CN107049944A - 一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本专利涉及一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法，属于医药健康新型药物制剂领域。使用PCL‑PEG‑PCL作为载体材料，通过薄膜水化法制备能够实现同时释放索拉非尼和姜黄素的纳米胶束，提高索拉非尼和姜黄素溶解度和生物利用度，实现协同给药增强疗效的目的。专利具体考察了最优聚合物载体材料、载体材料和药物用量比例、薄膜水化法的水化温度、水化时间、水化体积、体外溶出以及大鼠体内药动学研究，最终制备获得的聚合物胶束能够实现索拉非尼和姜黄素的同时给药，长循环的效果明显，具有广阔的研究意义和商业推广前景。

Description

一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制 备方法
技术领域
本发明涉及一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法，属于医药健康领域。
背景技术
癌症(Cancer)影响到每一个人——无论年纪轻轻或垂垂暮年、富可敌国或一贫如洗、男人、女人或儿童，对患者、家庭和社会而言，都是巨大的负担。癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家，据WHO网站公布的数据显示2015年全球共有8 800 000人死于癌症，其中肺癌1 690 000人，肝癌788 000人，结肠直肠癌774 000人，胃癌754 000人，乳腺癌571 000人，每六例死亡就有一例是因为癌症死亡，在未来20年，新增癌症患者将会继续提升70％，癌症已经越来越影响到人们的寿命(CHEN W,ZHENG R,BAADE P D,etal.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-32)。
随中国经济的发展，居民生活水平日益提高，由此也带来了环境污染和生活压力，这些因素使得中国癌症患者的发病率和死亡率远远高于世界平均水平，就拿肝癌讲，中国的香烟和酒精消耗量，肝炎等传染病因素使得超过50％肝癌发生在中国，这使得对肝癌等癌症的研究和治疗尤为迫切。
索拉菲尼(Sorafenib，Nexava，多美吉)由Bayer公司和Onyx公司开发，美国FDA于2005年12月批准其作为晚期肾癌治疗药上市，随后欧盟药品进度管理局(EMEA)、美国食品药品监督管理局(FDA)和中国食品药品监督管理局(CFDA)先后于2007年10月、11月和2008年6月相继批准通用于治疗不能通过手术切除治疗的肝细胞癌。虽然索拉菲尼是广大肝癌的福音，但是因其理化性质的难溶和毒副作用，使得在使用此药时有诸多限制，本课题将通过与天然化合物姜黄素联用，开发成新型聚合物纳米胶束制剂，在增强药效同时，降低毒副作用，最大化的治疗癌症。
索拉非尼是一种罗氨酸激酶抑制剂，同时也是血管生成抑制剂，血管内表皮生长抑制剂，是一种多功能多靶向的抗肿瘤药，肿瘤的产生、生长和转移都依赖于肿瘤部位丰富的毛细血管丛的生成，现有研究认为，索拉非尼抗肿瘤作用机理可概括为两个，(1)通过阻断信号通路起到直接抑制肿瘤增长的作用，如RAF/MEK/EPK信号通路；(2)通过作用于VEGFR和PDGFR通路来抑制肿瘤部位新生血管的形成，可以切断肿瘤部位的营养供应，从而能起到遏制肿瘤生长的作用。
