CN112807442A - 一种含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统及其制备方法和应用，该氧化还原敏感性药物递送系统的化学结构通式如下：
Figure DDA0002903892850000011
其中Drug为含有氨基或羟基的药物；其中：m为75‑85，n为25‑30，p为10‑35。本发明还具体公开了含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统的制备方法及其在制备脑部靶向抗肿瘤药物中的应用。本发明制备的氧化还原敏感性药物递送系统的开发不仅为临床提供高效的化学药物递送体系，更为肿瘤微环境智能响应型药物提供新的思路和策略。

Description

一种含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于药物剂型和纳米药物的制备技术领域，具体涉及一种含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统及其制备方法和应用。
背景技术
化疗是癌症最常见的治疗方法之一，主要是通过化学药物来抑制患者身体中的癌细胞生长或扩散，从而达到治疗癌症目的。但是，很多化疗药物存在溶解度低、稳定性差、细胞毒性大和药动学性质不佳等缺点。化疗药物在临床使用时一般会加入乙醇和吐温-80等作为助溶剂。然而这些助溶剂极易引起溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等不良反应，严重时可能导致死亡。因此，应用纳米-药物递送系统递送化学药物成为临床化疗的新策略。尽管目前新型的药物靶向递送系统很多，但真正应用于临床的药物剂型和纳米药物品种却很少。因此，设计和开发新型的、生物相容性好的、具有靶向能力和临床应用潜力的药物递送系统依旧是药剂领域的研究热点。
二硫键(-S-S-)是由两个巯基(-SH)通过氧化反应而形成的，是广泛存在于蛋白质中的一种化学键。二硫键在蛋白质的折叠过程中发挥着十分重要的作用，同时由于二硫键的存在，增强了蛋白质的稳定性。更重要的是二硫键在生物体内的氧分子向活性氧簇的转化过程中发挥着重要的作用，这一转化过程在许多重要的生物活动中都有涉及。二硫键是一种还原性环境敏感的化学键，可与还原性的物质(如：GSH、DTT等)发生氧化还原反应，从而发生二硫键的断裂。哺乳动物体内的氧化-还原环境是由GSH/GSSG、Trxred/Trexox、Cys/Cyss等氧化还-原对进行调节的。GSH是一种由谷氨酸、半脫氨酸和甘氨酸形成的三肽，这种三肽可与二硫键发生二硫键-硫醇交换反应，最终使二硫键发生断裂。因此，生物体内的GSH的浓度最终决定体内的氧化-还原环境。同时，细胞内外、正常细胞与肿瘤细胞之间的GSH浓度存在着明显的差异。这一差异会最终导致氧化-还原环境明显的差别。具体而言：细胞外GSH浓度为2-20μM，而细胞内GSH浓度为2-20mM。因此，二硫键在细胞外(如：血液循环系统)可稳定存在；而当进入细胞内后，二硫键与GSH发生二硫键-硫醇交换反应，最终导致二硫键断裂。同样地，肿瘤细胞内GSH的浓度要明显高于正常细胞中的浓度。因此，二硫键可以在正常细胞稳定存在，但在肿瘤细胞内发生断裂。基于以上特性，二硫键被广泛应用于药物传递系统中。从而，赋予药物递送系统氧化-还原敏感性，使其在血液循环系统中稳定存在；当进入肿瘤组织后，二硫键会发生断裂，抗肿瘤药物被释放从而发挥药效。
泊洛沙姆是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，其作为一种具有药理活性的多功能药用辅料，在药剂学中应用广泛。作为泊洛沙姆中应用最广泛的一种共聚物，泊洛沙姆188(Poloxamer188)在药剂领域中可用于药物直接的基质、增溶剂、乳化剂、稳定剂、吸收促进剂和固体分散体的载体，具有增加难溶性药物的溶解度，提高药物稳定性和生物利用度的作用。近年来，研究发现泊洛沙姆188可以通过多种作用机制帮助药物穿越血脑屏障，抑制血脑屏障上的P-糖蛋白，多药耐药相关蛋白等外排泵系统。吸附血浆中不同载脂蛋白后通过与血脑屏障上相应受体的结合，使泊洛沙姆包被的纳米粒主动转运入脑，连接各种配体及单克隆抗体等导向性分子，使其通过受体介导的转运进入脑部。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统及其制备方法和应用。该方法在高分子聚合物中引入具有氧化还原响应性的二硫键，再将高分子聚合物与药物分子键合，最终设计并合成了一种氧化还原敏感型的药物递送系统，并制备纳米粒，从而达到稳定性好、载药量高、毒副作用低和肿瘤部位快速释药的目的，进而有效增强药物抗肿瘤效果。泊洛沙姆188具有穿越血脑屏障、抑制血脑屏障上的P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白等外排泵系统的功能，故制备的药物递送系统还具有脑靶向功能。
本发明的主要目的是设计并合成了含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug。首先利用开环聚合反应制备聚合物Poloxamer188-b-PCL，然后合成Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物，最后通过酯键或酰胺键将药物键合到Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物上得到氧化还原敏感性药物递送系统Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug。本发明制备了Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒，并考察该纳米粒的体外稳定性、药物释放、细胞毒性、细胞摄取、组织分布和病理学影响。此外，由于泊洛沙姆188具有穿越血脑屏障、抑制血脑屏障上的P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白等外排泵系统的功能，故制备的氧化还原敏感性药物递送系统还具有脑靶向功能。该氧化还原敏感性药物递送系统的开发不仅为临床提供高效的化学药物递送体系，更为肿瘤微环境智能响应型药物提供新的思路和策略。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统，其特征在于该氧化还原敏感性药物递送系统的化学结构通式如下：
Figure BDA0002903892830000031
其中Drug为含有氨基或羟基的药物；m为75-85，n为25-30，p为10-35。
进一步限定，所述含有氨基或羟基的药物包括：
含有羟基或氨基的抗肿瘤药物：蒽醌类化合物、喜树碱类化合物、长春碱类化合物、紫杉醇类化合物、核苷类化合物、泊苷类化合物、培美曲赛、羟基脲或甲氨蝶呤等；
含有羟基或氨基的抗代谢药物：他滨类化合物、嘌呤类化合物或嘧啶类化合物等；
