CN110302153A - 一种索拉非尼纳米胶束的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，采用聚乙二醇‑聚己内酯嵌段共聚物、索拉非尼甲苯磺酸盐、N，N‑二甲基甲酰胺作为制备原料，共采用五个步骤制得，1：将嵌段共聚物聚乙二醇‑聚己内酯溶解于N，N‑二甲基甲酰胺中，搅拌均匀形成澄清透明的溶液A；2：将索拉非尼甲苯磺酸盐溶解于N，N‑二甲基甲酰胺中，混合均匀形成溶液B；3：将1、2步骤所得的溶液B加入到溶液A中，避光搅拌；4：往溶液A和溶液B的混合液中，逐滴滴加超纯水，继续搅拌；5：透析除去N，N‑二甲基甲酰胺，经0.22μm滤膜过滤除去游离的索拉非尼，即得到索拉非尼纳米胶束成品。本发明提高了肿瘤部位药物浓度，治疗效果显著增加，减少药物对正常组织的毒性，降低了副作用。

Description

一种索拉非尼纳米胶束的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学和纳米技术应用领域，特别是一种索拉非尼纳米胶束的制备方法。
背景技术
肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，对于男性和女性而言，其死亡率在所有的癌症中分 别排行第二位和第六位。中国是肝癌大国，发病率与和病死率均占全世界病例的50％。根据 巴塞罗那肝癌临床分期系统，手术切除、肝移植、射频消融、化疗栓塞和索拉非尼药物治疗 可用于治疗不同分期的肝癌，尽管有多种治疗方案，但是通常患者出现明显症状时，已大多 数处于晚期，因此，提高晚期肝癌的治疗效果，延长病人寿命显得尤为迫切。
索拉非尼是一种口服的多靶点分子靶向制剂，2007年，美国食品药物管理局(FDA)批 准其可作为晚期肝癌的标准疗法。迄今为止，索拉非尼是唯一一种临床批准的分子靶向药物。 索拉非尼具有双重抗癌作用，一方面，它可以抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶的活 性，从而阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号通路直接抑制肿瘤细胞增殖；另一方面，它 还可以抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的络氨酸 激酶的活性，从而抑制肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤部位营养供给。
索拉非尼在临床应用中存在着一些问题，主要包括索拉非尼水溶性差、生物利用度低， 从而导致其治疗效果较差；并且索拉非尼用药后会产生严重的副作用，患者的临床表现主要 包括腹泻、皮疹、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振等，至少20％的患者具 有≥1种以上所提及的副作用反应。因此，如何提高索拉非尼水溶性，降低其副作用，提高治 疗效果是目前亟待解决的难题。
发明内容
为了解决索拉非尼水溶性差的问题，本发明提供了一种将索拉非尼制备为水溶性的纳米 胶束，静脉注射后可通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)被动靶向至肿瘤组织改 善了药物在体内的分布，降低了正常组织的药物浓度，提高了肿瘤部位药物浓度，进而降低 副作用，提高肝癌的治疗疗效的一种索拉非尼纳米胶束的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，其特征在于采用聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、索 拉非尼甲苯磺酸盐、N，N-二甲基甲酰胺作为制备原料，共采用五个步骤制得成品，步骤如 下，1：将嵌段共聚物聚乙二醇-聚己内酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀形成澄清 透明的溶液A；2：将索拉非尼甲苯磺酸盐溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，混合均匀形成溶液 B；3：将1、2步骤所得的溶液B加入到溶液A中，避光搅拌，溶液B和A混合均匀；4： 往溶液A和溶液B的混合液中，逐滴滴加超纯水，继续搅拌；5：透析除去N，N-二甲基甲 酰胺，经0.22μm滤膜过滤除去游离的索拉非尼，即得到索拉非尼纳米胶束成品。