但是索拉非尼的不良作用也较为常见，主要不良反应包括皮肤发红、皮疹、瘙痒，脱发，频繁的腹泻或肠蠕动松弛，恶心或呕吐，口腔溃疡，疲劳，食欲匮乏，手足麻木、麻刺或疼痛等。据研究报道，索拉非尼用于治疗癌症的II期和III期前瞻性对照研究试验中，接受索拉非尼治疗患者中，发生药物致死性不良反应占总数的1.4％，而且同空白组或其他药物的实验对照组相比，索拉非尼给药组所引起的致死性不良反应的危险度相对值是2.68％，而且同安慰剂对照组患者为3级和4级不良事件数目的22％和6％相比，索拉菲尼给药组的不良事件总数分别为31％和7％。而且索拉非尼的溶解性较差，索拉非尼片的相对生物利用度同溶液给药相比仅为38％～49％；而且当患者高脂摄入量饮食时，会使生物利用度进一步下降到29％。当索拉非尼片经口服给药时，索拉非尼的代谢主要通过随粪便排泄方式排出原形物(占给药总剂量51％)和代谢物，还有部分索拉非尼是经葡萄糖苷酸化后生成随尿液排泄的代谢产物(占总剂量19％)。另外还会有索拉非尼耐药现象出现，因为索拉非尼的靶向疗效，一旦出现耐药现象，将出现无药可用的局面。以上这些限制索拉非尼的治疗作用，使得此分子靶向药物不能进一步的扩大应用范围。
现有对索拉非尼不良作用的应对方法一般有三种：(1)通过使用其他能缓解不良反应的药物，如酮康唑、抗组胺药等；(2)通过联合用药增强疗效的同时减少索拉非尼的使用量，或者逆转耐受作用；(3)将索拉非尼制备成具有主被动靶向的新剂型进行给药，降低不良反应。本课题研究将结合后两种方式，将索拉非尼和姜黄素联用的同时，将其制备成具有被动靶向的聚合物纳米胶束给药系统，从而实现降低索拉非尼的毒副作用，增强疗效，提高生物利用度。
姜黄素(Curcumin)，是从姜科多年生草本植物姜黄(Curcuma longa L.)中提取出来的一种多酚类天然化合物。姜黄素因其橘黄色的颜色，一般作为食品燃料和食品添加剂，随深入研究发现，姜黄素还具有广泛的药理学活性，例如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等。姜黄素具有包括转录因子、酶、激酶、细胞因子、生长因子等多种分子靶点，而且姜黄素也是MDR抑制剂，能够抑制P-gp和Bcl-2的过表达，是一种不但具有坑肿瘤活性和增敏活性的多面手。据有关报道显示姜黄素和化疗药物联用可以起到1+1大于2的效果。
因此对索拉非尼和姜黄素的联合用药的研究极有意义，而且本发明通过自组装将索拉非尼和姜黄素制备成聚合物纳米胶束的给药形式，不但解决了索拉非尼和姜黄素水溶性差的问题，也充分的利用了纳米新剂型给药的优点。
自组装聚合物纳米粒是利用聚合物物理性质形成的，早在上世纪80年代末就开始得到了广泛的关注，随近年来新剂型中纳米给药技术的快速发展，自组装聚合物纳米粒也得到了广泛专家学者的关注和研究。自组装聚合物纳米胶束的形成原理是利用聚合物的理化特性自发形成的，所用聚合物一般为两亲性嵌段聚合物，在水中浓度超过临界胶束浓度(Critical micelle concentration，CMC)后就会自发的团聚组装形成具有同时包含疏水性内核和亲水性外壳结构组织，这种结构的粒径一般在纳米级别，这种形成的纳米级粒径的胶束溶液又称聚合物胶束。两亲性嵌段聚合物具有连接在一起的疏水嵌段和亲水嵌段两部分，根据相似相容而自发的形成亲水段向外，疏水端向内的结构。
