CN109172789A - 一种小续命汤固体制剂的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种中药制剂制备工艺，具体涉及一种小续命汤固体制剂的制备工艺。本发明提供了一种小续命汤固体制剂的制备工艺，所述制备工艺方法简单，尊重传统的用药习惯和煎煮工艺，用现代化设备进行提取，并利用HPLC多组分指纹图谱检测方法监控大生产过程中每一步骤前后的化学成分变化，保证了提取的制剂与传统工艺所得汤剂在化学成分上的一致性。此外，本发明提供的小续命汤固体制剂不仅可以缓解患者失眠状况，还有效减少了中风引起的高血压并发症的产生。

Description

一种小续命汤固体制剂的制备工艺
技术领域
本发明涉及中药制剂制备工艺领域，具体涉及一种小续命汤固体制剂的制备工艺。
背景技术
小续命汤出自唐代孙思邈所著的《备急千金要方》，是治疗中风的名方，由麻黄、防己、人参、黄芩、桂心、甘草、芎芍药、杏仁、附子、防风、生姜等12味药物组成，主治中风不省人事、神气溃乱、半身不遂、筋急拘挛、口眼歪斜和语言塞涩等。现代药理研究表明，小续命汤具有抗缺血性脑损伤、降血脂、抗氧化等药理作用，现代临床主要用于治疗中风及中风后遗症、类风湿性关节炎、糖尿病周围神经病变等疾病。
《备急千金要方》中小续命汤的组成为：麻黄、防己、人参、黄芩、桂心、甘草、芎芍药、杏仁各一两，附子一枚，防风一两半，生姜五两。制法和服用方法为：右十二味，咀，以水一斗二升，先煮麻黄三沸，去沫，内诸药，煮取三升，分三服，甚良；不瘥，更合三四剂必佳。取汗，随人风轻重虚实也。
目前，中成药大生产中普遍采用的是水提取或醇提取、浓缩后醇沉、高温烘干、粉碎、成型等工艺流程，这种常规的生产工艺具有设备简单、成本低且技术成熟等优势，在实际产业化中深受欢迎。然而，这种生产工艺存在明显的缺陷，一是醇沉过程可能产生某些化学反应，二是萃取过滤过程中可能会带入有害杂质，三是高温干燥过程会破坏某些热不稳定成分。这三个缺陷均可能会使获得的中药制剂在大生产过程中物质基础发生变化，导致临床疗效上的差异。因此，沿用目前的常规中成药提取工艺对经典名方进行产业化可能存在成药缺陷性，即无法保证大生产与传统工艺获得的产品在内在质量上的一致性。
中国专利申请CN102895632A公开了一种续命汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，该续命汤整合型新剂型由炙甘草2份、桂心2份、当归2份、人参2份、石膏2份、干姜2份、麻黄3份、芎1份、杏仁40份组成，通过超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等步骤制得。该发明的续命汤处方来源于《外台秘要》卷十四引《古今录验》。该发明运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“续命汤整合型新剂型”，产品具有靶向分布广等优点，但该发明存在制备过程复杂，所得药物中的化学成分较多，与传统处方相差较大，可能会导致临床上使用该药物的疗效出现差异的缺点。
因中药制剂市场的需求，一种药效优异、工艺简单、传承传统煎煮工艺的小续命汤制剂的制备方法成为一种迫切需求。
发明内容
为解决现有技术中存在的缺陷和不足，本发明的主要目的在于提供一种小续命汤固体制剂的制备工艺，所述制备工艺方法简单，尊重传统的用药习惯和煎煮工艺，用现代化设备进行提取，并利用HPLC多组分指纹图谱检测方法监控大生产过程中每一步骤前后的化学成分，保证了提取的制剂与传统工艺所得汤剂在化学成分上的一致性。此外，本发明提供的制备方法制备的小续命汤固体制剂携带方便、稳定性好、服用方便，不仅可以缓解患者失眠状况，还有效减少了中风引起的高血压并发症的产生。
本发明采用以下技术方案实现：
一种小续命汤固体制剂的制备工艺，包括如下步骤：
S1、选取麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片、防风和生姜的药材饮片；
S2、将步骤S1的药材饮片按2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:3:10的重量比混合均匀，加入重量为5～10倍的水，加热煮沸，并用小火保持微沸1～2小时，得微沸中药提取物；
S3、微沸提取结束后，将步骤S2制得的微沸中药提取物用100～300目筛过滤，得到滤液A；
S4、将步骤S3制得的滤液A放凉后，通过高速离心除去杂质和大分子物质，得到澄清提取液；
S5、将步骤S4制得的澄清提取液通过减压低温浓缩，得到一定相对密度的浓缩液，备用；
S6、将步骤S5获得的浓缩液加入一定比例的辅料或不加辅料，混匀，通过喷雾干燥快速干燥得到中药粉末；
S7、将步骤S6获得的中药粉末，通过湿法制粒、干法制粒或沸腾制粒制备成颗粒剂，即得。