含有羟基或氨基的抗炎药物：地塞米松类化合物、可的松类化合物、泼尼松类化合物或昔康类化合物等；
或者含有羟基或氨基的药物：姜黄素、美金刚、甘露糖醛酸寡糖或巴戟天低聚糖等。
本发明所述含有氨基或羟基的药物以阿霉素为例，通过二硫键将含有氨基或者羟基的药物键合到Poloxamer188-b-PCL上形成具有氧化还原敏感性的药物递送系统。
以阿霉素(含有氨基的药物)为例，通式所示的化学结构为：
Figure BDA0002903892830000032
以多烯紫杉醇(含有羟基的药物)为例，通式所示的化学结构为：
Figure BDA0002903892830000033
本发明所述含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统的制备方法，其特征在于具体过程为：首先以Poloxamer188为引发剂，以辛酸亚锡为催化剂，ε-己内酯通过开环聚合反应制备聚合物Poloxamer188-b-PCL；然后Poloxamer188-b-PCL与3，3’-二硫代二丙酸酐通过酯化反应得到具有二硫键及端羧基的共聚物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH；最后通过化学键酯键或酰胺键将药物键合到聚合物上得到氧化还原敏感性药物递送系统Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug。
本发明所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：Poloxamer188-b-PCL的合成：在干燥的反应管中加入1.6g干燥的poloxamer188、1.6gε-己内酯和200μL辛酸亚锡，抽真空，充氮气，反复操作三次，再置于140℃的油浴锅中反应10h后终止，然后将产品用6mL二氯甲烷溶解，再在大量冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得聚合物Poloxamer188-b-PCL；
步骤S2：Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH的合成：将0.5g Poloxamer188-b-PCL和0.04g 3,3’-二硫代二丙酸酐置于干燥反应管中，再加入5mL无水DMF溶解反应物，待反应物全部溶解后加入0.013g DMAP和0.021g TEA，抽真空通氮气，再将反应物在35℃的金属浴中反应48h，反应结束后将反应产物在大量冰乙醚中沉淀，抽滤后室温下真空干燥24h得到产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH；
步骤S3：Poloxamer188-b-PCL-Drug的合成：首先在干燥管中依次加入0.2gPoloxamer188-b-PCL-S-S-COOH、30mg EDC和20mg NHS或者30mg DCC和25mg DMAP，再加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A；将10-200mg含有氨基或羟基的药物利用2mL无水DMSO溶解，再加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B；将溶液B滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h，反应结束后产物在DMF透析24h，再在蒸馏水透析24h，然后将产品冷冻干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物。
进一步限定，步骤S3中所述含有氨基或羟基的药物为阿霉素时，步骤S3的具体合成过程为：首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH、30mg EDC和20mg NHS，再加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A；将25mg含有氨基或羟基的药物利用2mL无水DMSO溶解，再加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B；将溶液B滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h，反应结束后产物在DMF透析24h，再在蒸馏水透析24h，然后将产品冷冻干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
进一步限定，步骤S3中所述含有氨基或羟基的药物为多烯紫杉醇时，步骤S3的具体合成过程为：首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH、30mg DCC和25mg DMAP，再加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A；将170mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMSO溶解，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B；将溶液B滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h，反应结束后产物在DMF透析24h，再在蒸馏水透析24h，然后将产品冷冻干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
本发明所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统纳米粒的制备方法，其特征在于具体过程包括：
溶剂挥发法：精确称取0.1g Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物溶解在2mL丙酮或四氢呋喃中，然后在350rpm磁力搅拌下滴加到100mL超纯水中，将混合体系在室温下继续搅拌12h挥发剩余的丙酮或四氢呋喃，待残留溶剂挥发完全得到Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒水溶液；
乳化法：称取20mg Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物溶解在2mL二氯甲烷中作为有机相，利用20mL含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80作水相表面活性剂，复乳采用高速均质机在12000rpm条件下乳化5min，最后用旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，最终得到Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒水分散液；