自组装形成的聚合物纳米胶束具有作为药物载体的诸多优点。第一，疏水段团聚形成的内核是一个团聚的疏水的核状结构内核，难溶性药物蓄积在这个内核中形成一个药物储库，难溶性抗肿瘤药物的溶解性就能都得到提高；聚合物的亲水嵌段在水溶液中又自发的形成一个亲水的外壳结构，这个外壳结构具有保护内核能力，可以维持整个胶束结构在水环境中的稳定性，而且使得药物与水环境相互隔离开，而实现提高这种载药系统的稳定性；第二，一些自组装聚合物纳米胶束具有“隐形”效果，是由特定的结构形成外壳，可以使得药物能够逃避网状内皮系统(RES)的吞噬作用，“隐形”起来，从而可以达到在血液中长循环效果；第三，疏水嵌段亲水嵌段的结构组成、聚合物分子量、嵌段连接方式均可以根据不同目的而“定制”，实现具有特定粒径、特定形态、特定功能、特殊响应的纳米胶束，例如可以在聚合物中引入腙键、希夫碱等对pH敏感的化学键，通过自组装制备得到具有pH响应型敏感的智能的自组装聚合物纳米胶束；第四，通过这种方式制备的聚合物胶束粒径小且分散均匀，由于肿瘤部位具有的EPR效应，使得纳米粒很容易的在肿瘤组织蓄积起来，具有天然的被动靶向效果；第五，制备聚合物胶束选用的聚合物材料的生物相容性均比较好，无毒性，生物可降解性一般也比较优良。由于以上的这些优点，自组装聚合物纳米胶束的应用得到了越来越多的关注，发展前景极其广阔。
以上，制备一种能够实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物纳米胶束给药系统有较大的科研可临床意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可以实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法，该聚合物胶束能够实现提高索拉非尼和姜黄素的生物利用度，协同给药增强疗效的效果。
为解决以上问题，本发明的具体技术方案如下：一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束，使用两亲性聚合物作为载体材料，同时包载索拉非尼和姜黄素的聚合物纳米胶束。
所述的两亲性聚合物载体材料为亲水端为聚乙二醇，疏水端为聚己内酯。
所述的两亲性聚合物载体材料为三嵌段聚合物载体材料，PCL-PEG-PCL，其中PCL-PEG-PCL中的PEG段分子量范围为1000～10000Da，PCL嵌段分子量范围为1000～10000Da。
所述的两亲性聚合物载体材料最优选择为PCL30-PEG135-PCL30。
称取聚合物、索拉非尼、姜黄素，其中聚合物、索拉非尼、姜黄素质量比例为1：0.1：0.2～1：0.3：0.6，转移到茄型瓶中，加入丙酮溶解后，通过旋转蒸发法除去有机溶剂，使材料和药物在瓶壁上形成均匀的薄膜，加入聚合物质量同纯净水体积比例为1mg：1mL～1mg：0.4mL的纯净水，放置在旋转蒸发仪上进行水化，在15～75℃温度下，水化0.5～4小时后，定容，使用滤膜过滤，即得到聚合物纳米胶束溶液。
一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束应用于抗肿瘤的应用。
本发明可以实现的优点具体如下：
1、可以实现索拉非尼和姜黄素的联合用药，通过联合用药增强了治疗效果，能够降低索拉非尼的毒副作用；
2、通过将索拉非尼和姜黄素制备成嵌段聚合物纳米胶束，解决了姜黄素和索拉非尼因为溶解性差而难以给药的缺点；
3、制备成的聚合物纳米胶束可以解决姜黄素在体内不稳定的缺点，能够延长姜黄素在体内的滞留时间，治疗效果更强；
4、通过姜黄素和索拉非尼聚合物纳米胶束大鼠体内药动学研究，可以发现姜黄素和索拉非尼的半衰期分别提高13.75倍和1.116倍；AUC0-∞分别提高15.44倍和2.74倍；MRT0-∞分别提高了15.3倍和1.28倍。
附图说明
图1为聚合物胶束外观图。
图2为聚合物胶束粒径图。
图3为聚合物胶束透射电镜图。
图4为聚合物胶束体外溶出实验结果。
具体实施方式
一、索拉非尼姜黄素原料药联合用药体外细胞抑制率活性
