CN103450483A - 一种基于聚磷酸酯的无规共聚物、其制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于聚磷酸酯的共聚物、其制备方法及应用。本发明首先利用环状磷酸酯单体和脂肪族环酯单体进行开环聚合，得到侧基带有碳碳双键的无规共聚物；再使用巯基丙酸作为巯基试剂，对上述产物进行巯基-烯加成，得到侧基带有羧基的无规共聚物；最后，通过半乳糖胺盐酸盐对羧基进行酰胺化反应，得到半乳糖修饰的无规共聚物。这类无规共聚物亲水性链段上带有的半乳糖基团能够被肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体特异识别，使药物对肝细胞具有靶向性；同时，聚磷酸酯结构单元在弱酸性条件下能够快速降解，使胶束解离，当载体到达肿瘤或病变组织时，在细胞内酸性环境下能够快速释放出装载在胶束核中的药物，在生物医学中具有良好的应用前景。

Description

一种基于聚磷酸酯的无规共聚物、其制备方法及应用

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种基于聚磷酸酯的无规共聚物、其制备方法以及其作为肝细胞靶向性药物载体的应用。

背景技术

目前临床应用于癌症治疗的化学疗法是将抗癌药物通过静脉注射输入至全身，这种方法虽然能够对癌细胞起到抑制作用，但对正常细胞有很大的损伤。纳米技术的发展为抗癌药物向肿瘤有效输送提供了新的方法。将药物分子通过包裹、共价键键合或者吸附作用整合到纳米载体中，可以达到对药物增溶、保护药物活性、降低药物毒副作用的效果，同时能够利用靶向配体分子来增强靶细胞对药物的摄取能力。

靶向给药系统（Targeting drug delivery system，TDDS）是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官和靶细胞的给药系统，具有以下特点：(1)靶向性，药物集中于靶区；(2)减少用药剂量；(3)提高疗效；(4)减少药物的毒副作用。

去唾液酸糖蛋白受体（ASGPr）是哺乳动物肝实质细胞特有的一种数量丰富、高效的内吞受体，只存在于哺乳动物肝细胞表面，能专一性识别血液循环中末端带有半乳糖残基（Gal）的寡糖或寡糖蛋白。利用这一特点，研究中可以将用于运载药物的聚合物经半乳糖修饰后，作为肝细胞靶向药物载体用于肝癌的治疗。Gary-Bobo M. 对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面半乳糖修饰，并将其用作肝细胞靶向药物载体，研究表明其装载抗癌药物后，能够杀死更多的癌细胞；但是该载体的生物相容性以及降解性差（参见： Gary-Bobo M.; Hocine O.; Brevet D.; Maynadier M.; Raehm L.; Richeter S.; Charasson V.; Loock B.; Morere A.; Maillard P.; Garcia M.; Durand J.O.. Cancer therapy improvement with mesoporous silica nanoparticles combining targeting, drug delivery and PDT. Int. J. Pharm., 2012, 423: 509-515.）。

另一方面，聚磷酸酯（polyphosphoesters, PPEs）是一类具有优异生物可降解性能的聚合物，其主链由磷酸酯单元构成，侧链易被功能化，可修饰上多种基团和药物分子，得到侧链功能化的聚磷酸酯。由于其结构类似于天然含磷大分子，因此，聚磷酸酯具有良好的生物相容性，细胞亲和能力和细胞膜的通透能力，在生理条件下易于水解。上述优异的性能使聚磷酸酯在生物医用高分子材料领域具有极大的潜在应用价值。聚磷酸酯在酸、碱，尤其是磷酸酯酶的作用下能够快速水解，水解后的产物为二元醇、小分子醇以及磷酸盐，对生物体不会产生副作用。

现有技术中未见关于具有肝细胞靶向的半乳糖基团修饰的磷酸酯共聚物的报道。

发明内容

本发明的目的是，提供一种基于聚磷酸酯的无规共聚物，该共聚物具有良好的生物可降解性和相容性，可用作肝细胞靶向性药物的载体；本发明的另一个目的是提供该无规共聚物的制备方法及应用。

为达到上述目的，本发明的总体构思是：利用开环聚合（ROP）和巯基-烯加成反应等方法合成具有肝细胞靶向性的基于聚磷酸酯的无规共聚物。首先，利用带有羟基的引发剂，对脂肪族环酯单体和环状磷酸酯单体进行开环聚合，得到侧链带有碳碳双键的无规共聚物Aliphatic Polyester-co-Polyphosphoester（APE-co-PPE）；接着，将巯基丙酸作为巯基试剂，对上述产物进行巯基-烯加成，得到侧基带有羧基的无规共聚APE-co-PPE_-COOH；最后，在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的存在下与半乳糖胺盐酸盐反应，使侧基的羧基进行酰胺化反应，得到基于聚磷酸酯的无规共聚物APE-co-PPE_-Gal，其侧基由半乳糖（Gal）修饰。