所述索拉非尼甲苯磺酸盐与聚乙二醇-聚己内酯的质量比为1:5。
所述步骤1、3、4搅拌过程采用磁力搅拌器，磁力搅拌器的搅拌速度为250r/min，温度设置为30℃。
所述步骤1中的搅拌时间为5.5h，步骤3、4中的搅拌时间均为30min。
所述的步骤4中滴加的水的体积是N，N-二甲基甲酰胺的5倍。
本发明有益效果是：本发明采用FDA批准的生物相容性良好的生物医学材料聚乙二醇- 聚己内酯作为药物载体，其具有生物安全性高的优点。本发明制备方法简单，条件温和，易 于操作，制得的成品索拉非尼纳米胶束易溶于水，在水中分散性良好。由于索拉非尼是一种 亲酯性的小分子药物，在水中的溶解性约为1μg/mL，以两亲性的聚乙二醇-聚己内酯作为载 体，索拉非尼可通过疏水力的作用进入胶束的疏水性核中，从而提高了溶解性，而且，聚乙 二醇作为胶束的亲水端，可以降低体内的巨噬细胞的非特异性摄取，延长药物在体内的循环 时间。本发明制备的索拉非尼纳米胶束具有较高的载药量，其载药量和包封率分别为15.43％ 和92.56％，还具有良好的稳定性，在4℃和37℃储存一周，其粒径没有明显变化。本发明制 备的成品索拉非尼纳米胶束平均水合粒径为70～80nm，该粒径有利于其通过实体瘤的高通透 性和滞留效应(EPR效应)被动地靶向肿瘤组织，从而降低了正常组织的药物浓度，提高了 肿瘤部位药物浓度，进而降低副作用，提高治疗效果。本发明提高了索拉非尼的水溶性，改 善了药物在体内的分布，降低了正常组织的药物浓度，提高了肿瘤部位药物浓度，从而降低 了副作用，提高了肝癌的治疗疗效。基于上述，所以本发明具有良好的临床应用前景。
附图说明
以下结合附图和实施例将本发明做进一步说明。
图1是本发明制备方法流程图。
图2为本发明的透射电镜图；
图3为本发明的粒径分布图；
图4为本发明在4℃和37℃环境下，1周粒径变化图；
图5为本发明在pH 6.0和7.4环境下药物缓释图；
图6为近红外荧光染料DiR标记的本发明在HepG2荷瘤裸鼠代谢48h内的生物分布图；
图7为近红外荧光染料DiR标记的本发明在HepG2荷瘤裸鼠代谢48h内肿瘤部位荧光信 号定量图；
图8为近红外荧光染料DiR标记的本发明在HepG2荷瘤裸鼠代谢48h后，解剖后各器官 和肿瘤部位的荧光信号图；
图9为近红外荧光染料DiR标记的本发明在HepG2荷瘤裸鼠代谢48h后，解剖后各器官 和肿瘤部位的荧光信号定量图；
图10为荷瘤裸鼠治疗21天内肿瘤体积变化图；
图11为治疗结束后，各组肿瘤照片直观图；
图12为荷瘤裸鼠治疗21天内体重变化图；
图13为肿瘤切片H&E染色和TUNEL染色图；
图14是普通索拉菲尼溶于水中，本发明溶于水中以及本发明溶于水后的丁达尔效应。
具体实施方式
图1中所示，一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，采用聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、 索拉非尼甲苯磺酸盐、N，N-二甲基甲酰胺作为制备原料，共采用五个步骤制得成品索拉非 尼纳米胶束。步骤1：称取嵌段共聚物聚乙二醇-聚己内酯10mg于10mL样品瓶中，加入1 mL的N，N-二甲基甲酰胺溶解，置于30℃水浴，采用磁力搅拌器以250r/min的转速搅拌5.5 h，使聚合物充分溶解，形成透明溶液。步骤2：称取25mg索拉菲尼甲苯磺酸盐，溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，配制成25mg/mL的索拉菲尼母液。步骤3：把第2步骤所得80μL25mg/mL的索拉菲尼母液加入第1步骤上所述的10mL样品瓶中，继续在30℃水浴，磁力 搅拌器以250r/min的转速搅拌30min，使第1步骤和第2步骤所得溶液混合均匀。步骤4： 往第3步骤的混合溶液中，以缓慢的速度，边搅拌边逐滴滴入5mL超纯水，继续搅拌30min。 步骤5：将步骤4处理后形成的白色胶束溶液转移至截留分子量3500Da的透析袋中，在水 中透析48h以充分除去有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺，透析结束后，将胶束溶液经0.22μm 滤膜过滤除去未包载的索拉非尼，即得到成品索拉非尼纳米胶束的水溶液，置于4℃冰箱储 存备用。