(1)溶液配置：分别精密称取姜黄素60mg，索拉非尼30mg，姜黄素60mg加索拉非尼30mg，于三个10mL塑料离心管中，分别加入1mL二甲基亚砜(DMSO)，超声助溶，溶解后移入超净台中，分别吸取5μL到5mL培养基中，使用0.22μm微孔滤膜过滤后作为原液，依次用培养基稀释2倍作为MTT实验用的不同浓度含药培养基。
最终含药培养基浓度为：
a.姜黄素组：60、30、15、7.5、3.75μg/mL；
b.索拉非尼组：30、15、7.5、3.25、1.875μg/mL；
c.联合用药组：姜黄素浓度(μg/mL)/索拉非尼浓度(μg/mL)，60/30、30/15、15/7.5、
7.5/3.75、3.75/1.875。
(2)MTT实验：取96孔板，除边缘外孔外每孔加100μL上述预先稀释好的Hep-G2细胞的SMM-7721细胞的细胞混悬液，边缘孔加入200μL 0.01M PBS溶液，将铺好的96孔细胞培养板放置在恒温恒湿细胞培养箱中培养24h使得细胞贴壁后，观察细胞状态合适后，向含细胞的每孔加入不同浓度的药物，每种药的每个浓度设置6个复孔，对照组加入等量空白培养基。在恒温培养箱中5％CO2培养24h后，取出96孔板，在超净台中向每孔中加10μLMTT溶液，放入恒温恒湿细胞培养箱中继续培养孵育4h，随后取出96孔板，将各空的培养基吸出，后向每孔加入100μL三联液，在摇床上中等转速振摇10min，直到沉淀完全溶解，用酶标仪来检测测定吸光度，波长设定为570nm。记录吸光度值并计算抑制率。最终结果如下：
表1姜黄素和索拉非尼单用和联用对HepG-2抑制作用
表2姜黄素和索拉非尼单用和联用对SMMC-7221的抑制作用
由此可得出，姜黄素和索拉非尼联合用药能够相互增强对Hep-G2细胞和SMMC-7721的体外抗肿瘤活性。
二、聚合物载体材料考察
对一系列聚合物制备胶束进行考察，具体实验为：称取聚合物50mg，姜黄素20mg，索拉非尼10mg，于250mL茄型瓶中，加10mL丙酮，超声15min助溶，待完全溶解后，使用减压旋转蒸发仪旋去丙酮，此时茄型瓶底部形成一层薄膜，将茄型瓶放入真空干燥箱中真空干燥过夜，除去痕量丙酮，加入20mL纯净水，置于旋转蒸发仪65℃水浴水化2h后，转移到50mL容量瓶中，使用蒸馏水定容到刻度，溶液使用0.45μm微孔滤膜过滤后即可得到同时装载姜黄素索拉非尼的三嵌段PCL-PEG-PCL聚合物纳米胶束。
稀释到合适浓度后，使用马尔文粒径分析仪测定粒径，取1mL聚合物纳米胶束溶液，加入3mL甲醇后使用超声波清洗仪25℃超声30min超声破乳，使用0.45μm过滤后进液相分析，并计算包封率。测定结果如下。
表3聚合物胶束制备材料考察结果
通过对比，可以发现使用PCL30-PEG135-PCL30作为聚合物载体材料制备聚合物胶束的索拉非尼和姜黄素的包封率最优，粒径大小适中，具有被动肝脏靶向作用。
三、投药量对聚合物纳米胶束制备影响考察
使用已经考察得到的最优材料PCL30-PEG135-PCL30作为同时包载姜黄素和索拉非尼聚合物纳米胶束制备的载体材料，分别设置索拉非尼与姜黄素投药量低、中、高三个投药量(低：索拉非尼/姜黄素5mg/10mg；中：索拉非尼/姜黄素10mg/20mg；高：索拉非尼/姜黄素15mg/30mg)，同时包载姜黄素和索拉非尼聚合物纳米胶束制备方法制备不同投药量的聚合物纳米胶束，其中聚合物PCL30-PEG135-PCL30用量为50mg。
稀释到合适浓度后，使用马尔文粒径分析仪测定粒径，取1mL聚合物纳米胶束溶液，加入3mL甲醇后使用超声波清洗仪25℃超声30min超声破乳，使用0.45μm过滤后进液相分析，并计算包封率。测定结果如下：
表4聚合物胶束制备投药量考察结果
