CN108888748A - 一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺 - Google Patents
一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108888748A CN108888748A CN201811110941.5A CN201811110941A CN108888748A CN 108888748 A CN108888748 A CN 108888748A CN 201811110941 A CN201811110941 A CN 201811110941A CN 108888748 A CN108888748 A CN 108888748A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- solid pharmaceutical
- pharmaceutical preparation
- decoction
- banxia xiexin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/888—Araceae (Arum family), e.g. caladium, calla lily or skunk cabbage
- A61K36/8888—Pinellia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
- A61K36/258—Panax (ginseng)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/539—Scutellaria (skullcap)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
- A61K36/718—Coptis (goldthread)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/72—Rhamnaceae (Buckthorn family), e.g. buckthorn, chewstick or umbrella-tree
- A61K36/725—Ziziphus, e.g. jujube
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
- A61K36/9068—Zingiber, e.g. garden ginger
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/86—Signal analysis
- G01N30/8675—Evaluation, i.e. decoding of the signal into analytical information
- G01N30/8686—Fingerprinting, e.g. without prior knowledge of the sample components
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/331—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using water, e.g. cold water, infusion, tea, steam distillation, decoction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
- A61K2236/51—Concentration or drying of the extract, e.g. Lyophilisation, freeze-drying or spray-drying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
- A61K2236/53—Liquid-solid separation, e.g. centrifugation, sedimentation or crystallization
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Library & Information Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明涉及一种中药制剂制备工艺,具体涉及半夏泻心汤固体制剂的制备工艺。本发明提供的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺通过对传统煎煮工艺的摸索,确定小试工艺的加水量、煎煮时间、过滤及浓缩等具体参数,将小试工艺参数转化到大生产中,调节大生产中的煎煮、浓缩、干燥、制粒等工艺参数,利用HPLC多组分指纹图谱检测方法监控大生产过程中每一步骤前后的化学组分一致性,确保了获得的半夏泻心汤新型制剂与传统煎煮提取获得的汤剂物质组成基本一致,本发明制备的半夏泻心汤固体制剂携带便捷,服用方便,便于储存,有利于市场推广。
Description
技术领域
本发明涉及中药制剂制备工艺领域,具体涉及一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺。
背景技术
