CN112716901B - 基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒及其制备方法和应用。基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒，是由基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188‑b‑TOSUO‑b‑TMC负载药物制备而成的载药纳米粒。本发明还具体公开了该载药纳米粒的制备方法和在制备脑部靶向抗肿瘤药物中的应用。本发明载药纳米粒的开发，不仅为临床提供高效的化学药物递送体系，更为抗肿瘤药物和脑部疾病治疗药物的靶向递送提供新的思路和策略。

Description

基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒及制备 方法和应用
技术领域
本发明属于药物剂型和纳米药物的制备技术领域，具体涉及一种基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒及制备方法和应用。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。在常见抗肿瘤治疗方案中，化疗药物因其良好的临床疗效，成为癌症治疗的常规方法。然而，大多数化疗药物存在溶解度低、稳定性差、毒副作用大和药动学性质不佳等缺点。为解决其水溶性差的问题，临床使用时一般会加入助溶剂，例如：乙醇、吐温-80等。但是，助溶剂的使用会引发溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等不良反应，甚至可能导致患者死亡。因此，应用纳米-药物递送系统递送化学药物成为临床化疗的新策略。
纳米-药物递送系统是21世纪发展起来的新型药物制剂体系，不仅可以解决化疗药物水溶性的问题，还可通过自身理化性质(例如：尺寸、电荷、形状和靶向性等)影响其血液循环、肿瘤蓄积及细胞摄取等性能，进而改善药物的毒理性质、药代动力学性质和药效学性能。目前，越来越多的纳米药物完成临床试验，进入市场(例如：阿霉素脂质体Doxil、白蛋白结合型紫杉醇纳米制剂Abraxane和紫杉醇胶束Genexol_PM)。由于纳米-药物递送系统巨大的发展潜力和应用前景，设计和开发新型的、生物相容性和临床应用潜力良好的药物递送系统成为药剂领域的研究热点。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒及制备方法和应用。本发明设计和合成了一种基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物(Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC)并制备其载药纳米粒。首先利用开环聚合反应制备嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC，然后制备Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒。并考察载药纳米粒的体外稳定性、药物释放、组织分布和病理学影响。该药物递送系统的开发不仅为临床提供安全高效的化学药物递送体系，更为肿瘤治疗药物的递送提供新的思路和策略。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒，其特征在于其是基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC负载药物制备而成的载药纳米粒。其中基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC的化学结构通式如下所示：
Figure BDA0002903892720000021
其中：a为75～85，b为25～30，x为9～53，y为3～20。
进一步限定，所述药物包括抗肿瘤药物：紫杉醇类化合物、蒽醌类化合物、长春碱类化合物、喜树碱类化合物、甲氨蝶呤、培美曲赛或羟基脲；抗代谢类药物：嘌呤类化合物、嘧啶类化合物或他滨类化合物；神经退行性疾病药物：金刚烷胺、苯海索或左旋多巴；其它药物：姜黄素、丹参酮、三氧化二砷或青蒿素。
本发明所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒的制备方法，其特征在于具体过程为：
将基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和药物溶解在丙酮或四氢呋喃中。在350rpm的磁力搅拌下缓慢滴加到超纯水中，室温条件下继续搅拌12h挥发剩余的有机溶剂，直至残留有机溶剂挥发完全，或旋蒸除去有机溶剂，得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液；
或者将基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和药物溶解在二氯甲烷中。用旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，并在烧瓶底部形成一层聚合物薄膜。然后在烧瓶中加入含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80的超纯水，并利用细胞粉碎机冰上超声5min，超声的具体过程为超声30s，停30s，最终得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液；
或者将基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和药物溶解在二氯甲烷中作为有机相，利用含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80作水相表面活性剂，采用高速均质机在12000rpm条件下乳化5min，最后用旋蒸除去有机溶剂，最终得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液。
进一步限定，所述基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC的制备方法，其特征在于具体过程为：
