CN111956611A - 一种负载姜黄素的纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种负载姜黄素的纳米胶束及其制备方法和应用。本发明将促愈合的姜黄素负载到纳米胶束中，并将纳米胶束添加到透明质酸钠凝胶中，使制得的凝胶兼具有姜黄素的促愈合、抗氧化、缓释作用以及透明质酸钠的高吸湿性、无毒，及良好的促愈合、止血、无毒、生物可降解相容性作用，利于药物缓慢释放和创面组织的生长以及再生，可加速伤口愈合，而且方便储存和使用，是一种极为优良的医用凝胶制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物载体制备技术领域，具体涉及一种负载姜黄素的纳米胶束及其制备方法和应用。
背景技术
在临床领域，皮肤创伤是一种常见疾病，可能由意外伤害、肿瘤切除、压疮、糖尿病并发症以及癌性伤口等引起。目前，临床上处理伤口常用的方式主要为药物治疗或皮片移植。药物治疗常以糖皮质激素为主，由于激素可以使皮肤变薄，局部使用是否掩盖甚至加重皮肤感染的发生尚不清楚，容易导致局部皮肤色素沉着，应当谨慎使用。皮片移植、皮瓣移植是修复皮肤软组织缺损的传统方法，其实质都是“拆东墙补西墙”，且皮瓣技术存在手术难度大、并发症高、创伤大、风险高、愈合外观欠佳、造成第二供皮及供皮瓣区外观损伤患者难以接受等缺点，且存在二次创伤风险、容易感染和皮源匮乏的限制，难以普及。近年来，随着组织工程技术的发展与完善，促进了创面修复中新治疗手段的出现和运用，寻找理想的促进伤口愈合过程的植物性材料代替自体皮肤完成修复已成为临床新兴的热点。
当前药物治疗仍是皮肤创伤的首选方法。但是化药类对皮肤刺激较大，激素类药物临床用药尚存在争议，而且有延迟伤口愈合等副作用；上市药物例如重组人表皮生长因子、贝优芬等价格比较昂贵，增加患者经济负担，并且对不同程度的放射性皮肤损伤疗效并不一致。
透明质酸钠是一类从褐藻中提取的天然线性多糖，具有无毒、可生物降解、生物相容性高的特点，海藻酸钠的高吸湿性和凝胶性，使其在现代伤口敷料方面得到了广泛应用。透明质酸钠凝胶则具有成本低、使用方便、能促进伤口愈合的特点，有海绵形式、纤维形式和水凝胶等形式，作为医用敷料有广阔应用前景。但是，单纯的透明质酸钠敷料促进创面愈合的作用有限。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种负载姜黄素的纳米胶束，以解决采用现有药物治疗皮肤创伤时效果差的问题。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种负载姜黄素的纳米胶束，包括90～94wt％的载体材料和6～10wt％的姜黄素；所述纳米胶束的粒径为125～130nm，电位为1.75～1.80mV，包封率为(90.4±0.1)％，载药量为(7.2±0.4)％。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，纳米胶束包括92wt％的载体材料和8wt％的姜黄素。
进一步，载体材料为聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
进一步，聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物的粘均分子量为3700。
进一步，聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物经过以下步骤制得：
(1)以辛酸亚锡Sn(Oct)2作为催化剂，在三颈瓶中加入一定量的聚乙二醇和计算量的ε-己内酯(聚乙二醇与己内酯的摩尔比为1:1.1)，在N2保护下于130℃油浴中反应6小时；反应结束后将反应体系降至室温，得到未处理的粗产物；
(2)将15mL的二氯甲烷加入粗产物中使其完全溶解，再加入一定体积的二氯甲烷使其完全溶解；