半夏泻心汤出自张仲景的《伤寒论》,是治疗心下痞的名方,是张仲景五大泻心汤之一,由姜半夏、黄芩、干姜、人参、炙甘草、黄连、大枣7味药物组成。现代药理研究表明,半夏泻心汤具有保护胃黏膜、抗肿瘤、抗炎、胃肠双向调节、抗氧化、止泻、抗幽门螺杆菌感染、调节中枢递质、抗缺氧等药理作用,现代临床主要用于治疗返流性食管炎、各种胃炎、胃下垂、胃粘膜脱垂、消化道肿瘤、肠炎、溃疡病、肠易激综合征等疾病。
《伤寒论》中半夏泻心汤的组成为:半夏半升(洗),黄芩、干姜、人参、甘草(炙)各三两,黄连一两,大枣十二枚(擘)。制法为:上七味,以水一斗,煮取六升,去滓,再煎取三升,温服一升,日三服。
目前,中成药大生产中普遍采用的是水提取或醇提取、浓缩后醇沉、高温烘干、粉碎、成型等工艺流程,例如中国专利申请CN102100898A公开了一种半夏泻心汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,该方法利用醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、喷雾干燥、高压均质、纳米研磨、纳米粒制备,这种生产工艺具有靶向分布广、缓控释性能强等优势。然而,这种生产工艺存在明显的缺陷,一是醇沉过程可能产生某些化学反应,二是萃取过滤过程中可能会带入有害杂质,三是高温干燥过程会破坏某些热不稳定成分。这三个缺陷均可能会使获得的中药制剂在大生产过程中物质基础发生变化,导致临床疗效上的差异。因此,沿用目前的中成药提取工艺对经典名方进行产业化可能存在成药缺陷性,即无法保证大生产与传统工艺获得的产品在内在质量上的一致性。
因此,要解决以上问题,必须尊重传统的用药习惯和煎煮工艺,用现代化设备提取获得的制剂应保持与原工艺所得汤剂在化学成分上的一致性,新制剂还应具有携带方便、稳定性好及服用方便等优点。
发明内容
针对上述现有技术的不足,本发明的目的是提供一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,本发明提供的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,通过对传统煎煮工艺的摸索,确定小试工艺的加水量、煎煮时间、过滤及浓缩等具体参数,将小试工艺参数转化到大生产中,调节大生产中的煎煮、浓缩、干燥、制粒等工艺参数,利用HPLC多组分指纹图谱检测方法监控大生产过程中每一步骤前后的化学组分一致性,确保了现代提取工艺获得的半夏泻心汤新型制剂与传统煎煮提取获得的汤剂物质组成基本一致。
本发明提供的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺中的处方量和煎煮工艺,采用以下方案实现:
(1)处方量的转换
由于汉代的计量单位与现代不同,因此要根据汉代的计量单位与现代的计量单位进行转换。半夏泻心汤原方的处方量如下:
半夏半升(洗),黄芩、干姜、人参、甘草(炙)各三两,黄连一两,大枣十二枚(擘)。
本发明经文献查阅及临床经方医生的建议,选取姜半夏作为原方中的半夏使用。
本发明按汉代一两等同于现代的15.6g进行折算。汉代的一斗为十升,一升为现代200mL。半升姜半夏即100mL姜半夏,平均重量为46.8g。十二枚大枣的重量平均为46.8g。即本方中各味药的用量为:
姜半夏46.8g,黄芩46.8g,干姜46.8g,人参46.8g,炙甘草46.8g,黄连15.6g,大枣46.8g。
(2)提取工艺优化
按照国家的有关要求,经典名方的生产工艺与传统工艺应基本一致,因此,本发明中提取溶剂及用量、提取时间等参数的确定,均是在与传统的工艺(小试工艺)进行比较的基础上确定。半夏泻心汤在《伤寒论》中记载的制法如下:
上七味,以水一斗,煮取六升,去滓,再煎取三升,温服一升,日三服。
煎煮时间根据煎煮液的变化而定。汉代的一斗为十升,一升为现代200mL,煎煮2000mL药液至1200mL药液的时间即第一次煎煮时间,去除药渣后,煎煮1200mL药液至600mL药液的时间即第二次煎煮时间,即得小试汤液。
以上述小试汤液为标准汤剂,用建立的指纹图谱作为整体质量控制方法,指导摸索大生产工艺参数,建立半夏泻心汤的制剂生产工艺路线,本发明获得的大生产工艺参数,保证了与小试工艺获得的产品质量一致性,即临床疗效的一致性。
基于上述的方案论述,本发明提供的一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺通过以下技术方案予以实现:
一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,包括如下步骤:
S1、选取姜半夏、黄芩、干姜、人参、黄连、大枣和炙甘草的药材饮片;
S2、将步骤S1的药材饮片按3:3:3:3:1:3:3的重量比混合均匀,加入重量为5~10倍的水,加热煮沸,并用小火保持微沸0.5~1.5小时,得微沸中药提取物;
S3、微沸提取结束后,将步骤S2制得的微沸中药提取物用100~300目筛过滤,滤液加热煮沸,并用小火保持微沸0.5~1小时,得到微沸过滤液;
S4、将步骤S3制得的微沸过滤液通过高速离心除去杂质和大分子物质,得到澄清提取液;
S5、将步骤S4获得的澄清提取液通过减压低温浓缩,得到一定相对密度的浓缩液,备用;
S6、将步骤S5获得的浓缩液加入一定比例的辅料或不加辅料,混匀,通过喷雾干燥快速干燥制得中药粉末;
S7、将步骤S6获得的中药粉末,通过湿法制粒、干法制粒或沸腾制粒制备成颗粒剂,即得。
进一步地,所述步骤S4中的高速离心为碟片离心或管式离心,其中碟片离心转速为8000~12000转/分钟;管式离心转速为8000~25000转/分钟。
