CN106606783B - 一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域,涉及一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统。本递药系统以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯‑L‑聚乳酸为原料制成纳米制剂,将化疗药物阿霉素包载于该纳米制剂的疏水内核中,同时将光敏剂二氢卟吩e6与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)通过共价键相连,并插入该纳米制剂的壳结构中,实现同时包载化疗药物及光敏剂的高效稳定,将具有靶向功能的多肽tLyp‑1通过共价键修饰在表面,促进该纳米制剂血管渗透以及肿瘤穿透的能力;体内外实验表明,本递药系统用于多药耐药肿瘤的治疗具有靶向性强、高效、低毒的特点,具有临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及靶向共递释光敏剂与化疗药物至肿瘤部位的药物递释系统,具体涉及一种具有主动靶向功能且具有同时高效、稳定包载光敏剂和化疗药物的光动力治疗与化疗相结合的新型药物递释系统。
背景技术
现有技术公开了化学治疗是目前临床治疗肿瘤的首选方案之一,然而多药耐药现象的产生导致化疗药物在肿瘤部位蓄积量减少,从而引起化疗失败以及肿瘤复发。研究显示,多药耐药现象的产生主要出于以下几种原因:肿瘤细胞对药物的摄取减少,肿瘤细胞对药物的外排量增加以及肿瘤细胞内溶酶体介导的药物降解;为了克服这些困难,临床实践中常常采用提高化疗药物的剂量并增加化疗次数的干预措施,然而这些策略仍无法显著提高治疗效果并且会对患者身体产生严重的副作用。
本领域研究者尝试采用光动力作用与化疗药物联合治疗希望克服肿瘤的多药耐药现象并减小化疗药物的副作用。光动力疗法是一种光触发的治疗方式,凭借其对肿瘤区域的选择性,重复治疗的安全性以及肿瘤的普遍适用性等优势已经用于临床治疗。在光动力治疗过程中,光敏剂经过特定波长的激光照射产生单线态氧,该单线态氧一方面可以通过破坏内体或溶酶体脂膜结构引起化疗药物逃逸,另一方面可以氧化肿瘤细胞中的活性成分从而引起细胞凋亡,因此,将光动力治疗与化疗进行联合,有望避免药物系统被耐药细胞中的内体或溶酶体降解,同时两种药物联合使用可以降低化药的给药剂量,从而降低化药的毒副作用。
虽然纳米技术可以在一定程度上用于光敏剂与化疗药物的共包载,但是在实际应用中仍存在一些严峻的问题,如:聚合物载体物理性包载光敏剂的稳定性较差,容易泄露;纳米载体共包载光敏剂与化药将会同时降低二者的载药量与包封率;纳米载体仅仅依赖被动靶向不能使药物在肿瘤部位实现高蓄积,等等。
基于现有技术的现状,本申请的发明人拟提供一种性质优越的纳米载体制备具有主动靶向功能的,且可以同时实现高效、稳定包载光敏剂和化疗药物的新型药物递释系统解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷,提供一种具有主动靶向功能且具有同时高效、稳定包载光敏剂和化疗药物的光动力治疗与化疗相结合的新型药物递释系统。该递释系统能通过分别使用物理包载和化学键合的途径,使性质差异较大的光敏剂与化疗药物共包载于具有靶向能力的纳米粒子中,通过表面修饰功能性的靶向分子达到特异性递药,从而达到治疗多药耐药肿瘤的目的。
本发明提供的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统,该药物递释系统是以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸为主要原料制成的粒径均一的纳米粒子,其中,化疗药物物理性包载于该纳米粒子的疏水内核,光敏剂以化学键合的方式与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯相连之后插入该纳米粒子的壳结构中,功能性分子通过共价连接的方式修饰于该纳米粒子的表面,制成靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统。