进一步地，所述步骤S4中的高速离心为碟片离心或管式离心，其中碟片离心转速为8000～12000转/分钟；管式离心转速为8000～25000转/分钟。
进一步地，所述步骤S5中浓缩液的相对密度为1.01～1.20。
进一步地，所述步骤S6中的辅料为可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖的一种或几种。
进一步地，所述步骤S6中喷雾干燥的进风口温度为150～200℃，出风口温度60～90℃，料液处理量10～200kg/h，其中气流式喷雾干燥气流量为0.5～3.0m3/min；离心式喷雾干燥离心速率8000～20000转/分钟，喷雾盘直径为50～350mm。
进一步地，所述步骤S7中沸腾制粒进料温度为25～50℃，进风口温度为60～155℃，出风口温度35～75℃，料液处理量10～100kg/h。
本发明提供了一种用于检测所述的小续命汤固体制剂的制备工艺制备的小续命汤固体制剂的多组分指纹图谱检测方法，获得的药剂颗粒进行整体质量控制，以标准汤剂为依据建立特征的指纹图谱检测方法，对产品质量进行全面监控，其中，标准汤剂是指用传统汤剂的煎煮方法对不同来源药材配成的多份配方分别煎煮提取，在对所得汤液进行比较后获得的代表性汤剂。
进一步地，所述多组分指纹图谱检测方法包括如下步骤：
S1、中药标准汤剂的制备；
S2、供试品溶液的制备；
S3、色谱条件的选择；
S4、指纹图谱色谱条件确定；
S5、对照指纹图谱的建立；
S6、对生产过程中的样品取样检测，与对照指纹图谱进行相似度分析。
进一步地，所述步骤S3中用到的色谱方法为高效液相色谱法。
进一步地，所述步骤S6中指纹图谱要求样品指纹图谱与对照指纹图谱相比较相似度在0.92以上。
按照国家的有关要求，经典名方的生产工艺与传统工艺应基本一致，因此本发明中提取溶剂及用量、提取时间等参数的确定，均是在与传统的工艺(小试工艺)进行比较的基础上确定。小续命汤在《备急千金要方》中记载的制法如下：
以水一斗二升，先煮麻黄三沸去沫。纳诸药，煮取三升。
现代医家认为，古时所用的麻黄多为生麻黄，煎煮时会有泡沫产生，泡沫中含有麻黄碱，服用后会使心跳加快、心烦、血压升高等。而现代所用的麻黄多为干麻黄，煎煮基本无泡沫产生，故不需先煎。
煎煮时间根据煎煮液的变化而定。唐代的一斗为十升，一升为现代200mL，煎煮2400mL药液至600mL药液的时间即煎煮时间，即得小试汤液。
以上述小试汤液为标准汤剂，用建立的指纹图谱作为整体质量控制方法，指导摸索大生产工艺参数，建立小续命汤的制剂生产工艺路线，本发明获得的大生产工艺参数，保证了与小试工艺获得的产品质量一致性，即临床疗效的一致性。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明提供的小续命汤固体制剂不仅可以缓解患者失眠状况，还可以加速中风引起的口眼歪斜等症状的恢复；
2、本发明提供的小续命汤固体制剂有效减少了中风引起的高血压并发症的产生；
3、本发明制备的小续命汤固体制剂携带便捷，服用方便，便于储存，有利于市场推广；
4、本发明提供的小续命汤固体制剂的制备工艺，煎煮工艺参数以传统煎煮工艺参数为基础，进行了优化和改进，并取得了更加优异的提取效果；
5、本发明提供的小续命汤固体制剂的制备工艺，浓缩除杂过程在低温条件下采用物理方式除去杂质，不会引起受热分解、化学成分变化等物质基础的改变；干燥过程采用瞬间干燥技术，不会使物质成分因高温而不稳定；
6、本发明提供的多组分指纹图谱检测方法，在标准汤剂制备完成后，建立以标准汤剂为参照的整体质量控制模式，采用指纹图谱技术全面监控标准汤剂中整体的化学物质成分组成，将建立的多组分控制指标用于产品的稳定性研究以保证成药的市场化；
附图说明
图1为选择方法一所得色谱图；
图2为选择方法二所得色谱图；
图3为选择方法三所得色谱图；
图4为选择方法四所得色谱图；
图5为选择方法五所得色谱图；
图6为选择方法六所得色谱图；
图7为选择方法七所得色谱图；
图8为选择方法八所得色谱图；
图9为选择方法九所得色谱图；
图10为小续命汤对照指纹图谱；
图11为小续命汤对照指纹图谱中黄芩苷的定位；
图12为小续命汤固体制剂生产环节质量控制图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、一种小续命汤固体制剂的制备工艺
所述小续命汤固体制剂的制备工艺，包括以下步骤：
S1、选取按国家标准检验合格的麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片各0.8kg，防风1.8kg，生姜3.9kg；
S2、将步骤S1选取的药材放入提取罐中，加入水120L，加热煮沸，并保持沸腾1.5h后，停止加热，得到微沸提取物；
S3、将步骤S2得到的微沸提取物用150目的筛网进行过滤，得到滤液A；