进一步地,所述步骤S5中浓缩液的相对密度为1.01~1.20。
进一步地,所述步骤S6中的辅料为可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖的一种或几种。
进一步地,所述步骤S6中喷雾干燥的进风口温度为150~200℃,出风口温度60~90℃,料液处理量10~200kg/h,其中气流式喷雾干燥气流量为0.5~3.0m3/min;离心式喷雾干燥离心速率8000~20000转/分钟,喷雾盘直径为50~350mm。
进一步地,所述步骤S7中沸腾制粒进料温度为25~55℃,进风口温度为80~155℃,出风口温度35~75℃,料液处理量10~100kg/h。
本发明提供了一种用于检测所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺制备的半夏泻心汤固体制剂的多组分指纹图谱检测方法,对获得的药剂颗粒进行整体质量控制,以标准汤剂为依据建立特征的指纹图谱检测方法,对产品质量进行全面监控,其中,标准汤剂,是指用传统汤剂的煎煮方法对不同来源药材配成的多份配方分别煎煮提取,在对所得汤液进行比较后获得的代表性汤剂。
进一步地,所述多组分指纹图谱检测方法,包括如下步骤:
S1、中药标准汤剂的制备;
S2、供试品溶液的制备;
S3、色谱条件的选择;
S4、指纹图谱色谱条件确定;
S5、对照指纹图谱的建立;
S6、对生产过程中的样品取样检测,与对照指纹图谱进行相似度分析。
进一步地,所述步骤S3中用到的色谱方法为高效液相色谱法。
进一步地,所述步骤S6中指纹图谱要求样品指纹图谱与对照指纹图谱相比较相似度在0.90以上。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1、本发明制备的半夏泻心汤固体制剂携带便捷,服用方便,便于储存,有利于市场推广;
2、本发明提供的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,煎煮工艺参数来源于传统煎煮工艺参数,并且有等同的提取效果;
3、本发明提供的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,浓缩除杂过程在低温条件下采用物理方式除去杂质,不会引起受热分解、化学成分变化等物质基础的改变;干燥过程采用瞬间干燥技术,不会使物质成分因高温而不稳定;
4、本发明提供的多组分指纹检测方法,在标准汤剂制备完成后,建立以标准汤剂为参照的整体质量控制模式,采用指纹图谱技术全面监控标准汤剂中整体的化学物质成分组成,将建立的多组分控制指标用于产品的稳定性研究以保证成药的市场化。
附图说明
图1为选择方法一所得色谱图;
图2为选择方法二所得色谱图;
图3为选择方法三所得色谱图;
图4为选择方法四所得色谱图;
图5为选择方法五所得色谱图;
图6为半夏泻心汤对照指纹图谱;
图7为半夏泻心汤对照指纹图谱中黄芩苷的定位;
图8为半夏泻心汤固体制剂生产环节质量控制图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、半夏泻心汤固体制剂的制备
所述半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,步骤如下:
S1、选取姜半夏2.8kg,黄芩2.8kg,干姜2.8kg,人参2.8kg,炙甘草2.8kg,黄连0.9kg,大枣2.8kg;
S2、将以上药材放入提取罐中,加入水120L,加热煮沸,并保持沸腾1小时后,停止加热,得微沸中药提取物;
S3、微沸提取结束后,将步骤S2制得的微沸中药提取物用150目筛过滤,滤液加热煮沸,并用小火保持微沸0.5小时,得到微沸过滤液;
S4、将步骤S3制得的微沸过滤液放冷后,用碟片离心机(10000转/分钟)离心,得到澄清提取液(取样检测1);
S5、将步骤S4获得的澄清提取液通过减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩,浓缩至相对密度为1.04,停止加热,得到浓缩液,备用(取样检测2);
S6、将步骤S5获得的浓缩液,混匀,通过喷雾干燥快速干燥制得中药粉末,喷雾干燥参数为:进风口温度185℃,出风口温度75℃,进药速度10kg/h,气流量为1.6m3/min,获得干燥粉末,备用(取样检测3);
S7、将步骤S6获得的中药粉末,用沸腾制粒机制粒,进料温度为37℃,进风口温度为115℃,出风口温度60℃,料液处理量10kg/h,即得(取样检测4)。
实施例2、半夏泻心汤固体制剂的制备
所述半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,包括以下步骤:
S1、姜半夏2.8kg,黄芩2.8kg,干姜2.8kg,人参2.8kg,炙甘草2.8kg,黄连0.9kg,大枣2.8kg。
S2、将以上药材放入提取罐中,加入水90L,加热煮沸,并保持沸腾0.5小时后,停止加热,得微沸中药提取物;
S3、微沸提取结束后,将步骤S2制得的微沸中药提取物用100目筛过滤,滤液加热煮沸,并用小火保持微沸0.5小时,得到微沸过滤液;
S4、将步骤S3得到的微沸过滤液放冷后,用碟片离心机(8000转/分钟)离心,得澄清提取液;
S5、将步骤S4得到的澄清提取液减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩,浓缩至相对密度为1.01,停止加热,得到浓缩液;
