CN104414976A - 一种姜黄素纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种姜黄素纳米粒制剂，以姜黄素为原料，以线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯为药物载体，各组分的重量份数如下：姜黄素1份，线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯5-10份。其制备方法为：将姜黄素与线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯溶解于有机溶剂中，待充分溶解后，旋转蒸发除去有机溶剂，得到含药物薄膜，加入水相，在50-80下水化得到纳米粒溶液，微孔滤膜过滤，得到姜黄素纳米粒制剂。本发明纳米粒制剂能保证其在体内不易被网状内皮系统吞噬，可以起到缓释作用，有利于其临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备载体为线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯的姜黄素的纳米粒及其制备方法。
背景技术
姜黄素（Curcumin）是从姜科植物姜黄、莪术、郁金等中提取的多酚类化合物，结构式如下：
具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血脂、抗菌等多种药理活性，口服剂量达到8克/天，无任何副作用。特别指出抗肿瘤活性方面，姜黄素可通过细胞、蛋白质、基因、信号传导通路等多种途径作用于肿瘤细胞，影响肿瘤的发生、发展的各阶段（始发、促进和演进等），并可通过抑制血管生成达到抗肿瘤侵袭和转移的目的。姜黄素多靶点抗癌活性成为治疗和预防癌症新趋势，也有利于克服单一靶点抗癌弊端。
但是，姜黄素难溶于水（2.99Х10-8M），中性、碱性条件下不稳定，体外容易被氧化；体内生物利用度低，在肠道吸收过程中发生转化，极少以原形吸收进入血液循环。
二十世纪九十年代以来，纳米技术可以将脂溶性药物包裹于两亲性聚合物的载体中形成粒径在10-1000 nm的胶体给药系统，得到纳米粒制剂。不仅可以提高药效，降低药物的毒副作用，还能实现癌细胞的主动、被动靶向，克服癌细胞的多药耐药性，且具有环境响应性。传统纳米粒进入体内，容易被体内网状内皮系统的吞噬细胞吞噬，从而使药物从血液中排除以及在单核噬菌系统器官（如肝、脾）中富集，使得药物的疗效受到极大限制。亲脂性的聚己内酯是具有良好的生物相容性生物降解性，在药物载体领域具有广泛应用。亲水性的聚乙二醇功能化的聚合物纳米粒作为载体，聚乙二醇处于纳米粒的表面，可以避免体内网状内皮系统的吞噬细胞的吞噬，从而大大延长药物在体内的循环时间，提高药物的体内生物利用度。
线-树形聚合物是一端为线形结构，另一端为树形结构的聚合物。与线形聚合物相比，具有空穴结构的线-树形聚合物更适宜小分子化合物包载。如果由亲脂性或亲水性线形结构和亲水性或亲脂性树形结构片段构成了线-树形聚合物，则该聚合物会呈两亲的性质。在水环境中，该类聚合物同样会发生自组装，形成核-壳结构聚集体，其中亲脂段处于内核，亲水结构片段处于外壳，亲脂性药物与该类聚合物亲脂段相互作用而处于内核，从而增加亲脂性药物的水溶性。
就目前姜黄素的载体研究来看，被研究的载体包含线形和星形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯，线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯尚未见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种姜黄素纳米粒的制备工艺及配方，所制得的制剂能作为静脉给药或口服给药的剂型。
本发明中涉及的线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯聚合物结构如下：
聚合物的制备参照文献制得（Lu, D. D., et al. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 2008, 46(11), 3802-3812; Lee, H., et al. Biomacromolecules, 2005, 6(6), 3119-3128; Oh, J. M., et al. Polymer, 2009, 50(25), 6019-6023），具体操作如下：
单甲氧基聚乙二醇-2000（20g，10 mmol），金属钠（2.3 g，100 mmol）溶于四氢呋喃（60 mL）中，于氮气氛围下60℃反应10 h。加入环氧氯丙烷（5.55 g， 60 mmol），同温条件下反应10 h，冷却至室温，过滤，真空旋转蒸发得单甲氧基聚乙二醇缩水甘油醚。