S4、将步骤S3得到的滤液A放凉后，用碟片离心机(10000转/分钟)离心，得澄清提取液(取样检测1)；
S5、将步骤S4得到的澄清提取液减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩，浓缩至相对密度为1.05，停止加热，得到浓缩液(取样检测2)；
S6、将步骤S5制得的浓缩液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为：进风口温度180℃，出风口温度80℃，进药速度10kg/h，气流量为1.5m3/min，获得干燥中药粉末，备用(取样检测3)；
S7、将步骤S6制备得到的中药粉末用沸腾制粒机制粒，进料温度为35℃，进风口温度为105℃，出风口温度60℃，料液处理量10kg/h，即得(取样检测4)。
实施例2、一种小续命汤固体制剂的制备工艺
所述小续命汤固体制剂的制备工艺，包括以下步骤：
S1、选取按国家标准检验合格的麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片各0.8kg，防风1.8kg，生姜3.9kg；
S2、将将步骤S1中选取的药材放入提取罐中，加入水68.5L，加热煮沸，并保持沸腾1小时，得到微沸中药提取液；
S3、将步骤S2得到的微沸提取液用100目的筛网进行过滤，得到滤液A；
S4、将步骤S3得到的滤液A放凉后，用碟片离心机(8000转/分钟)离心，得澄清提取液；
S5、将步骤S4得到的澄清提取液减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩，浓缩至相对密度为1.01，停止加热，得到浓缩液；
S6、将步骤S5制得的浓缩液加入2kg麦芽糊精进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为：进风口温度150℃，出风口温度60℃，进药速度10kg/h，气流量为0.5m3/min，获得干燥中药粉末，备用；
S7、将步骤S6制备得到的中药粉末用沸腾制粒机制粒，进料温度为35℃，进风口温度为105℃，出风口温度60℃，料液处理量10kg/h，即得。
实施例3、一种小续命汤固体制剂的制备工艺
所述小续命汤固体制剂的制备工艺，包括以下步骤：
S1、选取按国家标准检验合格的麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片各0.8kg，防风1.8kg，生姜3.9kg；
S2、将将步骤S1中选取的药材放入提取罐中，加入水137L，加热煮沸，并保持沸腾2小时，得到微沸中药提取液；
S3、将步骤S2得到的微沸提取液用200目的筛网进行过滤，得到滤液A；
S4、将步骤S3得到的滤液A放凉后，用管式离心机(20000转/分钟)离心，得澄清提取液；
S5、将步骤S4得到的澄清提取液减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩，浓缩至相对密度为1.20g/mL，停止加热，得到浓缩液(取样检测2)。
S6、将步骤S5制得的浓缩液加入2kg质量比为3:2的可溶性淀粉和蔗糖进行离心式喷雾干燥，离心式喷雾干燥参数为：离心速率20000转/分钟，喷雾盘直径为350mm。
S7、将步骤S6制备得到的中药粉末用沸腾制粒机制粒，进料温度为50℃，进风口温度为155℃，出风口温度75℃，料液处理量100kg/h，即得。
实施例4、小续命汤指纹图谱的建立
小续命汤指纹图谱的建立，包括以下步骤：
1、中药标准汤剂的制备
(1)在市场上购买15批以上的代表性的麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片、防风和生姜，每批处方量为：麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁各15.6g，黑顺片15g，防风23.4g，生姜78g。
(2)将以上药材置于药煲中，加入2400mL水，加热煮沸，并用小火保持微沸90min。微沸提取结束后，过滤，即得15批小续命汤标准汤剂。
2、指纹图谱的建立
(1)供试品溶液的制备
取本品的标准汤剂，用0.45μm水相滤膜过滤即得标准汤剂的供试品溶液(1mL含药材0.43g)；实施例1中的取样检测1样品、取样检测2样品、取样检测3样品、取样检测4样品分别用水定容至1mL含药材0.43g的溶液，用0.45μm水相滤膜过滤即得以上样品的供试品溶液。
(2)色谱条件的选择
方法一：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220、254、300nm，进样量10μL，流动相及梯度洗脱条件如表1所示。
表1方法一流动相及梯度洗脱条件