S6、将步骤S5得到的浓缩液加入2.8kg麦芽糊精进行喷雾干燥,喷雾干燥参数为:进风口温度150℃,出风口温度60℃,进药速度10kg/h,气流量为0.5m3/min,获得干燥中药粉末,备用;
S7、将步骤S6制备得到的中药粉末用沸腾制粒机制粒,进料温度为35℃,进风口温度为105℃,出风口温度60℃,料液处理量10kg/h,即得。
实施例3、半夏泻心汤固体制剂的制备
所述半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,包括以下步骤:
S1、姜半夏2.8kg,黄芩2.8kg,干姜2.8kg,人参2.8kg,炙甘草2.8kg,黄连0.9kg,大枣2.8kg。
S2、将以上药材放入提取罐中,加入水180L,加热煮沸,并保持沸腾1.5小时后,停止加热,得微沸中药提取物;
S3、微沸提取结束后,将步骤S2制得的微沸中药提取物用300目筛过滤,滤液加热煮沸,并用小火保持微沸1小时,得到微沸过滤液;
S4、将步骤S3得到的微沸过滤液放冷后,用管式离心机(12000转/分钟)离心,得澄清提取液;
S5、将步骤S4得到的澄清提取液减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩,浓缩至相对密度为1.20,停止加热,得到浓缩液;
S6、将步骤S5得到的浓缩液加入2.8kg质量比为3:2的可溶性淀粉和蔗糖进行离心式喷雾干燥,离心式喷雾干燥参数为:离心速率20000转/分钟,喷雾盘直径为350mm。
S7、将将步骤S6制备得到的中药粉末用沸腾制粒机制粒,进料温度为50℃,进风口温度为155℃,出风口温度75℃,料液处理量100kg/h,即得。
实施例4、半夏泻心汤指纹图谱的建立
1、中药标准汤剂的制备
在市场上购买15批以上的代表性的姜半夏、黄芩、干姜、人参、黄连、大枣和炙甘草,每批处方量为:姜半夏46.8g,黄芩46.8g,干姜46.8g,人参46.8g,炙甘草46.8g,黄连15.6g,大枣46.8g。将以上药材置于药煲中,加入2000mL水,加热煮沸,并用小火保持微沸40分钟;微沸提取结束后,过滤,滤液继续加热煮沸,并用小火保持微沸30分钟,即得15批半夏泻心汤标准汤剂。
2、指纹图谱的建立
(1)供试品溶液的制备
取本品的标准汤剂,用0.45μm水相滤膜过滤即标准汤剂的供试品溶液(1mL含药材0.49g);实施例1中的取样检测1样品、取样检测2样品、取样检测3样品、取样检测4样品均分别用水定容至1mL含药材0.49g的溶液,用0.45μm水相滤膜过滤即得以上样品的供试品溶液。
(2)色谱条件的选择
方法一:Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),柱温为室温,流速为1mL/min,检测波长:230、254、280nm,进样量10μL,流动相及梯度洗脱条件如表1所示。
表1方法一流动相及梯度洗脱条件
时间(min) | 甲醇(%) | 0.1%磷酸(%) |
0 | 5 | 95 |
90 | 95 | 5 |
得到的色谱图见图1。
由图1的结果可知:色谱峰在30~45min、53~55min、61~62min较密集,个别色谱峰之间分离度不好,230nm下的色谱信息较丰富。
方法二:Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),柱温为室温,流速为1mL/min,检测波长:230nm,进样量10μL,流动相及梯度洗脱条件如表2所示。
表2方法二流动相及梯度洗脱条件
时间(min) | 乙腈(%) | 0.1%磷酸(%) |
0 | 2 | 98 |
96 | 50 | 50 |
得到的色谱图见图2。
由图2的结果可知:8min、15min、38min、41min左右的色谱峰之间有重叠。
方法三:Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),柱温为室温,流速为1mL/min,检测波长:230nm,进样量10μL,流动相及梯度洗脱条件如表3所示。
表3方法三流动相及梯度洗脱条件
得到的色谱图见图3。
由图3的结果可知:色谱峰分离度较好,色谱信息较丰富。
方法四:Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),柱温为室温,流速为1mL/min,检测波长:230nm,进样量10μL,流动相及梯度洗脱条件如表4所示。
表4方法四流动相及梯度洗脱条件
时间(min) | 甲醇(%) | 0.1%磷酸(%) |
0 | 5 | 95 |
20 | 25 | 75 |
60 | 30 | 70 |
85 | 50 | 50 |
115 | 95 | 5 |
120 | 5 | 95 |
130 | 5 | 95 |
得到的色谱图见图4。
由图4的结果可知:38min、53min、94min左右的色谱峰之间有重叠。
方法五:Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),柱温为室温,流速为1mL/min,检测波长:230nm,进样量10μL,流动相及梯度洗脱条件如表5所示。
表5方法五流动相及梯度洗脱条件
得到的色谱图见图5。
由图5的结果可知:42min、47min、53min、72min左右的色谱峰之间有重叠或分离度不好。
(3)指纹图谱色谱条件确定
通过上述实验,确认指纹图谱方法为方法三,即:Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),柱温为室温,流速为1mL/min,检测波长:230nm,进样量10μL,流动相及梯度洗脱条件如表3所示。