本发明具体的技术方案为：一种基于聚磷酸酯的无规共聚物，由下列化学结构式表达：

；

式中，R₁选自

、

、

、

、

、

中的一种，其中，k为20～136；

R₂选自

、

、

中的一种；

R₃选自

、

、、

、

中的一种；

n为5～25，m为20～90。

优选的技术方案中，所述无规共聚物的分子量为3720～28880 g/mol。上述无规共聚物的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备侧基带有碳碳双键的无规共聚物：氩气气氛中，以辛酸亚锡[Sn(Oct)₂]为催化剂，在极性溶剂中，利用HO-R₁化合物为引发剂，脂肪族环酯单体和环状磷酸酯单体为反应物进行开环聚合，得到侧基带有碳碳双键的无规共聚物；

所述脂肪族环酯单体选自e-己内酯、丙交酯、三甲基环碳酸酯中的一种；HO-R₁化合物中R₁选自

、

、、、

、

中的一种，其中，k为20～136；所述环状磷酸酯单体为

，式中R₄选自

、

、

、

、

中的一种；所述脂肪族环酯单体选自e-己内酯、丙交酯、三甲基环碳酸酯中的一种；

其中，引发剂与脂肪族环酯单体摩尔量之比为1∶10 ～120，引发剂与环状磷酸酯单体摩尔量之比为1∶3 ～50，引发剂与催化剂摩尔量之比为1∶0.01～0.1；

侧基带有碳碳双键的无规共聚物的化学结构式为：

（2）制备侧链带有羧基的无规共聚物：在光引发剂的存在下，将步骤(1)获得的侧基带有碳碳双键的无规共聚物置于365 nm的紫外光下，与巯基试剂进行巯基-烯加成反应，得到侧链带有羧基的无规共聚物，其化学结构式为：

式中，m为20～90，n为5～25；

R₁、R₂来自步骤(2)获得的侧基带有碳碳双键的无规共聚物；

R₃选自

、、

、

、

中的一种；

所述巯基试剂为

；其中，碳碳双键与巯基试剂摩尔量之比为1∶1.2～5，碳碳双键与光引发剂摩尔量之比为1∶0.005～0.1；

（3）无规共聚物的制备：氮气气氛中，在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和三乙胺的存在下，将半乳糖胺盐酸盐与步骤(2)获得的侧基带有羧基的无规共聚物进行酰胺化反应，得到所述的基于聚磷酸酯的无规共聚物。

其中，羧基与1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐摩尔量之比为1∶1.2～5，羧基与N-羟基琥珀酰亚胺摩尔量之比为1∶1～3，羧基与半乳糖胺盐酸盐摩尔量之比为1∶1～5，半乳糖胺盐酸盐与三乙胺摩尔量之比为1∶1～4。

上述技术方案中，所述步骤(1) 极性溶剂为甲苯。

上述技术方案中，所述步骤(2)中的光引发剂为安息香二甲醚。

上述技术方案中，在步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)完成后，分别对产物进行提纯处理，所述纯化过程包括以下步骤：

(i) 侧基带有碳碳双键的无规共聚物的提纯处理：在反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，用冰无水乙醚沉淀，倾去乙醚后得到黏稠状产物，将其置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到无色黏稠油状产物；

(ii) 侧链带有羧基的无规共聚物的提纯处理：在反应结束后，用冰无水乙醚沉淀，倾去乙醚后置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到粗产物，用N, N-二甲基甲酰胺溶解后装在截留分子量为1000 Da的透析袋中用二次水透析48～96小时；最后，将透析袋中所得到的乳白色溶液冷冻干燥，即可获得无色黏性状固体产物；

(iii)无规共聚物的提纯处理：在反应结束后，将反应混合液装入截留分子量为1000 Da的透析袋中，用二次水透析48～96小时；最后，将透析袋中所得到的乳白色溶液冷冻干燥，即可获得淡黄色黏性状固体产物，为所述的基于聚磷酸酯的无规共聚物。