将上述所得单甲氧基聚乙二醇缩水甘油醚与10%氢氧化钠（140 mL，389 mmol）混合，80℃反应10 h。真空旋转蒸发至干，加入乙腈（100 mL）溶解残余物，过滤，真空旋转蒸发有机溶剂得二羟基单甲氧基聚乙二醇。重复上述过程，制得四羟基单甲氧基聚乙二醇，为白色粉末状固体。
四羟基单甲氧基聚乙二醇（5 g）用甲苯（60 mL）与于140℃油浴中回流带水4 h，蒸出甲苯，依次加入干燥的二氯甲烷（20 mL）、2 mol/L盐酸乙醚（4.8 mL）和不同质量比（与四羟基单甲氧基聚乙二醇相比）的己内酯，室温反应24 h，蒸出溶剂，加入无水乙醚（100 mL）沉淀，过滤得白色线-树形MPEG-PCL聚合物。
本发明的姜黄素纳米粒为一种胶体给药体系，由姜黄素和亲脂段为树形聚己内酯的单甲氧基聚乙二醇非离子表面活性剂组成，不含有其他助剂。树形亲脂段为聚己内酯的单甲氧基聚乙二醇为两亲性聚合物中，聚乙二醇段不易脱落，水环境中可以覆盖在纳米粒表面，增强纳米粒的亲水性，减少与血浆调理素的结合，阻止那迷离的凝结和集聚，从而大大减少网状内皮系统摄取的速度和程度，延长体内的循环时间，提高药物的生物利用度，进而提高药效，降低毒副作用。本发明纳米粒为缓释纳米粒。
线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯和姜黄素的重量比为：姜黄素1份，线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯5-10份。
线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯结构如下：
线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯中所选单甲氧基聚乙二醇分子量为2000，单甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为0.5-4，分子量优选比例为2。
姜黄素纳米粒制备方法如下：
将配方量的聚合物和姜黄素溶于有机溶剂中，超声助溶，室温条件下旋转蒸发制成贴壁薄膜，加热条件下缓慢旋转水化，微孔滤膜过滤除去未包载的姜黄素，制成纳米粒溶液。将所得纳米粒溶液冻干即得粉末状载药纳米粒固体。
上述方法中所选有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种，有机溶剂优选丙酮。
上述方法中所选水化温度为50-80℃，水化温度优选65℃。
附图说明
图1本发明姜黄素纳米粒的透射电镜照片（放大38000倍）。
具体实施方式：
以下是本发明中所用材料的中文名称和对应简称的说明：
线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯，简称MPEG-PCL4；单甲氧基聚乙二醇，简称MPEG；聚己内酯，简称PCL。
本发明中涉及的线-树形MPEG-PCL4聚合物结构如下：
。
聚合物的制备参照文献制得（Lu, D. D., et al. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 2008, 46(11), 3802-3812; Lee, H., et al. Biomacromolecules, 2005, 6(6), 3119-3128; Oh, J. M., et al. Polymer, 2009, 50(25), 6019-6023），具体操作如下：
单甲氧基聚乙二醇-2000（20g，10 mmol），金属钠（2.3 g，100 mmol）溶于四氢呋喃（60 mL）中，于氮气氛围下60℃反应10 h。加入环氧氯丙烷（5.55 g， 60 mmol），同温条件下反应10 h，冷却至室温，过滤，真空旋转蒸发得单甲氧基聚乙二醇缩水甘油醚。
将上述所得单甲氧基聚乙二醇缩水甘油醚与10%氢氧化钠（140 mL，389 mmol）混合，80℃反应10 h。真空旋转蒸发至干，加入乙腈（100 mL）溶解残余物，过滤，真空旋转蒸发有机溶剂得二羟基单甲氧基聚乙二醇。重复上述过程，制得四羟基单甲氧基聚乙二醇，为白色粉末状固体。
四羟基单甲氧基聚乙二醇（5 g）用甲苯（60 mL）与于140℃油浴中回流带水4 h，蒸出甲苯，依次加入干燥的二氯甲烷（20 mL）、2 mol/L盐酸乙醚（4.8 mL）和不同质量比（与四羟基单甲氧基聚乙二醇相比）的己内酯，室温反应24 h，蒸出溶剂，加入无水乙醚（100 mL）沉淀，过滤得白色线-树形MPEG-PCL聚合物。
本发明的姜黄素纳米粒为一种胶体给药体系，由特征在于姜黄素和线-树形聚乙二醇-聚己内酯组成，不含有其他助剂。
