CN106540269A - 地榆皂苷II羟丙基β‑环糊精包合物及其制备方法和用途 - Google Patents

地榆皂苷II羟丙基β‑环糊精包合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种地榆皂苷II羟丙基β‑环糊精包合物，它是由地榆皂苷II和羟丙基β‑环糊精为原料制备而成。本发明还提供了所述包合物的制备方法及用途。本发明制备的地榆皂苷II羟丙基β‑环糊精包合物解决了地榆皂苷II溶解度低的问题，提高了地榆皂苷II生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆皂苷II更好的临床应用具有十分重要的意义。

Description

地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物及其制备方法和用途，属药物领域。
背景技术
地榆皂苷II是从蔷薇科地榆属地榆中提取制备有明显活性作用的化合物，化学名：3-O-α-L-阿拉伯糖基-19α-羟基乌索-12烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II)，其结构式为：
现代研究表明，地榆皂苷II具有良好地升高血细胞的作用。目前，地榆皂苷II通常与其他药物联合使用，未见单独使用的报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物，它包含下述原料制备而成的制剂：地榆皂苷II、羟丙基β-环糊精。
进一步地，它是由下述重量配比的原料加上药学上可接受的溶剂制备而成：地榆皂苷II0.5-10份、羟丙基β-环糊精1-20份。
进一步地，所述地榆皂苷II与羟丙基β-环糊精的重量配比为1:1～1:20。
进一步地，所述的药学上可接受的溶剂为无水乙醇、正丁醇、乙醚中至少一种。
本发明还提供了制备前述的包合物的方法，包括下述步骤：
a.按配比取地榆皂苷II，加入药学上可接受的溶剂，溶解，得溶液1；
b.按配比取羟丙基β-环糊精，加入药学上可接受的溶剂，溶解，得溶液2；
c.边搅拌溶液2边向其中加入溶液1，全部加入后，搅拌、蒸干、研磨，即得包合物。
进一步地，步骤a中，按配比取地榆皂苷II，加入溶剂，溶剂与地榆皂苷II的体积重量比为100mL：1g；
步骤b中，按配比取羟丙基β-环糊精，加入溶剂，溶剂与羟丙基β-环糊精的体积重量比为10mL：1g；
步骤c中，搅拌4h，60℃蒸干。
本发明还提供了前述的包合物在制备升高血细胞的药物中的用途。
进一步地，所述的药物是升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板和/或血红蛋白的药物。
本发明还提供了一种地榆皂苷II制剂，它是由地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地，所述的制剂为散剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉针剂、注射剂或胶囊剂
发明人前期研究发现，地榆皂苷II存在溶解度低、口服胃肠吸收率小等问题，造成该成分口服生物利用度低，限制了该成分升高血细胞效果的发挥。
发明人经过对剂型及其配方的研究，通过本发明制备的地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物解决了地榆皂苷II溶解度低的问题，提高了地榆皂苷II生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆皂苷II更好的临床应用具有十分重要的意义。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各实验组小鼠骨髓造血干细胞计数比较。
具体实施方式
实施例1本发明包合物的制备
按下述配比称取原料：
地榆皂苷II0.5g、羟丙基β-环糊精1g。
制备方法如下：
按配比取地榆皂苷II，加入50ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另按配比取羟丙基β-环糊精，加入10ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到包合物。
实施例2本发明包合物的制备
按下述配比称取原料：
地榆皂苷II 10g、羟丙基β-环糊精20g。
制备方法如下：
按配比取地榆皂苷II，加1000ml无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另按配比取羟丙基β-环糊精，加入200ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到包合物。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
实验例1采用不同包合材料制备地榆皂苷II包合物的质量评价
本研究根据地榆皂苷II的性质，选择β-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精为载体材料制成地榆皂苷II包合物。
下述配比称取原料：地榆皂苷II 5g、包合材料10g。
制备方法如下：
取一定量的地榆皂苷II，加100倍量的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另取包合材料，加入10倍量的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到包合物，测其包合率(包合率(％)＝包合物中地榆皂苷II的质量/地榆皂苷II投药质量×100％)，结果见表1。
表1不同包合材料制备地榆皂苷II包合物的质量评价
实验结果：采用本发明包合材料羟丙基β-环糊精制备的地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物，包合率高，包合效果好。结果表明仅有在使用本发明包合材料羟丙基β-环糊精制备的地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物质量最佳。
实验例2采用不同量羟丙基β-环糊精载体材料制备地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物的质量评价
分别称取不同比例的地榆皂苷II、羟丙基β-环糊精，按下述方法试验：取一定量的地榆皂苷II，加100倍量的无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另按配比取羟丙基β-环糊精，加入10倍量的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到包合物，测其包合率。结果见表2。
表2不同量羟丙基β-环糊精载体材料制备地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物的包合率
实验结果：仅在采用本发明数地榆皂苷II：羟丙基β-环糊精范围内作为载体材料时，才能得到地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物；其中，采用地榆皂苷II：羟丙基β-环糊精为1:1-1:20范围内，包合率达到90％以上，表明羟丙基β-环糊精对地榆皂苷II包合效果好。
实验例3本发明地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物药效学研究
1.实验材料
1.1受试药物：地榆皂苷II-H-β-CD包合物(按照实施例1制备)、地榆皂苷II、环磷酰胺。
1.2实验动物：KM-小鼠：18.5～22.5g。
1.3实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声衡器有限公司。
1.4统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
2.实验方法
2.1实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；地榆皂苷II-H-β-CD包合物组，配制成0.5mg·kg-1、2.5mg·kg-1、10mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆皂苷II组；用10％DMSO-生理盐水溶解，配制成0.5mg·kg-1、2.5mg·kg-1、10mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
2.2给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、给药方式给予相应药物，空白组和模型组小鼠灌胃给药等体积生理盐水，连续7天。
2.3标本采集
实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
2.4检测指标及方法
外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
骨髓造血干细胞计数(以骨髓细胞CD34+抗原表达量计)用含牛血清白蛋白浓度为0.2％的PBS缓冲液冲出小鼠右侧股骨骨髓细胞，取出106个细胞离心，弃上清，加入30μL正常小鼠血清以封闭非特异结合位点，再加入10μL FITC标记的大鼠抗小鼠CD34+抗体，对照管加入10μL相应对照抗体，4℃避光反应30min。加入2mL红细胞裂解液，作用5min，洗细胞2次，加入终浓度为3μg/mL的PI染液，采用流式细胞仪检测骨髓细胞CD34+抗原表达。
3.实验结果
3.1外周血主要血细胞计数比较，见表1、表2。
表1各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆皂苷II组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结果显示，与模型组比较，地榆皂苷II-H-β-CD包合物组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷II组无显著性差异；与地榆皂苷II组比较，地榆皂苷II-H-β-CD包合物组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表2各实验组小鼠外周血血细胞数量
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；注：与地榆皂苷II组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结果显示，与模型组比较，地榆皂苷II-H-β-CD包合物组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷II组无显著性差异；与地榆皂苷II组比较，地榆皂苷II-H-β-CD包合物组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。
综上所述，本发明制备的地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物解决了地榆皂苷II溶解度低的问题，提高了地榆皂苷II生物利用度，进而提高其升高血细胞的疗效，对地榆皂苷II更好的临床应用具有十分重要的意义。