本发明还公开了上述无规共聚物作为肝细胞靶向性药物载体的应用。

其中，本发明的无规共聚物半乳糖修饰的脂肪族聚酯和聚磷酸酯无规共聚物（Aliphatic Polyester-co-Polyphosphoester-_Gal），简称APE-co-PPE-_Gal，具有良好的生物相容性和生物可降解性，在水溶液中自组装形成胶束，链段中疏水性部分包裹疏水性药物，亲水性部分稳定胶束，而亲水性链段上带有的半乳糖基团能够被肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPr）特异识别，使药物对肝细胞具有靶向性；同时，聚磷酸酯结构单元在弱酸性条件下能够快速水解，当载药胶束到达肿瘤或病灶组织时，在细胞酸性条件下能够快速释放出装载在胶束核中的药物。

由于上述方案的实施，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1、本发明采用了生物降解性和生物相容性良好的聚磷酸酯作为亲水组分，以生物相容性良好的脂肪族聚酯作为疏水组分，首次结合开环聚合和巯基-烯加成反应方法合成侧基由半乳糖修饰的基于聚磷酸酯的无规共聚物；

2、本发明公开的具有肝细胞靶向性和生物可降解性的无规共聚物在水相可自组装形成胶束，链段中疏水性部分包载药物，亲水性部分稳定胶束和提高胶束血液循环时间；可以有效装载并释放脂溶性抗癌药物，在癌症的治疗方面，具有良好的应用价值；

3、本发明中获得的基于聚磷酸酯的无规共聚物亲水性结构单元上带有的半乳糖基团能够被肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPr）特异识别，使药物对肝细胞具有靶向性，当载药胶束到达肿瘤或病灶细胞时，聚磷酸酯部分会快速水解，释放出装载在胶束核中的药物，提高药物的生物利用率。

附图说明

图1为实施例一中侧基带有碳碳双键的无规共聚物Poly(CL₂₆-co-OPEA₆)的核磁共振氢谱谱图；

图2为实施例二中侧基带有羧基的无规共聚物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-COOH)₆]的核磁共振氢谱谱图；

图3为实施例三中侧基带有半乳糖基团的无规共聚物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]的核磁共振氢谱谱图；

图4为实施例四中Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]在缓冲溶液中自组装形成的胶束的透射电镜照片（a）和动态光散射曲线（b）；

图5为实施例五中Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]形成的载药胶束在不同pH值的缓冲溶液中的药物释放曲线；

图6实施例六中Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]的细胞毒性测试结果；

图7为实施例六中Poly[CL26-co-(OPEA-Gal)6]载药胶束与抗癌药物阿霉素（DOX）的细胞毒性测试曲线。

具体实施方法

下面结合实施例和附图对本发明作进一步描述：

实施例一：侧基带有碳碳双键的无规共聚物Poly(CL₂₆-co-OPEA₆)的合成

用苄醇引发单体ε-己内酯（ε-CL）和磷酸酯单体2-丙烯酸乙酯氧基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷（OPEA）开环共聚合，制备得到侧基带有碳碳双键的无规共聚物Poly(CL₂₆-co-OPEA₆)。

将放有搅拌子的支管圆底烧瓶在120 ℃烘箱中至少干燥24小时后，塞上玻璃塞，通过乳胶管与油泵相连抽至室温后，再通入高纯氩气，再抽真空，如此反复三次后充满氩气。

用干燥的注射器从支管中依次注入苄醇（0.10 g，0.93 mmol），ε-己内酯（ε-CL）（4.51 g，39.43 mmol），OPEA（2.24 g，10.08 mmol），甲苯（10 mL）和辛酸亚锡[Sn(Oct)₂]（12 mg）。在反应瓶中充满氩气后，在90℃的油浴中搅拌反应24小时；反应结束后，将大部分甲苯溶剂旋蒸除去，在100 mL冰无水乙醚中沉淀两次除去未反应的单体，倾去乙醚后的产物置于真空烘箱中烘干至恒重，得到无色黏稠油状产物，测得产率约为80 %。

实施例二：侧基带有羧基的无规共聚物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-COOH)₆]的合成

实施例一制备的Poly(CL₂₆-co-OPEA₆)与巯基试剂巯基丙酸在365 nm紫外光的辐照下进行巯基-烯加成反应，得到侧基带有羧基的无规共聚物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-COOH)₆]。

在培养皿中加入Poly(CL₂₆-co-OPEA₆)（0.52 g，0.12 mmol），加入三氯甲烷溶解，再依次加入巯基丙酸（0.12 g，1.08 mmol），光引发剂安息香二甲醚（DMPA）（1 mg），置于365 nm紫外灯下反应30分钟。在反应过程中每隔5分钟将反应皿轻轻晃动，使反应完全。反应结束后，反应混合液用100 mL冰无水乙醚沉淀，倾出乙醚，得到无色粘稠状物。将此粗产物置于真空烘箱干燥24小时后取出，用少量DMF溶解后装入透析袋（截留分子量为1000 Da）中，用二次水透析48～96小时，除去未反应的巯基试剂。最后，将透析袋中所得到的乳白色溶液冷冻干燥，即可获得无色粘状固体产物，测得产率约为75 %。