超声波分散法：称取20mg Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物溶解在2mL二氯甲烷中作为有机相，利用20mL含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80作水相表面活性剂，利用细胞粉碎机超声5min，超声过程为超声30s，停30s，最后利用旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，最终得到Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒水分散液；
薄膜分散法：称取20mg Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物溶解在2mL二氯甲烷中，再用旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，并在烧瓶底部形成一层聚合物膜，然后在烧瓶中加入20mL含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80的超纯水，并利用细胞粉碎机超声5min，超声过程为超声30s，停30s，最终得到Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒水分散液。
本发明所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统在制备脑部靶向抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug由于Poloxamer188的存在而能够穿透血脑屏障，故具有脑靶向作用，为脑部疾病的治疗提供新的思路和策略。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果和优点：
1、本发明设计合成含有二硫键的氧化还原敏感型药物靶向递送系统，合成方法简单易行；
2、本发明制备均匀的氧化还原敏感型药物靶向递送纳米粒，制备方法操作简单，实现药物的高效荷载，并具有良好的稳定性；
3、本发明考察该氧化还原敏感型药物靶向递送纳米粒的体外稳定性、ROS响应性、药物释放、细胞摄取、小鼠组织分布和主要脏器病理学变化；
4、本发明制备的氧化还原敏感型药物靶向递送纳米粒能够穿透血脑屏障，在脑部富集，具有脑靶向作用，可用于脑部疾病的治疗。
综上所述，本发明制备的氧化还原敏感性药物递送系统的开发不仅为临床提供高效的化学药物递送体系，更为肿瘤微环境智能响应型药物及脑部疾病的治疗提供新的思路和策略。
附图说明
图1为氧化还原响应型敏感型的药物递送系统(药物选择阿霉素)Poloxamer-b-PCL、Poloxamer-b-PCL-S-S-COOH、DOX及Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX的红外谱图。
图2为氧化还原响应型敏感型的药物递送系统(药物选择阿霉素)DOX及Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX的1H NMR图谱。
图3为氧化还原响应型敏感型的药物递送系统(药物选择阿霉素)Poloxamer-b-PCL-S-S-COOH及Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX的DSC谱图。
图4为Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX纳米粒的粒径分布。
图5为Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX纳米粒的体外稳定性考察。
图6为药物从Poloxamer-b-PCL-S-S-Drug(药物选择阿霉素，制备Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX)纳米粒释放的体外释放曲线。
图7为Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX纳米粒细胞摄取能力考察。
图8为Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX纳米粒小鼠离体组织(心、肝、脾、肺、肾和脑)分布情况。
图9为Poloxamer-b-PCL-S-S-DOX纳米粒小鼠主要脏器病理学情况。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1-6
通过开环聚合反应制备聚合物Poloxamer-b-PCL。以Poloxamer188为引发剂，以辛酸亚锡(Sn(Oct)2)或三氟甲磺酸锡(Sn(oTf)2)为催化剂，在无水无氧的条件下反应制得，具体实施例如下：
Figure BDA0002903892830000071
实施例1
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、1.6g(14.0mmol)ε-己内酯和200μL辛酸亚锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。再置于140℃的油浴锅中反应10h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例2
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、3.2g(28.0mmol)ε-己内酯和200μL辛酸亚锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。再置于140℃的油浴锅中反应10h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例3
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、1.6g(14.0mmol)ε-己内酯和150μL辛酸亚锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。在置于140℃的油浴锅中反应10h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例4
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、3.2g(28.0mmol)ε-己内酯和150μL辛酸亚锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。再置于140℃的油浴锅中反应10h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例5