更具体的,本发明的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统,以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸作为药物载体,其具有更低的临界胶束浓度(CMC),更高的内核载药效率以及抑制P糖蛋白外排的能力;本发明将化药阿霉素物理性包载于该纳米粒子的疏水内核,同时将二氢卟吩e6通过共价键与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯相连,并插入至TPGS-PLA纳米粒的壳结构中,因而具有高载药量及高稳定性共包载光敏剂与化疗药物的能力,同时,在其表面引入具有主动靶向功能的多肽tLyP-1,该多肽含有碳末端序列((R/K)XX(R/K)),可以与肿瘤细胞以及肿瘤新生血管内皮细胞表面高度表达的神经纤毛蛋白-1(Neuropilin-1,NRP-1)受体特异性结合,能显著提高纳米粒子血管渗透、肿瘤穿透以及细胞内化的能力,增加药物在肿瘤实质的蓄积。
本发明所采用的模型药物为广谱性化疗药物阿霉素和第二代光敏剂二氢卟吩e6,可市场获得,两种药物联用可以实现化疗与光动力的联合治疗,一方面光动力作用产生的单线态氧可以氧化并破坏溶酶体膜,使其中的化疗药物释放到细胞质中,从而逆转肿瘤细胞的多药耐药特性;另一方面,产生的单线态氧可以氧化并破坏肿瘤细胞内的活性物质,从而提高药物系统的治疗效果。
本发明所采用的多肽其氨基酸序列为CGNKRTR(命名为tLyp-1肽),神经纤毛蛋白-1(NRP-1)为该多肽的受体,NRP-1受体广泛存在于肿瘤新生血管内皮细胞以及肿瘤细胞表面,将tLyp-1多肽修饰于纳米递药系统的表面,可以提高纳米粒子的对肿瘤部位的靶向性以及穿透至肿瘤深部的能力。
本发明中,以人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)为肿瘤新生血管内皮细胞模型,以人源的乳腺癌阿霉素耐药细胞(MCF-7/ADR)为耐药肿瘤细胞模型,此两种细胞均为本领域公认且熟知。
本发明中,聚合物载体聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸(TPGS-PLA)的分子量为8000-12000Da;
本发明中,采用的化疗药物为广谱性抗肿瘤药阿霉素(DOX)以及FDA批准临床用光敏剂二氢卟吩e6(Ce6);本发明的实施例中显示,阿霉素抑制处于各个生长周期肿瘤细胞的DNA和RNA合成,起到抗细胞增殖的作用;
本发明描述了该药物递释系统的制备方案,其中包括,采用纳米沉淀法制备粒径均一的纳米制剂,其中,所用的油相与水相的比例为1:2,前者为溶解聚合物材料以及化疗药物的丙酮溶液,后者是作为分散介质的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4);制成的递药系统粒径分布良好,本发明的实施例中,制成的递药系统的粒径为100-200nm。
本发明提供了该系统体内外定性定量表达的结果以及药效学评价。
本发明通过细胞特异性摄取,体内体外药效学实验证明,该药物递释系统能够特异性地在肿瘤依赖新生血管内皮细胞以及耐药肿瘤细胞中蓄积,并对其有显著的特异性杀伤;活体成像技术以及药效学评价也显示,该药物递释系统具有良好的主动靶向肿瘤组织的能力,并具有明显的抗肿瘤效果。
本发明所制得的新型靶向药物递释系统其给药方式为静脉注射。
本发明的递药系统用于多药耐药肿瘤的治疗具有靶向性强、高效、低毒的特点,具有临床应用的广大前景。
附图说明
图1是本药物递释系统的粒径分布图,其中,
图A、B分别为NP及tLyp-1-NP的粒径分布图。
图2是HUVEC细胞对纳米粒摄取的定性和定量结果,其中,
图A是HUVEC细胞对NP及tLyp-1-NP二种纳米粒的定性摄取图片,图B为定量结果(以内核药物阿霉素作为分子探针)。
图3是MCF-7/ADR细胞对纳米粒摄取的定性和定量结果,其中,
图A是MCF-7/ADR细胞对NP及tLyp-1-NP二种纳米粒的定性摄取图片,图B为定量结果(以内核药物阿霉素作为分子探针)。
图4是共包载阿霉素与二氢卟吩e6的纳米粒体外抗多药耐药肿瘤细胞增殖的结果,其中,
图A为光动力与化疗联合治疗的抗增殖结果,图B是单独光动力治疗的抗增殖结果。
图5是采用活体成像技术所拍摄的纳米粒在体内的组织分布图,其中,
图A、B分别为NP及tLyp-1-NP在荷瘤小鼠体内的分布图;图C、D分别为NP及tLyp-1-NP(从上到下)在荷瘤小鼠离体器官的分布图与其半定量结果(以二氢卟吩e6为分子探针)。
图6是共包载阿霉素与二氢卟吩e6的纳米粒于荷瘤动物的体内药效学评价结果,其中,