(4)指纹图谱的建立
取15批次半夏泻心汤标准汤剂,按指纹图谱色谱条件进行高效液相色谱检测,得到的图谱通过中药色谱指纹图谱相似度评价系统进行分析,得到半夏泻心汤的对照指纹图谱,见图6。
(5)指纹图谱中色谱峰的定位
选取黄芩苷对照品溶液,按指纹图谱色谱条件进行高效液相色谱检测,对半夏泻心汤对照指纹图谱中的黄芩苷进行定位,结果如图7所示。其中S为黄芩苷色谱峰,S1(1)为黄芩苷对照品色谱图,S2(1)为半夏泻心汤对照指纹图谱。
实施例5、半夏泻心汤颗粒制备过程整体质量控制
按照半夏泻心汤指纹图谱检测方法,对产品制备过程中离心后(实施例1中取样检测1),浓缩后(实施例1中取样检测2),干燥后(实施例1中取样检测3),制粒后(实施例1中取样检测4)得到的样品进行高效液相色谱分析,得到的色谱图见图8。与半夏泻心汤对照指纹图谱进行相似度分析,相似度均在0.92以上。说明各生产环节均能保证半夏泻心汤的内在质量基本不发生变化,制备的半夏泻心汤固体制剂基本不改变汤剂的物质基础。
对比例1、一种半夏泻心汤整合型新剂型制备技术
一种半夏泻心汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,包括以下步骤:
S1:姜半夏2.8kg,黄芩2.8kg,干姜2.8kg,人参2.8kg,炙甘草2.8kg,黄连0.9kg,大枣2.8kg进行预处理,称量后置入粉碎机粉碎至150目,然后采用超音速气流粉碎至5微米,得不同中药微米粉,备用。
S2:取60%的姜半夏、黄芩、干姜微米粉用10倍量的50%醇水溶液混合浸泡1天,回流提取3次,提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份,回收酒精,得提取物,备用。
S3:取60%的人参、炙甘草、大枣微米粉,采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取,超声功率为1200W、超声频率:90KHz、提取时间为40分钟,得提取物,备用。
S4:取60%的黄连微米粉,采用纳米球磨机研磨7个小时,得粒径分布为300纳米的纳米粉,备用。
S5:取40%的各中药微米粉,用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次,煎液合并过滤,滤液浓缩,得浸膏或水煎粘稠液,备用。
S6:将S2、S3、S4所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用,可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备,得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
S7:将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》通则9014“微粒制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊原料药。原料药粒径为0.01~10μm。
S8:按最新版的《中国药典》中制剂部分标准规范要求,取S5所得中药浸膏或水煎粘稠液和S7所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。
S9:在GMP10000级洁净室里,将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。
S10:将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌,并开具灭菌报告单。
由实施例1和对比例1可知,对比例1的制备过程中有醇提取过程,可能会在提取过程中产生某些化学反应,提取出的成分也与水提取有差异,因此,可能导致临床上使用时的疗效出现差异,且该制备方法较为繁琐,工艺流程较本发明更复杂。本发明制备过程较为简单,以传统煎煮工艺为基础,进行现代化改进,但没有醇沉和高温干燥等过程,避免了药物成分发生改变,最大程度上保证了与传统工艺获得的产品在质量上和化学成分上的一致性。
对比例2、半夏泻心汤固体制剂的制备
所述半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,步骤如下:
S1、选取姜半夏2.8kg,黄芩2.8kg,干姜2.8kg,人参2.8kg,炙甘草2.8kg,黄连0.9kg,大枣2.8kg;
S2、将以上药材放入提取罐中,加入水120L,加热煮沸,并保持沸腾1小时后,停止加热,得微沸中药提取物;
S3、微沸提取结束后,将步骤S2制得的微沸中药提取物用150目筛过滤,滤液加热煮沸,并用小火保持微沸0.5小时,得到微沸过滤液;
S4、将步骤S3获得的微沸过滤液通过减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩,浓缩至相对密度为1.04,停止加热,得到浓缩液,备用;
S5、将步骤S4获得的浓缩液,混匀,通过喷雾干燥快速干燥制得中药粉末,喷雾干燥参数为:进风口温度185℃,出风口温度75℃,进药速度10kg/h,气流量为1.6m3/min,获得干燥粉末,备用;
S6、将步骤S5获得的中药粉末,用沸腾制粒机制粒,进料温度为37℃,进风口温度为115℃,出风口温度60℃,料液处理量10kg/h,即得。
对比例2与实施例1基本相同,不同在于,对比例2中仅采用目筛分离,而未采用离心分离。
对比例3、半夏泻心汤固体制剂的制备
