CN103690549A - ɑ-常春藤皂苷固体分散体及其环糊精包合物的制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及预知子ɑ-常春藤皂苷固体分散体以及ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物的制备。本发明所述的固体分散体中，ɑ-常春藤皂苷与固体分散体载体重量比为1:1～1:200；环糊精包合物中，ɑ-常春藤皂苷与环糊精的摩尔比为1:1～1:20。固体分散体以及包合物制备后，ɑ-常春藤皂苷的溶解度、溶出度、生物利用度明显得到改善。

Description

ɑ-常春藤皂苷固体分散体及其环糊精包合物的制备

技术领域

本发明属于中药制剂领域，涉及单体皂苷固体分散体及其环糊精包合物的制备方法，具体涉及ɑ-常春藤皂苷固体分散体和ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物的制备方法。

背景技术

预知子为木通、三叶木通或白木通的干燥果实,为常用中药。味苦，性寒,归肝胆胃膀胱经，具有疏肝理气、活血止痛，散结，利尿等作用，用于腕胁腹痛，经痛闭经，痰核痞块，小便不利。现代药理研究发现预知子具有抗炎、抗肿瘤、抗血栓、利尿等作用。ɑ-常春藤皂苷是预知子总皂苷的一种，药理学研究表明其具有保肝、抗肿瘤、清热解毒、凉血止痢等多种药理活性。但是由于ɑ-常春藤皂苷水溶性差、吸收差，影响了其单方制剂的开发，因而提高ɑ-常春藤皂苷溶解度为急待解决的问题之一。

提高难溶性药物的方法有许多种，如添加表明活性剂、制备钠盐、制备固体分散体、制备环糊精包合物都为提高难溶性药物溶解度、溶出度以及生物利用度的有效手段。

制备固体分散体以及制备环糊精包合物都是药剂学广泛应用的制剂新技术，具有增加药物溶解度、掩盖药物异味、提高生物利用度、提高患者顺应性等优点。难溶性药物以微粒形式均匀的分散在载体材料中或者被适宜包合材料包合后，能明显增加药物的溶解度和溶出度，还可以提高药物的生物利用度和稳定性。

发明内容

本发明的目的是为了提高ɑ-常春藤皂苷的水溶性、溶出性、以及生物利用度，提供了ɑ-常春藤皂苷固体分散体以及ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物的制备方法。

本发明所述的皂苷为预知子中ɑ-常春藤皂苷，全称3-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷分子量 750，分子式为C41H66O12，其结构通式为：

本发明中所叙述的ɑ-常春藤皂苷也可以是ɑ-常春藤皂苷转化物，即ɑ-常春藤皂苷的水解次皂苷元。

本发明所述固体分散体中，所述载体材料为PEG-4000、PEG-6000、PVPK30、泊洛沙姆188中的一种或者几种。ɑ-常春藤皂苷与各载体材料质量比为1：1～1:200。制备方法包括溶剂-熔融法、溶剂法、研磨法和冷冻干燥法等。

本发明所述环糊精包合物中所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的一种或几种，ɑ-常春藤皂苷与环糊精摩尔比为1:1～1:20。制备方法包括饱和水溶液法、研磨法、超声法、胶体磨法等。

为了更好的阐述本发明的实质，下面主要从溶解度，溶出度以及生物利用度方面来说明,并以包埋率（包封率）以及生物利用度为指标，优选制备方法。

本发明所述固体分散体制备中，溶剂-熔融法是指：ɑ-常春藤皂少量有机溶剂溶剂溶解后与熔化的载体混合均，蒸去有机溶剂，冷却固化而得ɑ-常春藤皂固体分散体。

本发明所述固体分散体制备中，溶剂法是指：将ɑ-常春藤皂于载体同时溶于有机溶剂中混合均匀后，除去溶剂而得ɑ-常春藤皂固体分散体。

本发明所述固体分散体制备中，研磨法是指：将ɑ-常春藤皂于载体混合后，研磨至混合均匀而得的ɑ-常春藤皂固体分散体。

本发明所述固体分散体制备中，冷冻干燥法是指：将ɑ-常春藤皂与载体共溶于有机溶剂中，然后喷雾干燥，除去溶剂而得的ɑ-常春藤皂固体分散体。

本发明所述环糊精包合物制备中，饱和水溶液法是指：称取环糊精适量,加水制成饱和水溶液，于搅拌条件下加入ɑ-常春藤皂苷，继续搅拌至完全溶解，抽滤，干燥，洗涤，干燥而得的ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物。

本发明所述环糊精包合物制备中，研磨法是指：称取环糊精适量置于研钵中，于研磨条件下逐次等量加入ɑ-常春藤皂苷，直至完全加入ɑ-常春藤皂苷，继续研磨至均匀混合，洗涤，干燥而得的ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物。

本发明所述环糊精包合物制备中，超声法法是指：称取环糊精适量,加水制成饱和水溶液，于超声条件下加入ɑ-常春藤皂苷的，继续超声至完全溶解，抽滤，干燥，洗涤，干燥而得的测ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物。