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 5 95
90 95 5
得到的色谱图见图1。
由图1的结果可知：色谱峰在35～40min较密集，个别色谱峰之间有重叠或分离度不好，220nm下的色谱信息较丰富。
方法二：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220nm，进样量10μL，流动相及度洗脱条件如表2所示。
表2方法二流动相及梯度洗脱条件
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 5 95
20 25 75
30 25 75
40 35 65
70 50 50
80 50 50
100 70 30
120 95 5
125 5 95
135 5 95
得到的色谱图见图2。
由图2的结果可知：45～50min部分色谱峰分离度不好，73min左右的色谱峰有重叠。
方法三：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220nm，进样量10μL，流动相及度洗脱条件如表3所示。
表3方法三流动相及梯度洗脱条件
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 5 95
20 25 75
25 25 75
75 45 55
90 50 50
110 70 30
130 95 5
135 5 95
145 5 95
得到的色谱图见图3。
由图3的结果可知：47～49min个别色谱峰之间有重叠。个别色谱峰之间分离度不好。
方法四：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220nm，进样量10μL，流动相及度洗脱条件如表4所示。
表4方法四流动相及梯度洗脱条件
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 5 95
20 20 80
35 25 75
85 40 60
100 50 50
120 70 30
130 95 5
135 5 95
145 5 95
得到的色谱图见图4。
由图4的结果可知：个别色谱峰之间有重叠，9～10min色谱峰分离度不好。
方法五：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220nm，进样量10μL，流动相及度洗脱条件如表5所示。
表5方法五流动相及梯度洗脱条件
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 2 98
20 20 80
35 25 75
85 40 60
100 50 50
120 70 30
132 95 5
得到的色谱图见图5。
由图5的结果可知：色谱信息较丰富，色谱峰分离度较好。
方法六：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220nm，进样量10μL，流动相及度洗脱条件如表6所示。
表6方法六流动相及梯度洗脱条件
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 5 95
120 50 50
125 95 5
130 5 95
140 5 95
得到的色谱图见图6。
由图6的结果可知：125min之后的色谱峰太密集。
方法七：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220nm，进样量10μL，流动相及度洗脱条件如表7所示。
表7方法七流动相及梯度洗脱条件
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 2 98
120 50 50
140 70 30
145 95 5
150 5 95
160 5 95
得到的色谱图见图7。
由图7的结果可知：12min左右色谱峰较密集。个别色谱峰分离度不好。
方法八：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220nm，进样量10μL，流动相及度洗脱条件如表8所示。
表8方法八流动相及梯度洗脱条件
时间(min) 乙腈(％) 0.1％磷酸(％)
0 2 98
96 50 50
得到的色谱图见图8。
由图8的结果可知：色谱峰在39～42min较密集，个别色谱峰之间有重叠或分离度不好。
方法九：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1mL/min，检测波长：220nm，进样量10μL，流动相及度洗脱条件如表9所示。
表9方法九流动相及梯度洗脱条件
得到的色谱图见图9。
由图9的结果可知：个别色谱峰之间有重叠或分离度不好。