所述半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,步骤如下:
S1、选取姜半夏2.8kg,黄芩2.8kg,干姜2.8kg,人参2.8kg,炙甘草2.8kg,黄连0.9kg,大枣2.8kg;
S2、将以上药材放入提取罐中,加入水120L,加热煮沸,并保持沸腾1小时后,停止加热,得微沸中药提取物;
S3、微沸提取结束后,将步骤S2制得的微沸中药提取物用150目筛过滤,滤液加热煮沸,并用小火保持微沸0.5小时,得到微沸过滤液;
S4、将步骤S3制得的微沸过滤液放冷后,用碟片离心机(10000转/分钟)离心,得到澄清提取液;
S5、将步骤S4制得的澄清过滤液150℃加热蒸发溶剂,浓缩至相对密度为1.04,停止加热浓缩,得到浓缩液,备用;
S6、将步骤S5获得的浓缩液,混匀,通过喷雾干燥快速干燥制得中药粉末,喷雾干燥参数为:进风口温度185℃,出风口温度75℃,进药速度10kg/h,气流量为1.6m3/min,获得干燥粉末,备用;
S7、将步骤S6获得的中药粉末,用沸腾制粒机制粒,进料温度为37℃,进风口温度为115℃,出风口温度60℃,料液处理量10kg/h,即得。
对比例3与实施例1基本相同,不同在于,对比例3中采用高温加热浓缩,而未采用低温减压浓缩。
对比例4、所述半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,步骤如下:
S1、选取姜半夏2.8kg,黄芩2.8kg,干姜2.8kg,人参2.8kg,炙甘草2.8kg,黄连0.9kg,大枣2.8kg;
S2、将以上药材放入提取罐中,加入水120L,加热煮沸,并保持沸腾1小时后,停止加热,得微沸中药提取物;
S3、微沸提取结束后,将步骤S2制得的微沸中药提取物用150目筛过滤,滤液加热煮沸,并用小火保持微沸0.5小时,得到微沸过滤液;
S4、将步骤S3制得的微沸过滤液放冷后,用碟片离心机(10000转/分钟)离心,得到澄清提取液;
S5、将步骤S4获得的微沸过滤液通过减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩,浓缩至相对密度为1.04,停止加热,得到浓缩液,备用;
S6、将步骤S5得到的浓缩液放入干燥箱高温干燥,干燥温度为180℃,干燥时间10h,获得干燥的中药粉末,备用;
S7、将步骤S6获得的中药粉末,用沸腾制粒机制粒,进料温度为37℃,进风口温度为115℃,出风口温度60℃,料液处理量10kg/h,即得。
对比例4与实施例1基本相同,不同在于,对比例4中未采用喷雾干燥而是改用高温干燥的方法。
试验例一、半夏泻心汤固体制剂对由异物(棉球)所引起的炎症的抗炎作用1.试验材料:阿司匹林药物,实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的半夏泻心汤固体制剂。
2.试验对象:取昆明小鼠90只,体重18~22g,雌雄各半。
3.试验方法:将90只昆明小鼠随机分成9组,用10%水合氯醛麻醉,在左右后腿内侧常规消毒后,切一5mm小口,将经高压灭菌的20mg棉球植入皮下,缝合皮肤,消毒并在手术部位用抗生素防止感染。手术当日给药,用阿司匹林药物、实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的半夏泻心汤,分别给小鼠连续灌胃五日,并记为阿司匹林组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、对比例1组、对比例2组、对比例3组和对比例4组,对照组不给药。末次给药1小时后,处死小鼠,打开原切口,将棉球连同周围结缔组织一起取出,剔去脂肪组织,于70℃烘干,称重。将重量减去棉球重量即为肉芽肿重量。
4.试验结果:试验结果数据如表6所示。
表6半夏泻心汤固体制剂对小鼠肉芽肿的影响
由表6可知,与对照组、阿司匹林组、对比例1组、对比例2组、对比例3组和对比例4组相比,实施例1组、实施例2组和实施例3组的肉芽重量显著降低,抑制率均大于30%,其中,实施例1组的抑制率达到33.75%,疗效最好,为本发明的最佳实施例,结果表明采用本发明的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺制备的半夏泻心汤固体制剂具有良好的抗炎作用。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效,而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下,对上述实施例进行修饰或改变。因此,举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变,仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (9)
1.一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,其特征在于,包括如下步骤:
S1、选取姜半夏、黄芩、干姜、人参、黄连、大枣和炙甘草的药材饮片;
S2、将步骤S1的药材饮片按3:3:3:3:1:3:3的重量比混合均匀,加入重量为5~10倍的水,加热煮沸,并用小火保持微沸0.5~1.5小时,得微沸中药提取物;
S3、微沸提取结束后,将步骤S2制得的微沸中药提取物用100~300目筛过滤,滤液加热煮沸,并用小火保持微沸0.5~1小时,得到微沸过滤液;
S4、将步骤S3制得的微沸过滤液通过高速离心除去杂质和大分子物质,得到澄清提取液;