(3)将过量的冷石油醚沉淀(石油醚与二氯甲烷体积比为4:1)加入其中，过滤后将滤出的沉淀放在真空干燥箱中在40℃下干燥2天，即得。
进一步，纳米胶束的粒径为127nm，电位为1.77mV。
姜黄素作为姜黄植物中的天然多酚物质，具有多种生物学特性，包括抗氧化(自由基清除活性)、诱导解毒酶和防止退行性疾病，可显著改善伤口愈合和保护组织免受氧化损伤的作用；姜黄素通过抑制核因子-kB，可以消除自由基，降低炎性反应；同时还可以减少伤口愈合时间，改善胶原蛋白沉积，增加成纤维细胞和血管密度，从而促进伤口愈合。纳米粒是极有发展前景的新型药物载体，具有无免疫原性、细胞毒性等优势；纳米载体能够增加药物的水溶性和稳定性，因拥有更小的粒径(一般在10～1000nm)，纳米载体在延长药物体内循环时间和提高靶向部位药物浓度方面具备较大优势。本发明中将姜黄素装载到聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物(PCEC)中制成纳米胶束，可将姜黄素的治疗效果发挥到最大。
本发明中的负载姜黄素的纳米胶束经过以下步骤制得：
S1：取配方量的姜黄素和载体材料，按0.1:1～2g/mL的料液比共溶于有机溶剂中，得混合溶液；
S2：于55～65℃下蒸干混合溶液的溶剂，得复合物薄膜；
S3：将复合物薄膜溶于55～65℃的无菌水中，然后过滤，得到纳米胶束澄清液；
S4：将纳米胶束澄清液于-18～-22℃下冷藏至全部形成冰晶，再冷冻干燥成固体粉末，得负载姜黄素的纳米胶束。
本发明在制得负载姜黄素的纳米胶束后，将其与透明质酸钠和生理盐水混合，制得一种水凝胶。在该水凝胶中，负载姜黄素的纳米胶束与透明质酸钠的质量之比为1:1.5～2，负载姜黄素的纳米胶束和透明质酸钠形成的固体混合物与生理盐水的料液比为0.25～0.3g/mL。
本发明将促愈合的负载姜黄素的纳米胶束添加到透明质酸钠中，所得到的水凝胶兼具姜黄素的促愈合作用以及透明质酸钠的吸水性、高负电荷性质、生物相容性及在创伤愈合中的生物活性等作用，利于创面组织的生长和再生，抗菌、抗炎，加速伤口愈合，且方便储存和使用，是一种极为优良的医用水凝胶。
本发明中的医用水凝胶经过以下步骤制得：将透明质酸钠溶于生理盐水中，然后加入负载姜黄素的纳米胶束，以50～60rmp的转速搅拌20～25h，即得。
本发明的有益效果是：
本发明将姜黄素负载到纳米胶束中，再将纳米胶束与PCEC混合制备得到凝胶，该凝胶在治疗急性创伤、癌性伤口、烧伤、烫伤等皮肤创伤中具有良好的效果。本发明的水凝胶将姜黄素纳米制剂用于创伤愈合，将扩大姜黄素的使用范围；制得的含姜黄素纳米胶束的透明质酸钠凝胶水凝胶，具有优异的促愈合的作用，能够延长敷料的使用时间，保持疗效的稳定性，符合临床更换敷料的实际需求。
附图说明
图1为第7天、第14天和第21天时，通过测定伤口残留区域的测量值确定的创伤闭合百分数；
图2为术后0、7、14、21天时大鼠背部皮肤的代表性伤口宏观图像。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1：制备负载姜黄素的纳米胶束(PCEC/CUR)
负载姜黄素的纳米胶束的制备包括以下步骤：
(1)制备己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物(PCEC)，制备过程包括以下步骤：
S1：以辛酸亚锡Sn(Oct)2作为催化剂，在三颈瓶中加入一定量的聚乙二醇和计算量的ε-己内酯(聚乙二醇与己内酯的摩尔比为1:1.1)，在N2保护下于130℃油浴中反应6小时；反应结束后将反应体系降至室温，得到未处理的粗产物；
S2：将15mL的二氯甲烷加入粗产物中使其完全溶解，再加入一定体积的二氯甲烷使其完全溶解；
S3：将过量的冷石油醚沉淀(石油醚与二氯甲烷体积比为4:1)加入其中，过滤后将滤出的沉淀放在真空干燥箱中在40℃下干燥2天，即得。最终制得的PCEC的粘均分子量为3700左右。