(3)指纹图谱色谱条件确定
通过以上结果可知，方法五为小续命汤固体制剂的最佳指纹图谱色谱条件。
(4)指纹图谱的建立
取15批次小续命汤标准汤剂，按指纹图谱色谱条件进行高效液相色谱检测，得到的图谱通过中药色谱指纹图谱相似度评价系统进行分析，得到小续命汤的对照指纹图谱，见图10。
(5)指纹图谱中色谱峰的定位
选取黄芩苷对照品溶液，按指纹图谱色谱条件进行高效液相色谱检测，对小续命汤固体制剂对照指纹图谱中的黄芩苷进行定位，结果如附图11所示。其中S为黄芩苷色谱峰，S1(1)为黄芩苷对照品色谱图，S2(1)为小续命汤对照指纹图谱。
实施例5、小续命汤固体制剂颗粒制备过程整体质量控制
小续命汤颗粒制备过程整体质量控制，包括以下步骤：
按照小续命汤指纹图谱方法，对产品制备过程中离心后(实施例1中取样检测1)，浓缩后(实施例1中取样检测2)，干燥后(实施例1中取样检测3)，制粒后(实施例1中取样检测4)得到的样品进行高效液相色谱分析，得到的色谱图见图12。
与小续命汤对照指纹图谱进行相似度分析，相似度均在0.92以上。说明各生产环节均能保证小续命汤的内在质量基本不发生变化，制备的小续命汤固体制剂基本不改变汤剂的物质基础。由此可以证明，本发明制备工艺得到的小续命汤颗粒剂与传统工艺获得的产品相比，能在最大程度上保证质量上和化学成分上的一致性。
对比例1、一种续命汤整合型新剂型制备技术
所述续命汤整合型新剂型制备技术，步骤如下：
S1：取炙甘草2份、桂心2份、当归2份、人参2份、石膏2份、干姜2份、麻黄3份、芎1份、杏仁40份进行预处理，称量后置入粉碎机粉碎至150目，然后采用超音速气流粉碎至10微米，得不同中药微米粉，备用。
S2：取60％的炙甘草、桂心、当归、人参、石膏微米粉用6-12倍量的30％-90％醇水溶液混合浸泡2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。
S3：取60％的干姜、麻黄、芎杏仁微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为3000W、超声频率：120KHz、提取时间为20分钟，得提取物备用。
S4：将步骤S2、S3所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨10个小时，得粒径分布为500纳米的纳米粉，备用。
S5：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎粘稠液以备用。
S6：将S2、S3、S4所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
S7：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按最新版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《中国药典》通则9014“微粒制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊原料药。原料药粒径为0.01-10微米之间。
S8：按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取S5所得中药浸膏或水煎粘稠液和S7所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。
S9：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。
S10：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
由实施例1和对比例1可知，对比例1为小续命汤类似方剂续命汤的制备工艺，制备过程中有醇提取过程，可能会在提取过程中产生某些化学反应，提取出的成分也与水提取有差异，因此，可能导致临床上使用时的疗效出现差异，且该制备方法较为繁琐，工艺流程较本发明更复杂。本发明制备过程较为简单，以传统煎煮工艺为基础，进行现代化改进，但没有醇沉和高温干燥等过程，避免了药物成分发生改变，最大程度上保证了与传统工艺获得的产品在质量上和化学成分上的一致性。
对比例2、一种小续命汤固体制剂的制备工艺
所述小续命汤固体制剂的制备工艺，包括以下步骤：
S1、选取按国家标准检验合格的麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片各0.8kg，防风1.8kg，生姜3.9kg；
S2、将步骤S1选取的药材放入提取罐中，加入水120L，加热煮沸，并保持沸腾1.5h后，停止加热，得到微沸提取液；
S3、将步骤S2得到的微沸提取液用150目的筛网进行过滤，得滤液A；