S5、将步骤S4获得的澄清提取液通过减压低温浓缩,得到一定相对密度的浓缩液,备用;
S6、将步骤S5获得的浓缩液加入一定比例的辅料或不加辅料,混匀,通过喷雾干燥快速干燥制得中药粉末;
S7、将步骤S6获得的中药粉末,通过湿法制粒、干法制粒或沸腾制粒制备成颗粒剂,即得。
2.如权利要求1所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,其特征在于,所述步骤S4中的高速离心为碟片离心或管式离心,其中碟片离心转速为8000~12000转/分钟;管式离心转速为8000~25000转/分钟。
3.如权利要求1所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,其特征在于,所述步骤S5中浓缩液的相对密度为1.01~1.20。
4.如权利要求1所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,其特征在于,所述步骤S6中的辅料为可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,其特征在于,所述步骤S6中喷雾干燥的进风口温度为150~200℃,出风口温度60~90℃,料液处理量10~200kg/h,其中气流式喷雾干燥气流量为0.5~3.0m3/min;离心式喷雾干燥离心速率8000~20000转/分钟,喷雾盘直径为50~350mm。
6.如权利要求1所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺,其特征在于,所述步骤S7中沸腾制粒进料温度为25~55℃,进风口温度为80~155℃,出风口温度35~75℃,料液处理量10~100kg/h。
7.一种用于检测权利要求1所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺制备的半夏泻心汤固体制剂的多组分指纹图谱检测方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、中药标准汤剂的制备;
S2、供试品溶液的制备;
S3、色谱条件的选择;
S4、指纹图谱色谱条件确定;
S5、对照指纹图谱的建立;
S6、对生产过程中的样品取样检测,与对照指纹图谱进行相似度分析。
8.如权利要求7所述的用于检测权利要求1所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺制备的半夏泻心汤固体制剂的多组分指纹图谱检测方法,其特征在于,所述步骤S3中用到的色谱方法为高效液相色谱法。
9.如权利要求7所述的用于检测权利要求1所述的半夏泻心汤固体制剂的制备工艺制备的半夏泻心汤固体制剂的多组分指纹图谱检测方法,其特征在于,所述步骤S6中指纹图谱要求样品指纹图谱与对照指纹图谱相比较相似度在0.90以上。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811110941.5A CN108888748A (zh) | 2018-09-22 | 2018-09-22 | 一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811110941.5A CN108888748A (zh) | 2018-09-22 | 2018-09-22 | 一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108888748A true CN108888748A (zh) | 2018-11-27 |
Family
ID=64359600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811110941.5A Pending CN108888748A (zh) | 2018-09-22 | 2018-09-22 | 一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108888748A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110559413A (zh) * | 2019-09-12 | 2019-12-13 | 河北万岁药业有限公司 | 一种经典名方半夏泻心汤颗粒的制备方法 |
CN113082188A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-09 | 重庆市畜牧科学院 | 一种抗胃肠道炎症的兽药制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102100898A (zh) * | 2009-12-17 | 2011-06-22 | 苏州知微堂生物科技有限公司 | 一种半夏泻心汤整合型新剂型制备技术及其生产方法 |
CN107854312A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-03-30 | 广州志道经方科技有限公司 | 一种中药制剂的制备工艺 |
CN108273020A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-07-13 | 武汉市华本汇医药发展有限公司 | 一种半夏泻心汤颗粒剂 |