首先，用火焰枪烘烤烧瓶去除瓶壁附着的水分。然后，将泊洛沙姆188、1,3-二恶烷-2-酮、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯和异辛酸亚锡添加到干燥的烧瓶中，并在45-130℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气或氩气保护下密封。该反应于45-130℃处理12-60h，待温度降至室温得到粗产物。将粗产物在二氯甲烷中溶解，再将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。然后使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
进一步限定，所述泊洛沙姆188、1,3-二恶烷-2-酮、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯和异辛酸亚锡的投料配比为0.4-0.8g:0.3-1.25g:0.1-0.2g:100μL。
本发明所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒在制备水溶性差药物体内递送系统中的应用。
本发明所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒在制备治疗脑部疾病药物中的应用，其中脑部疾病为脑部肿瘤或老年痴呆。
本发明所述Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC具有以下两个作用：
1.作为高分子嵌段共聚物，可以载药，解决药物水溶性差的问题；
2.作为具有脑靶向的嵌段共聚物，可以载药穿过血脑屏障，应用于脑部疾病的治疗，如：脑部抗肿瘤治疗或老年痴呆症治疗。
本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒由于Poloxamer188的存在而能够穿透血脑屏障，故具有脑靶向作用，为脑部疾病的治疗提供新的思路和策略。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果和优点：(1)本发明设计和合成基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物，合成方法简单易行；(2)本发明制备均匀的Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒，可以作为一种安全高效的药物递送系统，制备方法操作简单，实现药物的高效负载，并具有良好的稳定性；(3)本发明考察载药纳米粒的体外稳定性、药物释放、红细胞溶血影响、小鼠组织分布和主要脏器病理学变化；(4)本发明制备的载药纳米粒能够穿透血脑屏障，在脑部富集，具有一定的脑靶向作用，可用于脑部肿瘤的治疗或其它脑部疾病的治疗。综上所述，该嵌段共聚物可以作为脂溶性药物的递送系统。该药物递送系统的开发不仅为临床提供高效的化学药物递送体系，更为肿瘤治疗药物和脑部疾病治疗药物的靶向递送提供新的思路和策略。
附图说明
图1为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物的合成路线示意图，其中a为75～85，b为25～30，x为9～53，y为3～20。
图2为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物的核磁图谱。
图3为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物的拉曼图谱。
图4为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物的FTIR图谱。
图5为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物纳米粒的粒径、TEM、直观拍照、及不同温度和有/无FBS的稳定性考察。
图6为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物纳米粒对红细胞的影响及溶血率测定。
图7为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒(药物以姜黄素为例)对小鼠主要组织(心、肝、脾、肺、肾和脑)的影响(H&E)。
图8为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒(药物以姜黄素为例)在小鼠主要组织(心、肝、脾、肺、肾和脑)中的分布。
图9为本发明提供的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒(药物以姜黄素为例)体外药物释放考察。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1-8
通过开环聚合反应合成基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC，异辛酸亚锡(Sn(Oct)2)作为催化剂，在无水无氧的条件下制得，其具体实施例如下：
实施例1
首先，用火焰枪烘烤反应烧瓶，去除瓶壁附着的水分。然后，将精密称取的泊洛沙姆188(0.8g)、1,3-二恶烷-2-酮(1.25g)、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯(0.2g)和异辛酸亚锡(100μL)添加到干燥的烧瓶中，并在130℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气(或氩气)保护下密封。该反应在130℃条件下处理12h。温度缓慢降至室温得到粗产物。将粗产物在适量二氯甲烷中溶解，然后将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
实施例2
首先，用火焰枪烘烤反应烧瓶，去除瓶壁附着的水分。然后，将精密称取的泊洛沙姆188(0.8g)、1,3-二恶烷-2-酮(0.625g)、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯(0.2g)和异辛酸亚锡(100μL)添加到干燥的烧瓶中，并在130℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气(或氩气)保护下密封。该反应在130℃条件下处理12h。温度缓慢降至室温得到粗产物。将粗产物在适量二氯甲烷中溶解，然后将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
实施例3