S4、将步骤S3得到的滤液A减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩，浓缩至相对密度为1.05，停止加热，得到浓缩液；
S5、将步骤S4得到的浓缩液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为：进风口温度180℃，出风口温度80℃，进药速度10kg/h，气流量为1.5m3/min，获得干燥中药粉末，备用；
S6、将步骤S5制备得到的中药粉末用沸腾制粒机制粒，进料温度为35℃，进风口温度为105℃，出风口温度60℃，料液处理量10kg/h，即得。
对比例2与实施例1基本相同，不同在于，对比例2中仅采用目筛分离，而未采用离心分离。
对比例3、一种小续命汤固体制剂的制备工艺
所述小续命汤固体制剂的制备工艺，包括以下步骤：
S1、选取按国家标准检验合格的麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片各0.8kg，防风1.8kg，生姜3.9kg；
S2、将步骤S1选取的药材放入提取罐中，加入水120L，加热煮沸，并保持沸腾1.5h后，停止加热，得到微沸提取液；
S3、将步骤S2得到的微沸提取液用150目的筛网进行过滤，得到滤液A；
S4、将步骤S3制得的滤液A放凉后，用碟片离心机(10000转/分钟)离心，得澄清提取液；
S5、将步骤S4得到的澄清提取液150℃加热蒸发溶剂，浓缩至相对密度为1.05，停止加热，得到浓缩液；
S6、将步骤S5制得到浓缩液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为：进风口温度180℃，出风口温度80℃，进药速度10kg/h，气流量为1.5m3/min，获得干燥中药粉末，备用；
S7、将步骤S6制备得到的中药粉末用沸腾制粒机制粒，进料温度为35℃，进风口温度为105℃，出风口温度60℃，料液处理量10kg/h，即得。
对比例3与实施例1基本相同，不同在于，对比例3中采用高温加热浓缩代替低温减压浓缩。
对比例4、一种小续命汤固体制剂的制备工艺
所述小续命汤固体制剂的制备工艺，包括以下步骤：
S1、选取按国家标准检验合格的麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片各0.8kg，防风1.8kg，生姜3.9kg；
S2、将步骤S1选取的药材放入提取罐中，加入水120L，加热煮沸，并保持沸腾1.5h后，停止加热，得到微沸提取液；
S3、将步骤S2得到的微沸提取液用150目的筛网进行过滤，得到滤液A
S4、将步骤S3得到的滤液A放凉后，用碟片离心机(10000转/分钟)离心，得澄清提取液；
S5、将步骤S4得到的澄清提取液减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩，浓缩至相对密度为1.05，停止加热，得到浓缩液；
S6、将步骤S5制得的浓缩液放入干燥箱高温干燥，干燥温度为180℃，干燥时间10h，获得干燥的中药粉末，备用；
S7、将步骤S6制备得到的中药粉末用沸腾制粒机制粒，进料温度为35℃，进风口温度为105℃，出风口温度60℃，料液处理量10kg/h，即得。
对比例4与实施例1基本相同，不同在于，对比例4中未采用喷雾干燥而是改用高温干燥的方法。
试验例一、睡眠探究试验
1.试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的小续命汤固体制剂，对氯苯丙氨酸，舒乐安乐片。
2.试验对象：随机选取清洁级健康Wistar鼠90只，雌雄性别随机，体重200-230g,由广东省医学实验动物中心提供。
3.试验分组：将90只健康Wistar鼠随机分为9组，每组10只，分别记为对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4组和西药组。
4.试验方法：
对照组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸；
实施例1组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸，连续5天服用实施例1制备的小续命汤固体制剂；
实施例2组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸，连续5天服用实施例2制备的小续命汤固体制剂；
实施例3组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸，连续5天服用实施例3制备的小续命汤固体制剂；
对比例1组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸，连续5天服用对比例1制备的小续命汤固体制剂；