由此可知：索拉非尼与姜黄素的投料比为中比例(姜黄素20mg，索拉非尼10mg)时，索拉非尼与姜黄素的包封率同时达到最大91.13±0.9％和75.47±1.41％，且粒径187.9±2.7nm，大小适中，因此索拉非尼与姜黄素的投料量分别为10mg、20mg，能够制备获得同时包载姜黄素和索拉非尼的聚合物纳米胶束具有最优的包封率和粒径。
四、水化条件对聚合物纳米胶束制备影响考察
分别单独对水化时间(0.5，1，2，3，4h)、水化温度(30，45，60，75℃)、水化体积(20，30，40mL)为单一变量进行考察，测定各自水化条件下制备的同时装载索拉非尼和姜黄素的聚合物纳米胶束的载药量和粒径，从而确定纳米胶束制备的最优水化条件。得到结果具体如下：
表5水化时间对聚合物纳米胶束制备影响
表6水化温度对聚合物纳米胶束制备影响
表7水化体积对聚合物纳米胶束制备影响
由此：水化温度60℃，水化时间2小时，水化体积20mL为聚合物胶束制备的最优水化条件。最优条件下制备的同时包载姜黄素和索拉非尼三嵌段聚合物纳米胶束的粒径189.6±3.3nm，索拉非尼包封率91.73±0.57％，姜黄素包封率76.47±1.26％。
五、同时包载索拉非尼和姜黄索自组装纳米胶束表征
依据上述案例中获得的最优条件，制备同时装载姜黄素和索拉非尼的聚合物纳米胶束，并对胶束进行以下表征。
1、外观考察，结果如图1所示，外观清澈透明，有乳光，使用激光笔照射时，丁达尔效应明显。
2、使用激光粒径仪对胶束的粒径进行测定，结果表明使用最优条件制备的同时包载姜黄素和索拉非尼的三嵌段聚合物PCL30-PEG135-PCL30纳米胶束粒径为194.9±4.6nm，PDI均小于0.3，RSD为2.36％小于3％，而且粒径图也显示粒径成正态分布且分布范围较窄，说明所制备的三嵌段聚合物纳米胶束的粒径大小均一，分布范围较小。而且194nm的粒径在肝脏被动靶向摄取的纳米粒径区间(100-900nm)。
3、使用电位分析仪对胶束的ζ电位进行测定，结果表明制备的同时包载姜黄素和索拉非尼聚合物纳米胶束的ζ电位为0.87μmcm/Vs，数值较小，但是经查阅文献，亲水段为PEG具有掩蔽电荷的作用，这也是PEG聚合物纳米胶束能实现“隐形”的原因之一，所以尽管用PEG作为亲水嵌段所制备的聚合物纳米胶束溶液的ζ电位均较小，但是仍然能够保持稳定的状态。
4、使用高效液相对胶束的包封率进行测定，结果表明最优条件下制备的同时包载姜黄素和索拉非尼的三嵌段聚合物纳米胶束的包封率分别为，姜黄素包封率75.62±1.08％，RSD为1.42％，索拉非尼包封率为91.20±0.41％，RSD为0.45％，RSD值均小于3％，包封率较高且所制备好的三嵌段聚合物纳米胶束的平行稳定性也较好。
5、利用两栋干燥机制备聚合物冻干后的胶束冻干粉末，称重，使用水复溶后制备样品，进液相分析，计算载药量，最终结果显示用最优工艺所制备的同时包载姜黄素和索拉非尼的三嵌段聚合物纳米胶束的载药量分别为，姜黄素的载药量为22.6±0.64％，索拉非尼载药量为13.73±0.35％，RSD也均小于3％，所以此条件制备的三嵌段聚合物纳米胶束的载药量稳定均一。
6、使用透射电镜(TEM)观察纳米胶束的微观形态结构，结果如图3所示：制备的同时包载姜黄素和索拉非尼的三嵌段聚合纳米胶束的粒径大约在100～160nm左右的具有明显核-壳同心球型结构，同马尔文粒径仪测定结果相比，粒径较小，这与测定原理和聚合物纳米胶束的特性有关，马尔文粒径仪测定的粒径为水合溶液中的粒径，而透射电镜测定的是失水后的粒径，聚合物胶束在失水过程中，会造成外层亲水层结构的坍塌，因而TEM测定的粒径会明显小于马尔文粒径仪测定的水合粒径。
六、同时包载索拉非尼和姜黄索自组装纳米胶束体外释放实验