图1中所示，本发明中：聚乙二醇-聚己内酯的分子量为2000-5000，聚乙二醇-聚己内酯 的结构式如下所示，其中m和n均为45。
索拉非尼甲苯磺酸盐的结构式如下：
图2、图3所示，成品索拉非尼纳米胶束表征结果表明，胶束呈规则的球形，粒径分布均 匀，在水中分散性良好，平均粒径在70～80nm之间，载药量为15.43％，包封率为92.56％； 其中图3是成品索拉非尼纳米胶束的粒径分布图，把成品索拉非尼纳米胶束分成两份，分别 置于4℃和37℃，储存一周，每天利用动态光散射测量其粒径。成品索拉非尼纳米胶束粒径 稳定性的结果显示在4℃和37℃温度下放置一周后，粒径均没有明显变化，表明成品索拉菲 尼纳米胶束具有良好的储存稳定性。
图5中所示，考察成品索拉菲尼纳米胶束在pH 6.0和pH 7.4的环境下的药物释放速率。 步骤1：先配制pH 6.0和pH 7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)，各取35mL PBS于50ml离心管中， 然后取5mL成品索拉菲尼纳米胶束置于截留分子量3500Da的透析袋中，用细线扎紧两段， 将透析袋浸入离心管内的PBS中。步骤2：将离心管放在恒温摇床(37℃，100rpm)中，释放开始后的4、8、12、24、48、96、144、192、240h，取出1mL释放介质，再往50mL离 心管中加入1mL新鲜的PBS。步骤3：利用高效液相色谱仪分析不同时间点释放介质中索拉 菲尼的浓度并计算累计释放率。经上述3个步骤研究体外释放速率，结果表明，索拉菲尼纳 米胶束在pH6.0环境下的药物释放速率略高于pH 7.4时的释放速率，但均表现为良好的缓释 性。
图6、7中所示，进行成品索拉菲尼纳米胶束在体内代谢实验方法如下：动物模型的建立， 选用4-6周的雄性BALB/C裸鼠，在裸鼠右侧腋下接种人源性肝癌细胞HepG2悬液，接种的 细胞数量为2×106个，接种体积为100μL；当肿瘤体积增长至100mm3时，将荷瘤裸鼠随机 分组进行实验；肿瘤体积计算公式为：V＝(W2×L)/2，其中L和W分别为肿瘤的长径和短径；为了示踪成品纳米胶束在荷瘤裸鼠体内的肿瘤靶向性以及生物分布，依据实验要求，我们利用近红外荧光染料DiR标记成品纳米胶束(即DiR纳米胶束)，使得纳米胶束在体内的代谢行为可视化；以HepG2荷瘤裸鼠为实验模型，以0.5mg DiR/kg的剂量通过尾静脉注射游离的DiR溶液和DiR纳米胶束，在注射后的2、4、6、8、12、24、48h，对荷瘤裸鼠进行 体内荧光成像，并定量计算不同代谢时间点肿瘤部位的荧光信号强度；注射后48h时，将荷 瘤裸鼠处死，进行解剖并取出其主要代谢器官(心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏)和肿瘤，并进 行体外荧光成像，定量计算解剖后各器官的荧光信号强度。成品纳米胶束的体内代谢实验结 果表明，DiR纳米胶束在静脉注射48h内，随着代谢时间的延长，肿瘤部位的荧光信号强度 越来越强，表示DiR纳米胶束可通过EPR效应大量聚集并滞留在肿瘤组织，而游离的DiR 溶液组，48h内肿瘤部位的荧光信号强度基本没有变化；如图8和图9所示，DiR纳米胶束 组肿瘤组织的荧光信号强度是游离DiR组的6.67倍，结果表明成品纳米胶束具有良好的肿瘤 靶向性，以其为载体递送索拉菲尼，可将索拉菲尼靶向递送至肿瘤组织，可显著提高肿瘤组 织的药物浓度，从而提高其抗肿瘤效果。
图10、11中所示，进行成品索拉菲尼纳米胶束体内抗肿瘤实验，方法如下。动物模型的 建立：与图6、7中动物模型的建立相同；将荷瘤小鼠随机分为3组，5只/组，组别分别为： ①PBS组；②游离索拉菲尼组；③成品索拉菲尼纳米胶束组，索拉菲尼剂量为5mg/kg，每组均是通过尾静脉注射给药，每三天给药一次，治疗周期持续21天，每两天即用游标卡尺测量瘤的长径和短径，并计算肿瘤体积大小，同时称量各组实验裸鼠的体重，绘制裸鼠的肿瘤体积变化曲线和体重变化曲线，治疗结束后，处死所有的实验裸鼠，将肿瘤解剖出来，并对其进行拍照，并将各组肿瘤进行组织切片并进行H&E和TUNEL染色。如图10、11所示， 成品索拉菲尼纳米胶束组的肿瘤体积明显小于PBS组和游离的索拉菲尼组。