实施例三：侧基带有半乳糖基团的无规共聚物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]的合成

以半乳糖胺盐酸盐为氨基试剂，在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的存在下与Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-COOH)₆]的羧基进行酰胺化反应，得到具有肝细胞靶向性和生物可降解性的无规共聚物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]。

于25 mL干燥的三颈烧瓶中加入Poly[CL₂₆-co-(OPEA-COOH)₆] （0.23 g，0.05 mmol），1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）（0.16 g,0.83 mmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）（0.08 g，0.69 mmol），用10 mL干燥的二甲亚砜（DMSO）溶解，活化12小时。将三乙胺（0.07 g，0.69 mmol）和半乳糖胺盐酸盐（0.11 g，0.51 mmol）溶解在5 mL DMSO中，向反应瓶中滴加，滴加完毕后，继续反应24小时。整个反应过程中向反应瓶内通氮气。反应结束后，将反应混合液装入透析袋（截留分子量为1000 Da）中用二次水透析48～96小时，除去过量的1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）以及生成的副产物。最后，将透析袋中所得到的乳白色溶液冷冻干燥，即可获得淡黄色粘状固体产物，测得产率约为80 %。

附图1、附图2、附图3分别为实施例一、实施例二和实施例三所得产物的核磁共振氢谱谱图，溶剂为氘代二甲亚砜（DMSO-d ₆），经结构验证，证明成功合成了目的产物。

实施例四：采用透析法制备聚合物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]胶束

将25 mg聚合物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]加入到圆底烧瓶中，加入4 mL DMF，搅拌4～6小时，使聚合物链在有机溶剂中完全舒展开来，在搅拌的条件下，利用微量进样泵以2 mL h^-1的速度将8 mL 超纯水加入，待完全进样后，将混合溶液转入透析袋（截留分子量为1000 Da）中，将有机溶剂完全透析除去。将透析后的溶液转入容量瓶中定容至25 mL，从而得到浓度为1 mg mL^-1的胶束溶液。利用透射电镜观察所得胶束的形貌和粒径大小，附图4为上述胶束的透射电镜照片和动态光散射曲线；图4（a）显示了三嵌段共聚物在水溶液中自组装形成胶束的形态；如图4（b）所示，胶束的平均粒径为113 nm，粒径分布为0.217。

实施例五：聚合物胶束装载抗癌药物阿霉素的性能研究

分别称取25 mg聚合物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]和5 mg抗癌药物阿霉素盐酸盐（DOX·HCl）加入到圆底烧瓶中，加入5 mL有机溶剂DMF以及5 μL三乙胺除去盐酸，搅拌4～6小时，使聚合物链处于完全舒展的状态，然后仍处于搅拌的状态下，利用进样泵以2mLh^-1的速度将8 mL 超纯水加入，待完全进样后，将混合溶液转入透析袋中，将有机溶剂完全透析除去。将透析后的溶液转入25 mL容量瓶中定容，从而得到浓度为1 mg mL^-1的载药胶束溶液。取5 mL载药胶束溶液于透析袋中，外部加入20 mL不同pH值的缓冲溶液，将其置于恒温振荡器中，在37℃的恒温水浴下释放。每隔一段时间取5 mL透析袋外部溶液，同时补充5 mL新鲜相同pH值的缓冲溶液。用荧光分光光度计检测释放的DOX的含量。附图5为上述载有阿霉素的聚合物胶束在不同pH条件下的释放曲线，可以看出在pH 5.0时药物释放速率明显快于pH 7.4，说明该三嵌段聚合物载药胶束具有明显的pH敏感性，可以达到可控释放的目的。

实施例六：细胞毒性测试

将肝癌细胞（HepG2 cells）培养在补充有10%胎牛血清（FBS）的DMEM培养基中，置于37 ℃，5% CO₂（相对湿度为90%）的培养箱中培养，定期更换培养液。选择处在生长活跃期的细胞接种于每孔含有100 μL DMEM培养基的96孔板中，培养24小时。将一系列不同浓度的聚合物Poly[CL₂₆-co-(OPEA_-Gal)₆]胶束溶液加入到96孔板中，继续培养48小时。接着加入25 μL的MTT试剂，进一步培养4小时后，用酶标仪(Bio-Rad model 680)在570 nm下测量对应的吸光度。细胞存活率的计算方法为：细胞存活率 (Cell viability) (%) = [A]_test/[A]_control × 100%，其中[A]_test为在聚合物存在下测得到的吸光度，而[A]_control为不加聚合物的情况下测得的吸光度。每个样品测试三次，取其平均值。附图6为上述聚合物的细胞毒性测试结果，如图6所示，所合成的无规共聚物对HepG2细胞基本没有毒副作用，细胞存活率高，证明该无规共聚物有很好的生物相容性。