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、1.6g(14.0mmol)ε-己内酯和200μL辛酸亚锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。再置于130℃的油浴锅中反应10h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例6
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、3.2g(28.0mmol)ε-己内酯和200μL辛酸亚锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。再置于130℃的油浴锅中反应10h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例7
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、1.6g(14.0mmol)ε-己内酯和200μL三氟甲磺酸锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。再置于45℃的油浴锅中反应60h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例8
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、3.2g(28.0mmol)ε-己内酯和200μL三氟甲磺酸锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。再置于45℃的油浴锅中反应60h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例9
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、1.6g(14.0mmol)ε-己内酯和150μL三氟甲磺酸锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。在置于45℃的油浴锅中反应60h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例10
在干燥的反应管中加入1.6g(0.2mmol)干燥的poloxamer188(数均分子量8000)、3.2g(28.0mmol)ε-己内酯和150μL三氟甲磺酸锡，抽真空，充氮气，反复操作三次。再置于45℃的油浴锅中反应60h后终止。最后，产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得到聚合物Poloxamer188-b-PCL。
实施例11-16
聚合物Poloxamer188-b-PCL与3,3’-二硫代二丙酸酐通过酯化反应生成端羧基的Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物，具体实施例如下：
Figure BDA0002903892830000091
实施例11
将0.5g Poloxamer188-b-PCL和0.04g(过量)3,3’-二硫代二丙酸酐置于干燥反应管中，加入5mL无水DMF溶解反应物。待反应物全部溶解后，加入0.013g DMAP及0.021g TEA，抽真空通氮气。反应物在35℃的金属浴中反应48h，反应结束后在大量冰乙醚中沉淀，抽滤后室温下真空干燥24h得到产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物。
实施例12
将0.5g Poloxamer188-b-PCL和0.02g 3,3’-二硫代二丙酸酐置于干燥反应管中，加入5mL无水DMF溶解反应物。待反应物全部溶解后，加入0.013g DMAP及0.021g TEA，抽真空通氮气。反应物在35℃的金属浴中反应48h，反应结束后在大量冰乙醚中沉淀，抽滤后室温下真空干燥24h得到产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物。
实施例13
将0.5g Poloxamer188-b-PCL和0.04g(过量)3,3’-二硫代二丙酸酐置于干燥反应管中，加入5mL无水DMF溶解反应物。待反应物全部溶解后，加入0.013g DMAP及0.021g DCC，抽真空通氮气。反应物在35℃的金属浴中反应48h，反应结束后在大量冰乙醚中沉淀，抽滤后室温下真空干燥24h得到产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物。
实施例14
将0.5g Poloxamer188-b-PCL和0.02g 3,3’-二硫代二丙酸酐置于干燥反应管中，加入5mL无水DMF溶解反应物。待反应物全部溶解后，加入0.013g DMAP及0.021g DCC，抽真空通氮气。反应物在35℃的金属浴中反应48h，反应结束后在大量冰乙醚中沉淀，抽滤后室温下真空干燥24h得到产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物。
实施例15
将0.5g Poloxamer188-b-PCL和0.02g 3，3’-二硫代二丙酸酐置于干燥反应管中，加入5mL无水DMF溶解反应物。待反应物全部溶解后，加入0.013g DMAP及0.021g DCC，抽真空通氮气。反应物在35℃的金属浴中反应48h。反应结束后，用去离子水将产物透析72h后冷冻干燥24h得到产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物。
实施例16
将0.5g Poloxamer188-b-PCL和0.04g(过量)3,3’-二硫代二丙酸酐置于干燥反应管中，加入5mL无水DMF溶解反应物。待反应物全部溶解后，加入0.013g DMAP及0.021g DCC，抽真空通氮气。反应物在35℃的金属浴中反应48h。反应结束后，用去离子水将产物透析72h后冷冻干燥24h得到产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物。
实施例17-24
含有氨基的药物通过酰胺化作用键接到Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物上，药物以阿霉素(DOX)为例，具体实施例如下：其中，m为75-85，n为25-30，p为10-35。
Figure BDA0002903892830000101
实施例17
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgEDC和20mg NHS，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将25mg盐酸阿霉素利用2mL无水DMSO溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在DMF透析24h，然后在蒸馏水透析24h，之后将产品冷冻干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例18