图A、B、C、D分别为多种给药方案处理的荷瘤小鼠的肿瘤增长趋势图,体重变化图,定期拍摄照片以及肿瘤切片的苏木精&伊红(H&E)染色结果。
具体实施方式
实施例1共包载阿霉素与二氢卟吩e6的纳米粒的制备和表征
通过纳米沉淀法制备纳米粒,包括:称取盐酸阿霉素加入至丙酮与四氢呋喃的混合液中,并加入三乙胺(阿霉素与三乙胺摩尔比1:3)密封反应过夜,反应液真空旋干得到脱盐阿霉素,将其与质量比为6:3:1的TPGS-Ce6,TPGS-PLA,TPGS共溶解于丙酮(1mL),制成10mg/mL的聚合物丙酮溶液。室温下用1mL注射器将该聚合物溶液逐滴加入至迅速搅拌的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中(有机相与水相体积比为1:2),快速搅拌3h后,用凝胶柱进行分离除去未包载的阿霉素,得到NP,4℃保存备用,tLyp-1-NP的制备是将NP制备过程中加入的TPGS换成tLyp-1-TPGS,其它步骤相同;纳米粒的表征采用透射电子显微镜观察其形态,采用马尔文粒径测定仪测定纳米粒的粒径;
结果显示:NP以及tLyp-1-NP的粒径分别为129.5nm以及140.3nm,表明功能性多肽的引入对纳米粒的粒径未产生显著性影响,定性图显示,二种纳米粒子大小均一,形态圆整。
实施例2HUVEC细胞对纳米粒摄取的定性和定量结果
将HUVEC细胞以5000个/孔的密度接种于96孔板中,置于5%二氧化碳培养箱中培养24h,将原培养基替换成阿霉素组、NP组、NP+光照组、tLyP-1-NP组、tLyP-1-NP+光照组,并设置浓度梯度为0.4,0.6,0.8,1,2,3μg/mL,在30分钟的避光孵育后,用发射660nm近红外波长的激光探头以0.6J/cm2(22mW/cm2,30s)的光剂量对孔板进行辐照,继续于37℃培养箱中孵育2h后,用温热的PBS(0.1M磷酸缓冲盐溶液,pH7.4)洗板3次,加入多聚甲醛固定15min,2μg/mL Hochest33258染核10min,最后于每孔中加入200μL PBS,用高内涵仪器定量分析药物的细胞摄取;并用倒置荧光显微镜进行观察和拍照;
结果显示:tLyp-1多肽修饰后的纳米粒在HUVEC细胞中具有更好的摄取效果,证实了其对肿瘤依赖新生血管内皮细胞的主动靶向能力;同时,经过相同的纳米粒孵育后,接受光照的细胞具有更高的摄取效果,印证了光动力作用与化疗联合可以提高肿瘤依赖新生血管内皮细胞对药物的摄取效果。
实施例3MCF-7/ADR细胞对纳米粒摄取的定性和定量结果
将MCF-7/ADR细胞以5000个/孔的密度接种于96孔板中,置于5%二氧化碳培养箱中培养24h,将原培养基替换成阿霉素组、NP组、NP+光照组、tLyP-1-NP组、tLyP-1-NP+光照组,并设置浓度梯度为0.4,0.6,0.8,1,2,3μg/mL,在30min的避光孵育后,用发射660nm近红外波长的激光探头以0.6J/cm2(22mW/cm2,30s)的光剂量对孔板进行辐照,继续于37℃培养箱中孵育2h后,用温热的PBS洗板3次,加入多聚甲醛固定15min,2μg/mL Hochest33258染核10min,最后于每孔中加入200μL PBS,用高内涵仪器定量分析药物的细胞摄取;并用倒置荧光显微镜进行观察和拍照;
结果显示:tLyp-1肽修饰后的纳米粒在MCF-7/ADR细胞中具有更好的摄取效果,证实了其对乳腺癌耐药细胞的主动靶向能力;同时,经过相同的纳米粒孵育后,接受光照的细胞具有更高的摄取效果,印证了光动力作用与化疗联合可以提高乳腺癌耐药细胞对药物的摄取效果。
实施例4共包载阿霉素与二氢卟吩e6的纳米粒体外抗多药耐药肿瘤细胞增殖的结果
MCF-7/ADR细胞以5000个/孔的密度接种于96孔板中,置于5%二氧化碳培养箱中培养24h,将细胞分组设置为阿霉素组、NP组、NP+光照组、tLyP-1-NP组、tLyP-1-NP+光照组,并分别进行给药(阿霉素浓度变化范围:1×10-3μg/mL~3μg/mL),在6h避光孵育后,将各孔的培养基换成无血清的1640培养基,光照组用发射660nm近红外波长的激光探头以0.6J/cm2(22mW/cm2,30s)的光剂量对孔板进行辐照,24h避光孵育后进行MTT检测;
结果显示:游离的化疗药物阿霉素对耐药肿瘤细胞具有微弱的毒性作用,而tLyp-1-NP孵育的细胞在光照条件下显示出了对耐药肿瘤细胞明显的抗增殖作用,表明tLyp-1靶向性多肽可以促进耐药肿瘤细胞对于纳米粒子的摄取,并且光动力与化疗联合的治疗方式具有显著的细胞毒性作用。