首先，用火焰枪烘烤反应烧瓶，去除瓶壁附着的水分。然后，将精密称取的泊洛沙姆188(0.8g)、1,3-二恶烷-2-酮(1.25g)、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯(0.1g)和异辛酸亚锡(100μL)添加到干燥的烧瓶中，并在130℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气(或氩气)保护下密封。该反应在130℃条件下处理12h。温度缓慢降至室温得到粗产物。将粗产物在适量二氯甲烷中溶解，然后将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
实施例4
首先，用火焰枪烘烤反应烧瓶，去除瓶壁附着的水分。然后，将精密称取的泊洛沙姆188(0.8g)、1,3-二恶烷-2-酮(0.625g)、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯(0.1g)和异辛酸亚锡(100μL)添加到干燥的烧瓶中，并在130℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气(或氩气)保护下密封。该反应在130℃条件下处理12h。温度缓慢降至室温得到粗产物。将粗产物在适量二氯甲烷中溶解，然后将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
实施例5
首先，用火焰枪烘烤反应烧瓶，去除瓶壁附着的水分。然后，将精密称取的泊洛沙姆188(0.8g)、1,3-二恶烷-2-酮(1.25g)、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯(0.2g)和异辛酸亚锡(100μL)添加到干燥的烧瓶中，并在45℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气(或氩气)保护下密封。该反应在45℃条件下处理60h。温度缓慢降至室温得到粗产物。将粗产物在适量二氯甲烷中溶解，然后将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
实施例6
首先，用火焰枪烘烤反应烧瓶，去除瓶壁附着的水分。然后，将精密称取的泊洛沙姆188(0.8g)、1,3-二恶烷-2-酮(0.625g)、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯(0.2g)和异辛酸亚锡(100μL)添加到干燥的烧瓶中，并在45℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气(或氩气)保护下密封。该反应在45℃条件下处理60h。温度缓慢降至室温得到粗产物。将粗产物在适量二氯甲烷中溶解，然后将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
实施例7
首先，用火焰枪烘烤反应烧瓶，去除瓶壁附着的水分。然后，将精密称取的泊洛沙姆188(0.8g)、1,3-二恶烷-2-酮(1.25g)、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯(0.1g)和异辛酸亚锡(100μL)添加到干燥的烧瓶中，并在45℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气(或氩气)保护下密封。该反应在45℃条件下处理60h。温度缓慢降至室温得到粗产物。将粗产物在适量二氯甲烷中溶解，然后将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
实施例8
首先，用火焰枪烘烤反应烧瓶，去除瓶壁附着的水分。然后，将精密称取的泊洛沙姆188(0.8g)、1,3-二恶烷-2-酮(0.625g)、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯(0.1g)和异辛酸亚锡(100μL)添加到干燥的烧瓶中，并在45℃金属浴磁力搅拌熔化。用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气(或氩气)保护下密封。该反应在45℃条件下处理60h。温度缓慢降至室温得到粗产物。将粗产物在适量二氯甲烷中溶解，然后将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物。使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物。最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
实施例9-12
基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒。在具体实施实例中，药物以姜黄素为例，具体实施例如下：
实施例9
精确称取Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和姜黄素(质量比(g/g)分别为：100/0、97/3、95/5、93/7、90/10和85/15)溶解在2mL有机溶剂丙酮(或四氢呋喃)中。然后在磁力搅拌下(350rpm)，缓慢滴加到100mL超纯水中。室温继续搅拌12h挥发剩余的有机溶剂。待残留有机溶剂挥发完全得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC纳米粒水分散液或Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液。
实施例10
精确称取Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和姜黄素(质量比(g/g)分别为：100/0、97/3、95/5、93/7、90/10和85/15)，溶解在2mL有机溶剂丙酮(或四氢呋喃)中。然后在磁力搅拌下(350rpm)，缓慢滴加到100mL超纯水中。旋蒸除去有机溶剂得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC纳米粒水分散液或Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液。
实施例11