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgEDC和20mg NHS，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将35mg盐酸阿霉素利用2mL无水DMSO溶解，加入150μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在DMF透析24h，然后在蒸馏水透析24h，之后将产品冷冻干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例19
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgEDC和20mg NHS，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将50mg盐酸阿霉素利用2mL无水DMSO溶解，加入200μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在DMF透析24h，然后在蒸馏水透析24h，之后将产品冷冻干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例20
(1)首先在干燥管中依次加入0.35g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgEDC和20mg NHS，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将50mg盐酸阿霉素利用2mL无水DMSO溶解，加入200μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在DMF透析24h，然后在蒸馏水透析24h，之后将产品冷冻干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例21
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgEDC和20mg NHS，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将25mg盐酸阿霉素利用2mL无水DMSO溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在大量冰乙醚中沉淀，过滤后将产物真空干燥24h得红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例22
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgEDC和20mg NHS，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将35mg盐酸阿霉素利用2mL无水DMSO溶解，加入150μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在大量冰乙醚中沉淀，过滤后将产物真空干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例23
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgEDC和20mg NHS，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将50mg盐酸阿霉素利用2mL无水DMSO溶解，加入200μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在大量冰乙醚中沉淀，过滤后将产物真空干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例24
(1)首先在干燥管中依次加入0.35g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgEDC和20mgNHS，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将50mg盐酸阿霉素利用2mL无水DMSO溶解，加入200μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在大量冰乙醚中沉淀，过滤后将产物真空干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例25-32
含有羟基的药物通过酯化反应键接到Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物上，药物以多烯紫杉醇(DTX)为例，具体实施例如下：其中，m为75-85；n为25-30；p为10-35。
Figure BDA0002903892830000131
实施例25
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgDCC和25mg DMAP，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将170mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMSO溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B；
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在DMF透析24h，然后在蒸馏水透析24h，之后将产品冷冻干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
实施例26
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgDCC和25mg DMAP，然后加入3mL无水DMF，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将170mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMF溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在DMF透析24h，然后在蒸馏水透析24h，之后将产品冷冻干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
实施例27