实施例5药物递释系统在荷瘤动物体内的分布实验
取六周龄雌裸鼠6只,将MCF-7/ADR细胞(1×107个/只)消化接种于小鼠后肢皮下,15天后待肿瘤长至约200mm3,随机分组为NP组以及tLyP-1-NP组,每组3只,成像前小鼠尾静脉分别注射给药NP及tLyp-1-NP(Ce6=2.5mg/kg),采用活体成像仪按照给药后时间点(2,4,6,12,24h)进行拍摄(660nm~665nm),24h后拍摄完毕,将小鼠处死并取出肿瘤以及其他器官进行离体成像,以考察纳米粒子在各组织的分布;
结果显示:与NP组相比,tLyp-1-NP组能够显著增强药物在耐药肿瘤部位的聚集,器官分布也显示,tLyp-1多肽修饰后的递药系统不仅能够集中分布于肿瘤部位,此外,其在正常组织部位的分布明显少于NP组,显示了良好的靶向特性。
实施例6药物递释系统的体内药效学评价
按实例5中建立荷耐药肿瘤动物模型,待肿瘤长至约50mm3,将裸鼠随机分组(n=6)为0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)组、阿霉素组、NP组、NP+光照组、tLyP-1-NP组、tLyP-1-NP+光照组。裸鼠每隔3天尾静脉注射给药一次(阿霉素浓度:5mg/kg),并在给药后12小时及24小时后进行光照治疗(光剂量:150MW/cm2,100J/cm2),联合治疗效果通过监测肿瘤生长速率进行评价,用游标卡尺测量小鼠每天肿瘤体积的变化,;记录小鼠接受治疗之后每天的体重变化,以评价药物毒性;
治疗结束后将各组裸鼠进行心脏灌流,并取出皮下种瘤,制成切片后进行H&E染色,并用光学显微镜进行拍照观察;
结果显示:tLyp-1-NP给药且在光照条件处理过的小鼠耐药肿瘤生长速率最慢且有逐渐消失的倾向,另外此组老鼠的体重与0.1M磷酸盐缓冲液缓冲液(pH7.4)处理后的老鼠体重相差不显著,表明tLyp-1-NP纳米制剂的治疗效果以及安全性,同时,药物处理后的肿瘤H&E染色结果显示,tLyp-1-NP能大量蓄积于耐药肿瘤并且引起肿瘤细胞的广泛凋亡。
Claims (4)
1.一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统,其特征在于,该药物递释系统是以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸为主要原料制成的粒径均一的纳米粒子,其中,化疗药物物理性包载于该纳米粒子的疏水内核,光敏剂以化学键合的方式与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯相连之后插入该纳米粒子的壳结构中,功能性分子通过共价连接的方式修饰于该纳米粒子的表面,制成靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统;
所述的功能性分子为具有主动靶向能力的功能分子tLyp-1肽,其氨基酸序列如CGNKRTR所示;
所述的聚合物载体聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸(TPGS-PLA)的分子量为8000-12000 Da;
所述的化疗药物为广谱性抗肿瘤药阿霉素(DOX);
所述的光敏剂是二氢卟吩e6(Ce6)。
2.按权利要求1所述的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统,其特征在于,所述的递释系统的粒径在100-200 nm之间。
3.按权利要求1所述的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统,其特征在于,采用纳米沉淀法制备,其中,所用的油相与水相的比例为1:2,所述油相为溶解聚合物材料以及化疗药物的丙酮溶液,所述水相是作为分散介质的0.1 M pH 7.4的磷酸盐缓冲液。
4.权利要求1所述的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统在用于制备针对肿瘤细胞和肿瘤依赖新生血管内皮细胞的药物递释系统中的用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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