线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯和姜黄素的重量比为：姜黄素1份，线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯5-10份。
线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚-己内酯中所选单甲氧基聚乙二醇分子量为2000，单甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为0.5-4，分子量优选比例为2。
实施例1
将聚合物线-树形MPEG2000-PCL41000（50 mg）和姜黄素（10 mg）溶于2 mL甲醇中，超声助溶，室温条件下旋转蒸发制成贴壁薄膜，50℃条件下加入5 mL预热的注射用水缓慢旋转水化，微孔滤膜过滤除去未包载的姜黄素，制成纳米粒溶液，包封率为62.3%，载药量为12.46%。将所得纳米粒溶液冻干即得粉末状载药纳米粒固体。
实施例2
将聚合物线-树形MPEG2000-PCL44000（50 mg）和姜黄素（10 mg）溶于2 mL乙醇中，超声助溶，室温条件下旋转蒸发制成贴壁薄膜，65℃条件下加入5 mL预热的注射用水缓慢旋转水化，微孔滤膜过滤除去未包载的姜黄素，制成纳米粒溶液，包封率为84.5%，载药量为16.9%。将所得纳米粒溶液冻干即得粉末状载药纳米粒固体。
实施例3
将聚合物线-树形MPEG2000-PCL41000（70 mg）和姜黄素10 mg溶于2 mL丙酮中，超声助溶，室温条件下旋转蒸发制成贴壁薄膜，65℃条件下加入5 mL预热的注射用水缓慢旋转水化，微孔滤膜过滤除去未包载的姜黄素，制成纳米粒溶液，包封率为87.82%，载药量为12.54%。将所得纳米粒溶液冻干即得粉末状载药纳米粒固体。
实施例4
将聚合物线-树形MPEG2000-PCL44000（70 mg）和姜黄素（10 mg）溶于2 mL丙酮中，超声助溶，室温条件下旋转蒸发制成贴壁薄膜，65℃条件下5 mL预热的注射用水缓慢旋转水化，微孔滤膜过滤除去未包载的姜黄素，制成纳米粒溶液，包封率为92.54%，载药量为13.22%。将所得纳米粒溶液冻干即得粉末状载药纳米粒固体。
实施例5
将聚合物线-树形MPEG2000-PCL44000（100 mg）和姜黄素（10 mg）溶于2 mL丙酮中，超声助溶，室温条件下旋转蒸发制成贴壁薄膜，50℃条件下5 mL预热的注射用水缓慢旋转水化，微孔滤膜过滤除去未包载的姜黄素，制成纳米粒溶液，包封率为68.8%，载药量为6.88%。将所得纳米粒溶液冻干即得粉末状载药纳米粒固体。
实施例6
将聚合物线-树形MPEG2000-PCL46000（100 mg）和姜黄素（10 mg）溶于2 mL甲醇中，超声助溶，室温条件下旋转蒸发制成贴壁薄膜，65℃条件下5 mL预热的注射用水缓慢旋转水化，微孔滤膜过滤除去未包载的姜黄素，制成纳米粒溶液，包封率为80.4%，载药量为8.04%。将所得纳米粒溶液冻干即得粉末状载药纳米粒固体。
Claims (7)
1.一种姜黄素纳米粒的配方，其特征在于：它是由线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯和姜黄素制成，其重量比为：姜黄素1份，线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯5-10份。
2.权利要求1所述的线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯结构如下：
。
3.权利要求2中所述线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯中单甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为0.5-4，分子量优选比例为2。
4.权利要求3中所述线-树形单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯，其特征在于：所选的单甲氧基聚乙二醇分子量为2000。
5.权利要求1所述的姜黄素纳米粒制备方法，其特征在于：它是由下列方法制备：
将配方量的聚合物和姜黄素溶于有机溶剂中，超声助溶，室温条件下旋转蒸发制成贴壁薄膜，加热条件下缓慢旋转水化，微孔滤膜过滤除去未包载的姜黄素，制成纳米粒溶液；将所得纳米粒溶液冻干即得粉末状载药纳米粒固体。
6.权利要求5中所述姜黄素纳米粒制备方法，其特征在于：所选有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种，有机溶剂优选丙酮。
7.权利要求5中所述姜黄素纳米粒制备方法，其特征在于：水化温度为50-80℃，温度优选为65℃。
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