体内抗肿瘤实验 结果表明，成品索拉菲尼纳米胶束组的治疗效果最佳，显著高于其他两组。如图12所示，三 个组中，实验裸鼠的体重均未发生明显变化，表明了成品索拉菲尼纳米胶束具有良好的生物安全性。如图13所示，病理组织切片结果更进一步证实了索拉菲尼纳米胶束的抗肿瘤效果，H&E染色结果显示，PBS组和游离索拉菲尼组，肿瘤组织细胞生长较为良好，细胞排列密集，而索拉菲尼纳米胶束组，肿瘤组织出现大面积的坏死灶；TUNEL染色结果显示，PBS组和游离索拉菲尼组几乎没有或者少量的细胞凋亡特征，而在成品索拉菲尼纳米胶束组则出现细胞 膜皱缩及细胞核致密，呈棕黄色颗粒或碎片，即出现大面积肿瘤细胞凋亡。图14所示，a中， 普通索拉菲尼溶于水中后可明显见悬浮物，水溶性不够；b中，本发明溶于水中后，未见悬 浮物；c中，本发明溶于水后的丁达尔效应显示，未见悬浮物，水溶性极佳。
本发明提高了索拉非尼的水溶性，改善了药物在体内的分布，降低了药物在正常组织的分 布，提高了肿瘤部位药物浓度，从而降低了副作用，提高了肝癌的治疗疗效。基于上述，所 以本发明具有良好的临床应用前景。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征及本发明的优点，对于本领域技术人员而 言，显然本发明限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情 况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是 示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨 在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求 中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个 独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书 作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的 其他实施方式。

Claims (5)

1.一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，其特征在于采用聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、索拉非尼甲苯磺酸盐、N，N-二甲基甲酰胺作为制备原料，共采用五个步骤制得成品，步骤如下，1：将嵌段共聚物聚乙二醇-聚己内酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀形成澄清透明的溶液A；2：将索拉非尼甲苯磺酸盐溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，混合均匀形成溶液B；3：将1、2步骤所得的溶液B加入到溶液A中，避光搅拌，溶液B和A混合均匀；4：往溶液A和溶液B的混合液中，逐滴滴加超纯水，继续搅拌；5：透析除去N，N-二甲基甲酰胺，经0.22μm滤膜过滤除去游离的索拉非尼，即得到索拉非尼纳米胶束成品。
2.根据权利要求1所述的一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，其特征在于索拉非尼甲苯磺酸盐与聚乙二醇-聚己内酯的质量比为1:5。
3.根据权利要求1所述的一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，其特征在于步骤1、3、4搅拌过程采用磁力搅拌器，磁力搅拌器的搅拌速度为250r/min，温度为30℃。
4.根据权利要求1所述的一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，其特征在步骤1中的搅拌时间为5.5h，步骤3、4中的搅拌时间均为30min。
5.根据权利要求1所述的一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，其特征在步骤4中滴加的水的体积是N，N-二甲基甲酰胺的5倍。
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