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgDCC和25mg DMAP，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将85mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMSO溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在DMF透析24h，然后在蒸馏水透析24h，之后将产品冷冻干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
实施例28
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgDCC和25mg DMAP，然后加入3mL无水DMF，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将85mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMF溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在DMF透析24h，然后在蒸馏水透析24h，之后将产品冷冻干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
实施例29
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgDCC和25mg DMAP，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将170mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMSO溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物在大量冰乙醚中沉淀，之后将产品过滤，真空干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
实施例30
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgDCC和25mg DMAP，然后加入3mL无水DMF，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将170mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMF溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物反应结束后产物在大量冰乙醚中沉淀，之后将产品过滤，真空干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
实施例31
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgDCC和25mg DMAP，然后加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将85mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMSO溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物反应结束后产物在大量冰乙醚中沉淀，之后将产品过滤，真空干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
实施例32
(1)首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH共聚物、30mgDCC和25mg DMAP，然后加入3mL无水DMF，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A。
(2)将85mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMF溶解，加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B。
(3)将溶液B缓慢滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h。反应结束后产物反应结束后产物在大量冰乙醚中沉淀，之后将产品过滤，真空干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。

Claims (9)

1.一种含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统，其特征在于：该氧化还原敏感性药物递送系统的化学结构通式如下：
Figure FDA0002903892820000011
其中Drug为含有氨基或羟基的药物；m为75-85，n为25-30，p为10-35。
2.根据权利要求1所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统，其特征在于所述含有氨基或羟基的药物包括：
含有羟基或氨基的抗肿瘤药物：蒽醌类化合物、喜树碱类化合物、长春碱类化合物、紫杉醇类化合物、核苷类化合物、泊苷类化合物、培美曲赛、羟基脲或甲氨蝶呤；
含有羟基或氨基的抗代谢药物：他滨类化合物、嘌呤类化合物或嘧啶类化合物；
含有羟基或氨基的抗炎药物：地塞米松类化合物、可的松类化合物、泼尼松类化合物或昔康类化合物；
或者含有羟基或氨基的药物：姜黄素、美金刚、甘露糖醛酸寡糖或巴戟天低聚糖。
3.根据权利要求1所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统，其特征在于该氧化还原敏感性药物递送系统中以阿霉素或多烯紫杉醇为例的两种具体化学结构式为：
Figure FDA0002903892820000012
4.一种权利要求1所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统的制备方法，其特征在于具体过程为：首先以Poloxamer188为引发剂，以辛酸亚锡为催化剂，ε-己内酯通过开环聚合反应制备聚合物Poloxamer188-b-PCL；然后Poloxamer188-b-PCL与3,3’-二硫代二丙酸酐通过酯化反应得到具有二硫键及端羧基的共聚物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH；最后通过化学键酯键或酰胺键将药物键合到聚合物上得到氧化还原敏感性药物递送系统Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug。