CN108355041A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-08-03 | 广东志道医药科技有限公司 | 一种瓜蒌薤白半夏汤固体制剂的制备工艺 |
CN108524883A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-09-14 | 广东志道医药科技有限公司 | 一种真武汤固体制剂的制备工艺 |
-
2018
- 2018-09-22 CN CN201811110941.5A patent/CN108888748A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102100898A (zh) * | 2009-12-17 | 2011-06-22 | 苏州知微堂生物科技有限公司 | 一种半夏泻心汤整合型新剂型制备技术及其生产方法 |
CN107854312A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-03-30 | 广州志道经方科技有限公司 | 一种中药制剂的制备工艺 |
CN108273020A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-07-13 | 武汉市华本汇医药发展有限公司 | 一种半夏泻心汤颗粒剂 |
CN108355041A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-08-03 | 广东志道医药科技有限公司 | 一种瓜蒌薤白半夏汤固体制剂的制备工艺 |
CN108524883A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-09-14 | 广东志道医药科技有限公司 | 一种真武汤固体制剂的制备工艺 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
宋连花: "半夏泻心汤加减治疗胃窦炎的护理", 《职业与健康》 * |
黄煌等: "《名中医方药传真》", 31 July 2018, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110559413A (zh) * | 2019-09-12 | 2019-12-13 | 河北万岁药业有限公司 | 一种经典名方半夏泻心汤颗粒的制备方法 |
CN113082188A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-09 | 重庆市畜牧科学院 | 一种抗胃肠道炎症的兽药制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108578375A (zh) | 一种甘草泻心汤固体制剂的制备工艺 | |
CN108355047B (zh) | 一种百合地黄汤固体制剂的制备工艺 | |
CN102423352A (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的中药颗粒剂 | |
CN111358839A (zh) | 头花蓼的配方颗粒和制备方法 | |
CN101623313B (zh) | 一种补血中药制剂的制备方法 | |
CN100560063C (zh) | 肾宝丸剂及其制备方法质量控制方法 | |
CN108888748A (zh) | 一种半夏泻心汤固体制剂的制备工艺 | |
CN109172789A (zh) | 一种小续命汤固体制剂的制备工艺 | |
CN1739714A (zh) | 补肾益气的中药制剂及其制备方法和质量控制方法 | |
CN109432382A (zh) | 一种半夏厚朴汤固体制剂的制备工艺 | |
CN107206042A (zh) | 预防或治疗肝肾损伤相关疾病的药物或保健品及其应用 | |
CN101371882A (zh) | 一种茵陈蒿汤制剂的制备方法 | |
CN102920964B (zh) | 一种治疗咳嗽的中药制剂 | |
CN109200103A (zh) | 牛耳枫和辣蓼提取物的制备方法 | |
CN105920199A (zh) | 一种治疗肺部感染的中药组合物、口腔速溶膜及其制备方法 | |
Koo et al. | Extraction of hypotensive principles from seeds of Cassia tora | |
CN100485388C (zh) | 归脾新的口服剂型及其制备方法和质量控制方法 | |
CN114042054A (zh) | 一种制备中草药提取物微胶囊的方法 | |
CN103923042B (zh) | 丹酚酸b提取物的制备方法 | |
CN115414440A (zh) | 一种两地汤水提液、两地汤水提膏、两地汤制剂及其制备方法、两地汤制剂的质量控制标准 | |
CN108524883A (zh) | 一种真武汤固体制剂的制备工艺 | |
CN113230309A (zh) | 麻黄-桂枝药对中药配方颗粒及其制备方法 | |
CN1709485A (zh) | 温补肾阳的中药制剂及其制备方法 | |
CN101919919B (zh) | 腹可安分散片及其制备方法 | |
CN101062204B (zh) | 辛芩胶囊的制备方法及由该方法制备的辛芩胶囊 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181127 |