(2)精密称取姜黄素标准品(≥98％)8mg和PCEC 92mg，投入烧瓶混合，向烧瓶中加入10mL无水乙醇，放置在磁力搅拌器上进行搅拌；待混合物完全溶解后，取出搅拌子，得混合溶液。
(3)将烧瓶用铝箔纸包好，安装在旋转蒸发器上旋转蒸发溶剂，水浴温度60℃，转速为110转/分钟，待烧瓶中的乙醇被完全蒸干后，瓶壁上形成一层姜黄素与载体PCEC的均匀复合膜。
(4)取下烧瓶向其中加入10mL事先预热到60℃的灭菌水，反复震荡烧瓶，促使瓶壁上的复合物膜完全溶解，再用220纳米过滤器过滤该溶液，得到的PCEC/CUR纳米胶束澄清液。
(5)将PCEC/CUR纳米胶束澄清液放入-20℃的冰箱中，待全部形成冰晶后再用冷冻干燥机将其冻干成黄色的固体粉末，并将其放入-4℃冰箱中保存，即得负载姜黄素的纳米胶束。
制得负载姜黄素的纳米胶束后，分析其表观形貌以及Zeta电位，具体方法为：取适量的PCEC/CUR纳米冻干粉，复溶于去离子水中，将一滴样品滴落在铜网上并用2.0％磷钨酸溶液负染，再通过透射电镜来观察纳米胶束的形貌。取适量选定浓度组的PCEC/CUR纳米胶束冻干乳液，用蒸馏水稀释，通过Brookhaven激光粒径分析仪测定平均粒径及Zeta电位。
再通过高效液相色谱法(HPLC)测定负载姜黄素的纳米胶束的载药量和包封率，测定方法如下：
用电子天平称称取三份纳米胶束，再分别用甲醇溶液破乳，制备成理论含姜黄素浓度为400μg/L、800μg/L、1000μg/L的溶液，用吸管反复吸打混匀，使在甲醇的作用下纳米胶束的“核-壳”结构完全被破坏，姜黄素从纳米胶束中释放出来，再将破乳后的姜黄素纳米胶束溶液放入超速冷冻离心机(4℃，12000r/min)中离心10分钟，然后分别吸取上清液0.5mL，再分别用4.5mL甲醇稀释成理论浓度分别为40μg/L、80μg/L、100μg/L的样品，再通过220nm的滤器过滤样品得到标本检测悬液，最后用高效液相色谱仪测量其中释放的实际姜黄素含量。发明所选用的检测紫外波长为426nm，流动相为甲醇：冰乙酸(0.3％)＝80：20(v/v)的混合溶液，柱温28℃，流速为1mL/min，进样量为20μL。在CS Chrom Plus工作站中处理所测色谱数据，测量的载药量与包封率计算方法如下：
经过测定，负载姜黄素的纳米胶束的平均粒径为129nm，平均电位为1.77mV，包封率为(90.4±0.1)％，载药量为(7.2±0.4)％。
实施例2：制备用于皮肤创伤治疗的水凝胶
为制备装载姜黄素的水凝胶，将175mg透明质酸钠溶解在5mL生理盐水中，然后加入100mg冻干的姜黄素纳米胶束，搅拌24小时后溶液形成均匀、稳定的水凝胶。
实验例1：水凝胶用于大鼠皮肤创伤愈合实验
1.实验材料
1.1实验动物：健康SD大鼠，3～4周龄，体重130～150g，购置于重庆腾鑫比尔实验动物销售有限公司。
1.2实验试剂：0.9％氯化钠注射液，10％水合氯醛，碘伏消毒液。
1.3实验器材：无菌纱布，精密游标卡尺，外科手术刀，手术剪，手术镊等。
2.实验
2.1创面建立：将10％水合氯醛以3mL/kg的剂量腹腔注射麻醉大鼠，待大鼠完全麻醉后，电动剃毛刀剃除大鼠背部毛发，均匀涂抹脱毛膏，3～5分钟后用湿润棉球轻柔擦净，再次用湿润棉球清洁背部，以保证无脱毛膏残留，将大鼠取俯卧位固定于动物实验操作台。用碘伏消毒大鼠背部，用记号笔在大鼠背部正中用硬币做一圆形标记。用无菌眼科剪沿圆形标记剪下全层皮肤，制备一直径为23mm的圆形全层皮肤缺损创面，深达皮下组织全层(勿伤及皮下筋膜层)，造成重度皮肤缺损。为避免模型动物相互影响，采取单笼饲养。
2.2实验大鼠分组与治疗：将36只建立创面后的大鼠随机分为4组，每组9只。a、空白对照组(对照组)；b、空白凝胶组(空白PCEC/HA凝胶组)；c、地塞米松组(阳性组)；d、PCEC/CUR/HA凝胶组。皮肤缺损创面建立好后，立即分组用药，均匀涂于创面上，室温保持在22℃，待其麻醉复苏后，再放回鼠笼，用正常食物和水饲养，每天观察各组大鼠的进食、伤口变化等情况。本实验重复3次。