5.根据权利要求4所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：Poloxamer188-b-PCL的合成：在干燥的反应管中加入1.6g干燥的poloxamer188、1.6gε-己内酯和200μL辛酸亚锡，抽真空，充氮气，反复操作三次，再置于140℃的油浴锅中反应10h后终止。然后将产品用6mL二氯甲烷溶解，再在冰乙醚中沉淀，抽滤得到产物，室温下真空干燥24h得聚合物Poloxamer188-b-PCL；
步骤S2：Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH的合成：将0.5g Poloxamer188-b-PCL和0.04g3,3’-二硫代二丙酸酐置于干燥反应管中，再加入5mL无水DMF溶解反应物，待反应物全部溶解后加入0.013g DMAP和0.021g TEA，抽真空通氮气，再将反应物在35℃的金属浴中反应48h，反应结束后将反应产物在冰乙醚中沉淀，抽滤后室温下真空干燥24h得到产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH；
步骤S3：Poloxamer188-b-PCL-Drug的合成：首先在干燥管中依次加入0.2gPoloxamer188-b-PCL-S-S-COOH、30mg EDC和20mg NHS或者30mg DCC和25mg DMAP，再加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A；将10-200mg含有氨基或羟基的药物利用2mL无水DMSO溶解，再加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B；将溶液B滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h，反应结束后产物在DMF透析24h，再在蒸馏水透析24h，然后将产品冷冻干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物。
6.根据权利要求5所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统的制备方法，其特征在于步骤S3中所述含有氨基或羟基的药物为阿霉素时，步骤S3的具体合成过程为：首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH、30mg EDC和20mg NHS，再加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A；将25mg含有氨基或羟基的药物利用2mL无水DMSO溶解，再加入100μL无水三乙胺，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B；将溶液B滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h，反应结束后产物在DMF透析24h，再在蒸馏水透析24h，然后将产品冷冻干燥24h得到红色目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DOX。
7.根据权利要求5所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统的制备方法，其特征在于步骤S3中所述含有氨基或羟基的药物为多烯紫杉醇DTX时，步骤S3的具体合成过程为：首先在干燥管中依次加入0.2g Poloxamer188-b-PCL-S-S-COOH、30mg DCC和25mgDMAP，再加入3mL无水DMSO，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液A；将170mg多烯紫杉醇利用2mL无水DMSO溶解，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应1.0h得到溶液B；将溶液B滴加入溶液A中，抽真空，充氮气重复3次，在室温下搅拌反应48h，反应结束后产物在DMF透析24h，再在蒸馏水透析24h，然后将产品冷冻干燥24h得到目标产物Poloxamer188-b-PCL-S-S-DTX。
8.一种权利要求1所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统纳米粒的制备方法，其特征在于具体过程包括：
溶剂挥发法：精确称取0.1g Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物溶解在2mL丙酮或四氢呋喃中，然后在350rpm磁力搅拌下滴加到100mL超纯水中，将混合体系在室温下继续搅拌12h挥发剩余的丙酮或四氢呋喃，待残留溶剂挥发完全得到Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒水分散液；
乳化法：称取20mg Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物溶解在2mL二氯甲烷中作为有机相，利用20mL含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80作水相表面活性剂。复乳采用高速均质机在12000rpm条件下乳化5min，最后用旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，最终得到Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒水分散液；
超声波分散法：称取20mg Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物溶解在2mL二氯甲烷中作为有机相，利用20mL含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80作水相表面活性剂，利用细胞粉碎机超声5min，超声过程为超声30s，停30s，最后利用旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，最终得到Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒水分散液；
薄膜分散法：称取20mg Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug聚合物溶解在2mL二氯甲烷中，再用旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，并在烧瓶底部形成一层聚合物膜，然后在烧瓶中加入20mL含有1.5wt％PVA+2wt％Tween-80的超纯水，并利用细胞粉碎机超声5min，超声过程为超声30s，停30s，最终得到Poloxamer188-b-PCL-S-S-Drug纳米粒水分散液。
9.权利要求1-3中任意一项所述的含有二硫键的氧化还原敏感性药物递送系统在制备脑部靶向抗肿瘤药物中的应用。
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