对比例2组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸，连续5天服用对比例2制备的小续命汤固体制剂；
对比例3组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸，连续5天服用对比例3制备的小续命汤固体制剂；
对比例4组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸，连续5天服用对比例4制备的小续命汤固体制剂；
西药组：将本组试验动物以0.45mg/g的计量，腹腔注射对氯苯丙氨酸，连续5天服用舒乐安乐片。
注射对氯苯丙氨酸7天后，取Wistar鼠海马组织，测定海马组织内去甲肾上腺素的含量。
5.试验结果：Wistar鼠海马组织内去甲肾上腺素测试数据如表10。
表10 Wistar鼠海马组织内去甲肾上腺素测试结果
组别 去甲肾上腺素含量(μg/g) 失眠治愈率(％)
对照组 4.235±0.589
实施例1组 2.589±0.265 38.87
实施例2组 2.686±0.263 36.58
实施例3组 2.601±0.235 35.58
对比例1组 2.986±0.895 29.49
对比例2组 3.269±0.596 22.81
对比例3组 3.025±0.694 28.57
对比例4组 3.294±0.892 22.22
西药组 3.303±0.556 22.01
由表10可知，西药组的Wistar鼠的失眠治愈率为22.01％，对比例1组、对比例2组、对比例3组和对比例4组的Wistar鼠的失眠治愈率均小于30％，而相比而言，实施例1组、实施例2组和实施例3组Wistar鼠的失眠治愈率均大于35％，其中，实施例1组的治愈率为38.87％，效果最好，因此为本发明的最佳实施例，以上试验结果表明，本发明制备工艺制备的小续命汤固体制剂具有良好的治疗失眠的效果。
试验例二、血压测试试验
1.试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的小续命汤固体制剂，卡托普利。
2.试验对象：随机选取清洁级自发高血压Wistar鼠80只，雌雄性别随机，体重180-200g,由广东省医学实验动物中心提供。
3.试验分组：将80只健康Wistar鼠随机分为8组，每组10只，分别记为西药组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、对比例1组、对比例2组、对比例3组和对比例4组。
4.试验方法：
实施例1组：连续3周服用实施例1制备的小续命汤固体制剂；
实施例2组：连续3周服用实施例2制备的小续命汤固体制剂；
实施例3组：连续3周服用实施例3制备的小续命汤固体制剂；
对比例1组：连续3周服用对比例1制备的小续命汤固体制剂；
对比例2组：连续3周服用对比例2制备的小续命汤固体制剂；
对比例3组：连续3周服用对比例3制备的小续命汤固体制剂；
对比例4组：连续3周服用对比例4制备的小续命汤固体制剂；
西药组：连续3周服用卡托普利。
用药之前7天，每天测试Wistar鼠血压，使其适应血压测量环境；用药3周后，测量Wistar鼠血压。
5.试验结果：试验结果如表11。
表11 Wistar鼠血压测量结果
由表11可知，用药3周后，西药组Wistar鼠血压降低了5mmHg，实施例1组、实施例2组和实施例3组Wistar鼠血压分别降低了10.7mmHg、9.7mmHg和9.9mmHg，其中实施例1的效果最好，为本发明的最佳实施例，而对比例1组、对比例2组、对比例3组和对比例4组Wistar鼠血压降低量均小于5.6mmHg，表明本发明制备工艺制备的小续命汤固体制剂具有良好降血压的作用。
试验例三、临床试验
1.试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的小续命汤固体制剂。
2.试验对象：随机选取中风病患者140例，年龄40-70岁，男女各半；所有病例均有以下症状:①主症：半身不遂，神识昏蒙，言语蹇涩或不语，偏身感觉异常，口舌歪斜。②次症：心烦失眠，腰膝酸软，眩晕耳鸣，手足拘挛或蠕动，舌质暗淡，苔薄少，脉弦细或沉细。③急性起病，发病前多有诱因，常有先兆症状。
3、试验方法：将上述患者随机分为7组，每组20人，服用实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的小续命汤固体制剂，每次服用相当于原药材0.4g的制剂，每日三次，并分别记为实施例1组、实施例2组、实施例3组、对比例1组、对比例2组、对比例3组和对比例4组，服用三周，统计疗效。试验疗程内停服其他中草药或禁用中成药。
4.观测指标：疗效判定标准依据患者神经功能缺损积分值的减少(功能改善程度)及治疗后的生活能力状况(评定时的病残程度)分类。