通过实验确定符合漏槽条件的溶出介质为，2％SDS作为增溶剂的pH＝7.4，0.01M的PBS缓冲液。溶出实验采用透析袋透析法考察同时所制备的包载姜黄素和索拉非尼的三嵌段聚合物纳米胶束的体外释放行为。具体方法为：取一段预处理过的透析袋(MWCO：8-14kD)，一端封口，精密加入2mL制备好的三嵌段聚合物纳米胶束溶液，放入已经加入30mL溶出介质的50mL茄型瓶中，37℃恒温摇床震荡，震荡频率为100rpm，定点取样并补充等量新鲜溶出介质，取出样品使用0.45μm微孔滤膜过滤后进液相分析，计算累计释放百分率，绘制体外释放曲线。
累积释放曲线如图4所示，可以得出，同时包载姜黄素和索拉非尼的三嵌段聚合物纳米胶束的释放过程是一个长效缓慢的过程，无突释现象发生，在12小时姜黄素和索拉非尼的累计释放率分别为33.47％和45.59％，在48小时，姜黄素和索拉非尼的累计释放为51.14％和75.95％，所以制备获得的姜黄素和索拉非尼三嵌段聚合物纳米胶束的释放是需要通过疏水内核中逐渐扩散释放到溶出介质的一个缓慢持久的过程。
七、同时包载索拉非尼和姜黄索自组装纳米胶束大鼠药代动力学研究
原料药溶液配置方法为使用用聚氧乙烯(35)蓖麻油：乙醇：水＝1：1：1溶液溶解后，使用生理盐水稀释一定浓度。
给药方式：尾静脉注射；给药剂量：索拉非尼2mg/kg，姜黄素4mg/kg。
最终的出的结果为：
表8大鼠静脉注射给药后姜黄素和索拉非尼原料药溶液和聚合物胶束药动学参数表
可知，姜黄素的原料药给药时，半衰期极短，仅有0.331h，当制备成三嵌段聚合物纳米胶束后，半衰期延长到4.553h，提高了13.75倍，索拉非尼原料药静脉注射给药时，半衰期为4.553h，制备成三嵌段聚合物纳米胶束后，半衰期延长到5.083h，提高了1.116倍。可见，通过将姜黄素和索拉非尼制备成同时给药的三嵌段聚合物纳米胶束后，具有长循环效果，使得姜黄素和索拉非尼的半衰期延长。

Claims (6)

1.一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束，其特征在于：使用两亲性聚合物作为载体材料，同时包载索拉非尼和姜黄素的聚合物纳米胶束。
2.如权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于：所述的两亲性聚合物载体材料为亲水端为聚乙二醇，疏水端为聚己内酯。
3.如权利要求2所述的聚合物胶束，其特征在于：所述的两亲性聚合物载体材料为三嵌段聚合物载体材料，PCL-PEG-PCL，其中PCL-PEG-PCL中的PEG段分子量范围为1000～10000Da，PCL嵌段分子量范围为1000～10000Da。
4.如权利要求3所述的聚合物胶束，其特征在于：所述的两亲性聚合物载体材料最优选择为PCL30-PEG135-PCL30。
5.如权利要求1所述的聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：称取聚合物、索拉非尼、姜黄素，其中聚合物、索拉非尼、姜黄素质量比例为1：0.1：0.2～1：0.3：0.6，转移到茄型瓶中，加入丙酮溶解后，通过旋转蒸发法除去有机溶剂，使材料和药物在瓶壁上形成均匀的薄膜，加入聚合物质量同纯净水体积比例为1mg:1mL～1mg：0.4mL的纯净水，放置在旋转蒸发仪上进行水化，在15～75℃温度下，水化0.5～4小时后，定容，使用滤膜过滤，即得到聚合物纳米胶束溶液。
6.权利要求1所述的一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束应用于抗肿瘤的应用。
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