Claims (10)

1.一种地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物，其特征在于：它包含下述原料制备而成的制剂：地榆皂苷II、羟丙基β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料加上药学上可接受的溶剂制备而成：
地榆皂苷II0.5-10份、羟丙基β-环糊精1-20份。
3.根据权利要求1或2所述的包合物，其特征在于：所述地榆皂苷II与羟丙基β-环糊精的重量配比为1:1～1:20。
4.根据权利要求2或3所述的包合物，其特征在于：所述的药学上可接受的溶剂为无水乙醇、正丁醇、乙醚中至少一种。
5.制备权利要求1-4任意一项所述的包合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
a.按配比取地榆皂苷II，加入药学上可接受的溶剂，溶解，得溶液1；
b按配比取羟丙基β-环糊精，加入药学上可接受的溶剂，溶解，得溶液2；
c.边搅拌溶液2边向其中加入溶液1，全部加入后，搅拌、蒸干、研磨，即得包合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
步骤a中，按配比取地榆皂苷II，加入溶剂，溶剂与地榆皂苷II的体积重量比为100mL：1g；
步骤b中，按配比取羟丙基β-环糊精，加入溶剂，溶剂与羟丙基β-环糊精的体积重量比为10mL：1g；
步骤c中，搅拌4h，60℃蒸干。
7.权利要求1-4任意一项所述的包合物在制备升高血细胞的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的药物是升高外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板和/或血红蛋白的药物。
9.一种地榆皂苷II制剂，其特征在于：它是由地榆皂苷II羟丙基β-环糊精包合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于：所述的制剂为散剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉针剂、注射剂或胶囊剂。
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