒径大小，测定Ke(以分光光度法测定乳剂离心前后的吸收度Ao和A进而计算稳定常数Ke＝(Ao-A)/Ao×100％。Ke值越小，说明分散相油滴在离心力作用下上浮或下沉的越少，该乳剂越稳定)，结果见表1。
表1 地榆苷元乳剂的质量评价结果
Figure PCTCN2017072231-appb-000002
注：“+”表示有；“-”表示无；与其他组比较：*P<0.05
实验结果：根据本发明制剂处方中所用辅料种类，均能制备得到质量较好的地榆苷元乳剂，乳剂外观无分层、絮凝、粘壁等现象；其中，实验组6与其他实验组相比乳剂的粒径、Ke值有显著性减小(P<0.05)，表明制备地榆苷元乳剂最适宜使用的辅料种类为：豆油为油相，大豆磷脂为乳化剂，油酸为稳定剂，甘油为渗透压调节剂。
实验例2辅料用量对地榆苷元乳剂质量的影响
本实验设置7个实验组。分别按表2所示的重量配比称取地榆苷元、豆油、大豆磷脂(固定地榆苷元重量0.6g)，以乙醇溶解，减压旋转蒸发除去乙醇，按照重量配比地榆苷元︰油酸︰甘油为1:0.5:1高速搅拌下加入油酸、甘油，加水至乳剂中地榆苷元的浓度为0.3mg/mL，10000rpm下高速剪切5min，800bar压力下高压均质4次，高压灭菌。观察外观有无分层、絮凝、粘壁，测定粒径大小，测定Ke，结果见表2。
表2 地榆苷元乳剂的质量评价结果
Figure PCTCN2017072231-appb-000003
注：“+”表示有；“-”表示无；与其他组比较：*P<0.05
实验结果：地榆苷元：豆油：大豆磷脂重量配比在1:1～350:0.5～40的范围内，均能制备得到质量较好的乳剂；其中，实验组6与其他实验组相比乳 剂的粒径、Ke值有显著性减小(P<0.05)，表明地榆苷元乳剂中辅料的最佳用量配比为：地榆苷元：豆油：大豆磷脂＝1:300:20。
实验例3本发明地榆苷元乳剂的药效实验
1.实验材料、试剂、仪器
1.1、受试药物不同辅料制备的地榆苷元脂肪乳溶液组(A、B、C、D、E、F、G)、地榆苷元10％DMSO-生理盐水组。
1.2、工具药物环磷酰胺。
1.3、实验动物KM-小鼠：18.5～22.5g。
1.4、实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声衡器有限公司。
2、统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差(
Figure PCTCN2017072231-appb-000004
)表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
3、实验方法
3.1、实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；不同处方地榆苷元乳剂组(A、B、C、D、E、F、G)，配制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆苷元组：地榆苷元粉末，用10％DMSO-生理盐水溶解，配制成2.5mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
3.2、给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、iv给予相应药物，空白组和模型组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水，连续7天。
3.3、标本采集
实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
3.4、检测指标及方法
(1)外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
(2)骨髓造血干细胞计数(以骨髓细胞CD34+抗原表达量计)用含牛血清白蛋白浓度为0.2％的PBS缓冲液冲出小鼠右侧股骨骨髓细胞，取出106个细胞离心，弃上清，加入30μL正常小鼠血清以封闭非特异结合位点，再加入10μL FITC标记的大鼠抗小鼠CD34+抗体，对照管加入10μL相应对照抗体，4℃避光反应30min。加入2mL红细胞裂解液，作用5min，洗细胞2次，加入终浓度为3μg/mL的PI染液，采用流式细胞仪检测骨髓细胞CD34+抗原表达。
4、实验结果
4.1、外周血主要血细胞计数比较
由表3可知，与模型组比较，不同辅料制备的地榆苷元乳剂组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)，地榆苷元组无显著性差异；与地榆苷元组比较，不同辅料制地榆苷元注射用乳剂组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表3 各实验组小鼠外周血血细胞数量
Figure PCTCN2017072231-appb-000005
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆苷元组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
由表4可知，与模型组比较，不同辅料制备的注射用地榆苷元乳剂组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)，地榆苷元组无显著性差异；与地榆苷元组比较，不同处方制备的注射用地榆苷元乳剂组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。
表4 各实验组小鼠外周血NEUT和HGB数量
Figure PCTCN2017072231-appb-000006
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆苷元组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
4.2、骨髓造血干细胞计数比较
从图1可知，与模型组比较，不同处方制地榆苷元乳剂组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)，地榆苷元组无显著性差异；与地榆苷元组比较，不同辅料制地榆苷元乳剂组小鼠造血干细胞数量均有显著升高(P<0.05)。
以上实验结果表明，根据本发明制剂处方将地榆苷元制备成注射用乳剂后，可显著提高药物升高血细胞水平的作用，能有效防治骨髓抑制。

Claims (11)

  1. 一种地榆苷元注射用乳剂，其特征是：它是由下述原辅料制备而成的制剂：地榆苷元、注射用油、乳化剂、甘油、水。
  2. 如权利要求1所述的注射用乳剂，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆苷元0.5～10份、注射用油1-300份、乳化剂0.5-30份、甘油1-10份、水1-100份。
  3. 如权利要求2所述的注射用乳剂，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆苷元1份、注射用油300份、乳化剂20份、甘油8份、水50份。
  4. 如权利要求1-3任意一项所述的注射用乳剂，其特征是：所述的注射用油为大豆油、中链甘油三酯、鱼油、橄榄油、油酸乙酯或蓖麻油中的一种或两种以上的混合物；所述的乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂中的一种或两种。
  5. 如权利要求1-4任意一项所述的注射用乳剂，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的制剂：地榆苷元1份、大豆油300份、大豆磷脂20份、甘油8份、水50份。
  6. 如权利要求1-5任意一项所述的注射用乳剂，其特征是：它还包含0.5～5份的稳定剂，所述稳定剂选自钠盐或油酸。
  7. 一种权利要求1-6任意一项所述的注射用乳剂的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
    a、称取各重量配比的地榆苷元、注射用油及乳化剂，加入乙醇溶解；
    b、浓缩根据a步骤得到的乙醇溶液，搅拌下加入甘油、水；
    c、剪切，均质，灭菌，即得。
  8. 权利要求1-6任意一项所述的注射用乳剂用于制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
  9. 如权利要求8所述的用途，其特征是：所述的药物是治疗和/或预防化学物质导致的骨髓抑制的药物的用途。
  10. 如权利要求8或9所述的用途，其特征是：所述的药物是升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白或骨髓造血干细胞中一种或几种数量的药物。
  11. 一种治疗和/或预防骨髓抑制的方法，其特征在于：它是使用权利要求1-6任意一项所述注射用乳剂进行治疗和/或预防。
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