另外，上述测试方法也应用于实施例五所制备的载有抗癌药物阿霉素（DOX）的胶束，并与游离的阿霉素的细胞毒性进行比较，附图7为实施例五所制备的Poly[CL26-co-(OPEA-Gal)6]载药胶束和阿霉素的细胞毒性测试曲线，如图7所示，Poly[CL26-co-(OPEA-Gal)6]载药胶束能够较好地抑制癌细胞生长。

Claims (7)

1.一种基于聚磷酸酯的无规共聚物，其特征在于：由下列化学结构式表达：

；

式中，R₁选自

、

、

、、

、

中的一种，其中，k为20～136；

R₂选自

、

、

中的一种；

R₃选自

、

、

、

、

中的一种；

n为5～25，m为20～90。

2.根据权利要求1所述的无规共聚物，其特征在于，所述无规共聚物的分子量为3720～28880 g/mol。

3.权利要求1所述无规共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备侧基带有碳碳双键的无规共聚物：氩气气氛中，以辛酸亚锡为催化剂，在极性溶剂中，利用HO-R₁化合物为引发剂，脂肪族环酯单体和环状磷酸酯单体为反应物进行开环聚合，得到侧基带有碳碳双键的无规共聚物；所述脂肪族环酯单体选自e-己内酯、丙交酯、三甲基环碳酸酯中的一种；HO-R₁化合物中R₁选自

、

、

、

、

、

中的一种，其中，k为20～136；所述环状磷酸酯单体为

，式中R₄选自

、

、

、

、中的一种；

其中，引发剂与脂肪族环酯单体摩尔量之比为1∶10～120，引发剂与环状磷酸酯单体摩尔量之比为1∶3～50，引发剂与催化剂摩尔量之比为1∶0.01～0.1；

（2）制备侧链带有羧基的无规共聚物：在光引发剂的存在下，将步骤(1)获得的侧基带有碳碳双键的无规共聚物置于365 nm的紫外光下，与巯基试剂进行巯基-烯加成反应，得到侧链带有羧基的无规共聚物；

所述巯基试剂为

；

其中，碳碳双键与巯基试剂摩尔量之比为1∶1.2～5，碳碳双键与光引发剂摩尔量之比为1∶0.005～0.1；

（3）无规共聚物的制备：氮气气氛中，在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和三乙胺的存在下，将半乳糖胺盐酸盐与步骤(2)获得的侧基带有羧基的无规共聚物进行酰胺化反应，得到所述的基于聚磷酸酯的无规共聚物； 

其中，羧基与1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐摩尔量之比为1∶1.2～5，羧基与N-羟基琥珀酰亚胺摩尔量之比为1∶1～3，羧基与半乳糖胺盐酸盐摩尔量之比为1∶1～5，半乳糖胺盐酸盐与三乙胺摩尔量之比为1∶1～4。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1) 极性溶剂为甲苯。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的光引发剂为安息香二甲醚。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)完成后，分别对产物进行提纯处理，所述纯化过程包括以下步骤：

(i) 侧基带有碳碳双键的无规共聚物的提纯处理：在反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，用冰无水乙醚沉淀，倾去乙醚后得到黏稠状产物，将其置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到无色黏稠油状产物；

(ii) 侧链带有羧基的无规共聚物的提纯处理：在反应结束后，用冰无水乙醚沉淀，倾去乙醚后置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到粗产物，用N, N-二甲基甲酰胺溶解后装在截留分子量为1000 Da的透析袋中用二次水透析48～96小时；最后，将透析袋中所得到的乳白色溶液冷冻干燥，即可获得无色黏性状固体产物；

(iii)无规共聚物的提纯处理：在反应结束后，将反应混合液装入截留分子量为1000 Da的透析袋中，用二次水透析48～96小时；最后，将透析袋中所得到的乳白色溶液冷冻干燥，即可获得淡黄色黏性状固体产物，为所述的基于聚磷酸酯的无规共聚物。

7.权利要求1或者2所述无规共聚物作为肝细胞靶向性药物载体的应用。

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