本发明所述环糊精包合物制备中，胶体磨法是指：称取适量的环糊精，用适量的水溶解，将其倒入胶体磨中，慢慢加入ɑ-常春藤皂苷，研磨至完全混合后，抽滤、干燥、洗涤、干燥而得ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物。

溶解度的测定：配置样品的过饱和水溶液，涡旋1h,于室温震荡3d， 0.45μm的微孔滤膜过滤。取滤液用甲醇稀释适当倍数HPLC测定。

体外溶出度的测定：取含ɑ-常春藤皂苷20mg的各样品制备成胶囊，置于沉降篮中，以PBS缓冲液（PH6.8）1000ml为溶出介质，桨法（附录XC第二法），转速度为50r/min、37℃进行溶出测定,于0、5、10、15、30、45、60、90、120min取1ml溶液，0.45μm微孔滤膜过滤，HPLC进样检测。

50%溶出时间t50:由各时间点的分布图计算得出。

对照品溶液：取ɑ-常春藤皂苷对照品适量，精密称定，加甲醇配制成10μg/ml的溶液，即得。

固体分散体得率（%）=干固体分散体重量/（投入包载材料的重量+投入的BD重量）×加样回收率

包埋率（%）=固体分散体中BD含量/BD投入量×加样回收率

其中，加样回收率的测定方法如下：取一定量包合物，分别加入固体分散提中BD含量一半的80%，100%，120%，进HPLC仪器检测。

加样回收率（%）=测得值/（固体分散提中BD含量+加入BD的重量）×100%

测得加样回收率为99.8%

环糊精包合物得率（%）=干包合物重量/（投入β-环糊精重量+投入的BD重量）×加样回收率

包封率（%）=包合物中BD含量/BD投入量×加样回收率

其中，加样回收率的测定方法如下：取一定量包合物，分别加入包合物中BD含量一半的80%，100%，120%，进HPLC仪器检测。

加样回收率（%）=测得值/（包合物中BD含量+加入BD量）×100%

测得加样回收率为99.6%

生物利用度：采用液相-质谱联用（LC-MC联用）检测血清中ɑ-常春藤皂苷的含量。取各方法制得的固体分散体以及环糊精包合物，喂以SD大鼠，于0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24h取血，采用甲醇沉淀法分离血清，测定血清中ɑ-常春藤皂苷的含量，计算药-时曲线下面积AUC，并与等量ɑ-常春藤皂苷肌肉注射的药-时曲线下面积AUC相比，计算相对生物利用度（%）。

血清的处理:各样品加入内标甲醇溶液1.5ml,涡旋1min,10000r/min离心3min；取上清液40℃吹干，60μl甲醇复溶，进样检测。

液相色谱条件：岛津高效液相色谱仪（日本岛津公司）；色谱柱：大连伊利特Hypersil ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：流动相 1 ‰磷酸水溶液-乙腈（58:42）；流速：1ml/min；检测波长：203nm；柱温：30℃；进样量：10μl。

所述的液相色谱仪也可直接与质谱仪相连。

质谱仪条件：岛津三重四极杆LCMS8030液质（日本岛津公司）；传输线温度：270℃；离子温度：200℃;四级杆温度：100℃；扫描范围（m/z）：10-1000.

具体实施方式

以下通过实施例来说明本发明所述的ɑ-常春藤皂苷固体分散体以及ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物的溶解度、体外溶出度以及相对生物利用度，并与原药进行比较；另外以包封率以及生物利用度为指标对比各制备方法的优劣，更清楚的阐述本发明的意义所在。本发明并不限于实施例。

 

结果

以上实施例结果表明：

（1）所制备的固体分散体中，以PEG-4000为载体、采用溶剂熔融法制备的ɑ-常春藤皂苷固体分散体最优。

（2）所制备的环糊精包合物中，以羟丙基-β-环糊精为包合材料、采用饱和水溶液法制备的ɑ-常春藤皂苷环糊精包合物最优。

（3）ɑ-常春藤皂苷制备成固体分散体以及环糊精包合物后，其溶解度、体外溶出度以及生物利用度明显得到改善。

Claims (6)

1.按发明内容中，其特征在于所述一种难溶性皂苷为预知子中α-常春藤皂苷，全称3-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖常春藤皂苷分子量750，分子式为C41H66O12，其结构通式为：

2.根据要求1中，其特征在于所述皂苷也可以是α-常春藤皂苷转化物。

3.根据要求2中，其特征在于所述α-常春藤皂苷转化物就是α-常春藤皂苷的水解产物次皂苷元。

4.根据要求1.2.3中，其特征在于制备其固体分散体以及其环糊精包合物。

5.根据要求4固体分散体中，其特征在于所述载体材料为PEG-4000、PEG-6000、PVPK30、泊洛沙姆188中的一种或者几种，α-常春藤皂苷与各载体材料质量比为1∶1～1∶200，制备方法包括溶剂-熔融法、研磨法、溶剂法以及冷冻干燥法。

6.根据权利要求4中，其特征在于所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的一种或几种，α-常春藤皂苷与环糊精摩尔比为1∶1～1∶20，制备方法包括饱和水溶液法、研磨法、超声法、胶体磨法。