3.评判标准：大鼠每日自由进食、饮水。分别于术后第0天、第7天、14天、21天4个时间，对大鼠创面用相机拍照。拍照时相机垂直于创面。创面愈合率采用如下公式进行计算：
其中初始创面面积和术后各时间点的创面面积可使用IPP6.0软件进行测量。
4.数据统计
数据以平均值±标准差表示。统计分析采用SPSS软件进行单因素方差分析，并用GraphPad Prism 5软件作图。P值小于0.05被认为有统计学意义。*p＜0.05，**p＜0.01，数值显示在图中。
5.实验结果
实验结果见图1和图2。其中，图1是第3天、第7天、第14天和第21天时，通过测定伤口残留区域的测量值确定的创伤闭合百分数。
图2是具有代表性的伤口宏观图像，显示了各时间段的经不含姜黄素纳米胶束的透明质酸钠敷料治疗的伤口、含姜黄素纳米胶束的透明质酸钠敷料处理的伤口以及临床常见敷料处理的伤口比较。
从图1和图2可以看出，本发明负载姜黄素纳米胶束的透明质酸钠水凝胶比不使用水凝胶、单纯的透明质酸钠水凝胶、临床常见敷料具有更好的创伤愈合疗效。
因此，负载姜黄素纳米胶束的透明质酸钠水凝胶具有较大的临床应用潜力，具有成为新型敷料的可能。
虽然结合实施例和附图对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。
Claims (9)
1.一种负载姜黄素的纳米胶束，其特征在于：包括90～94wt％的载体材料和6～10wt％的姜黄素；所述纳米胶束的粒径为125～130nm，电位为1.75～1.80mV，包封率为(90.4±0.1)％，载药量为(7.2±0.4)％。
2.根据权利要求1所述的负载姜黄素的纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束包括92wt％的载体材料和8wt％的姜黄素。
3.根据权利要求1或2所述的负载姜黄素的纳米胶束，其特征在于：所述载体材料为聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
4.根据权利要求3所述的负载姜黄素的纳米胶束，其特征在于：所述聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物的粘均分子量为3700。
5.根据权利要求1所述的负载姜黄素的纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束的粒径为127nm，电位为1.77mV。
6.如权利要求1～5任一项所述的负载姜黄素的纳米胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：取配方量的姜黄素和载体材料，按0.1:1～2g/mL的料液比共溶于有机溶剂中，得混合溶液；
S2：于55～65℃下蒸干混合溶液的溶剂，得复合物薄膜；
S3：将复合物薄膜溶于55～65℃的无菌水中，然后过滤，得到纳米胶束澄清液；
S4：将纳米胶束澄清液于-18～-22℃下冷藏至全部形成冰晶，再冷冻干燥成固体粉末，得负载姜黄素的纳米胶束。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为无水乙醇。
8.一种用于皮肤创伤治疗的水凝胶，其特征在于：包括如权利要求1～5任一项所述的负载姜黄素的纳米胶束、透明质酸钠和生理盐水；所述负载姜黄素的纳米胶束与透明质酸钠的质量之比为1:1.5～2，负载姜黄素的纳米胶束和透明质酸钠形成的固体混合物与生理盐水的料液比为0.25～0.3g/mL。
9.如权利要求8所述的用于皮肤创伤治疗的水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将透明质酸钠溶于生理盐水中，然后加入负载姜黄素的纳米胶束，以50～60rmp的转速搅拌20～25h，即得。
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