基本痊愈：中医临床症状体征消失或基本消失，症候积分减少大于95％。
显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70％。
有效：中医临床症状体征均有好转，证候积分减少30％。
无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。
5.试验结果：小续命汤固体制剂治疗后临床疗效见表12。
表12小续命汤固体制剂治疗后临床疗效试验结果
由表12可知，实施例1组、实施例2组、实施例3组临床疗效总有效率均在90％以上，其中，实施例1的总有效率达到100％，为本发明的最佳实施例，而对比例1组、对比例2组、对比例3组和对比例4组的临床疗效总有效率最高达到80％，表明本发明的小续命汤固体制剂的制备工艺制备的小续命汤固体制剂具有良好的治疗中风的效果。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (9)

1.一种小续命汤固体制剂的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、选取麻黄、防己、人参、黄芩、肉桂、甘草、川芎、白芍、苦杏仁、黑顺片、防风和生姜的药材饮片；
S2、将步骤S1的药材饮片按2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:3:10的重量比混合均匀，加入重量为5～10倍的水，加热煮沸，并用小火保持微沸1～2小时，得微沸中药提取物；
S3、微沸提取结束后，将步骤S2制得的微沸中药提取物用100～300目筛过滤，得到滤液A；
S4、将步骤S3制得的滤液A放凉后，通过高速离心除去杂质和大分子物质，得到澄清提取液；
S5、将步骤S4制得的澄清提取液通过减压低温浓缩，得到一定相对密度的浓缩液，备用；
S6、将步骤S5获得的浓缩液加入一定比例的辅料或不加辅料，混匀，通过喷雾干燥快速干燥得到中药粉末；
S7、将步骤S6获得的中药粉末，通过湿法制粒、干法制粒或沸腾制粒制备成颗粒剂，即得。
2.如权利要求1所述的小续命汤固体制剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤S4中的高速离心为碟片离心或管式离心，其中碟片离心转速为8000～12000转/分钟；管式离心转速为8000～25000转/分钟。
3.如权利要求1所述的小续命汤固体制剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤S5中浓缩液的相对密度为1.01～1.20。
4.如权利要求1所述的小续命汤固体制剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤S6中的辅料为可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖的一种或几种。
5.如权利要求1所述的小续命汤固体制剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤S6中喷雾干燥的进风口温度为150～200℃，出风口温度60～90℃，料液处理量10～200kg/h，其中气流式喷雾干燥气流量为0.5～3.0m3/min；离心式喷雾干燥离心速率8000～20000转/分钟，喷雾盘直径为50～350mm。
6.如权利要求1所述的小续命汤固体制剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤S7中沸腾制粒进料温度为25～50℃，进风口温度为60～155℃，出风口温度35～75℃，料液处理量10～100kg/h。
7.一种用于检测权利要求1所述的小续命汤固体制剂的制备工艺制备的小续命汤固体制剂的多组分指纹图谱检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、中药标准汤剂的制备；
S2、供试品溶液的制备；
S3、色谱条件的选择；
S4、指纹图谱色谱条件确定；
S5、对照指纹图谱的建立；
S6、对生产过程中的样品取样检测，与对照指纹图谱进行相似度分析。
8.如权利要求7所述的用于检测权利要求1所述的小续命汤固体制剂的制备工艺制备的小续命汤固体制剂的多组分指纹图谱检测方法，其特征在于，所述步骤S3中用到的色谱方法为高效液相色谱法。
9.如权利要求7所述的用于检测权利要求1所述的小续命汤固体制剂的制备工艺制备的小续命汤固体制剂的多组分指纹图谱检测方法，其特征在于，所述步骤S6中指纹图谱要求样品指纹图谱与对照指纹图谱相比较相似度在0.92以上。
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