精密称取Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和姜黄素(质量比(g/g)分别为：100/0、97/3、95/5、93/7、90/10和85/15)，溶解在2mL二氯甲烷中。用旋蒸除去有机溶剂，并在烧瓶底部形成一层聚合物薄膜。然后在烧瓶中加入20mL含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80的超纯水，并用利用细胞粉碎机上超声5min(超声30s，停30s)，最终得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC纳米粒水分散液或Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液。
实施例12
精密称取Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和姜黄素(质量比(g/g)分别为：100/0、97/3、95/5、93/7、90/10和85/15)，溶解在2mL二氯甲烷中作为有机相。利用20mL含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80作水相表面活性剂。采用高速均质机在12000rpm条件下乳化5min。最后用旋蒸除去有机溶剂，最终得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC纳米粒水分散液或Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。

Claims (7)

1.基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒，其特征在于：其是基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC负载药物制备而成的载药纳米粒，其中基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC的化学结构通式如下所示：
Figure FDA0002903892710000011
其中：a为75～85，b为25～30，x为9～53，y为3～20。
2.根据权利要求1所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒，其特征在于：所述药物包括抗肿瘤药物：紫杉醇类化合物、蒽醌类化合物、长春碱类化合物、喜树碱类化合物、甲氨蝶呤、培美曲赛或羟基脲；抗代谢类药物：嘌呤类化合物、嘧啶类化合物或他滨类化合物；神经退行性疾病药物：金刚烷胺、苯海索或左旋多巴；其它药物：姜黄素、丹参酮、三氧化二砷或青蒿素。
3.一种权利要求1-2中任意一项所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒的制备方法，其特征在于具体过程为：
将基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和药物溶解在丙酮或四氢呋喃中，在350rpm的磁力搅拌下缓慢滴加到超纯水中，室温条件下继续搅拌12h挥发剩余的有机溶剂，直至残留有机溶剂挥发完全，或旋蒸除去有机溶剂，得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液；
或者将基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和药物溶解在二氯甲烷中，用旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，并在烧瓶底部形成一层聚合物薄膜，然后在烧瓶中加入含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80的超纯水，并利用细胞粉碎机冰上超声5min，超声的具体过程为超声30s，停30s，最终得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液；
或者将基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC和药物溶解在二氯甲烷中作为有机相，利用含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80作水相表面活性剂，采用高速均质机在12000rpm条件下乳化5min，最后用旋蒸除去有机溶剂，最终得到Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC载药纳米粒水分散液。
4.根据权利要求3所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒的制备方法，其特征在于：所述基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC的具体制备过程为：首先，用火焰枪烘烤烧瓶去除瓶壁附着的水分，然后，将泊洛沙姆188、1,3-二恶烷-2-酮、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯和异辛酸亚锡添加到干燥的烧瓶中，并在45-130℃金属浴磁力搅拌熔化，再用真空泵除去烧瓶中的气体，然后将烧瓶在氮气或氩气保护下密封，该反应于45-130℃处理12-60h，待温度缓慢降至室温得到粗产物，将粗产物在二氯甲烷中溶解，再将其缓慢滴加至大量冰乙醚中得到沉淀的共聚物，然后使用冰乙醚反复冲洗3次得到精制产物，最后在室温下真空干燥24h得到干燥产物基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物Poloxamer188-b-TOSUO-b-TMC。
5.根据权利要求4所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒的制备方法，其特征在于：所述泊洛沙姆188、1,3-二恶烷-2-酮、5-乙二醇缩酮-ε-己内酯和异辛酸亚锡的投料配比为0.4-0.8g:0.3-1.25g:0.1-0.2g:100μL。
6.权利要求1-2中任意一项所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒在制备水溶性差药物体内递送系统中的应用。
7.权利要求1-2中任意一项所述的基于泊洛沙姆环醚侧基修饰的嵌段共聚物载药纳米粒在制备治疗脑部疾病药物中的应用，其中脑部疾病为脑部肿瘤或老年痴呆。
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