CN103073730B - CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG嵌段共聚物及其制备方法与应用 - Google Patents
CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG嵌段共聚物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型两亲性共聚物及其制备方法与应用。该星型共聚物的结构式如下式所示，R’为 制备方法如下：1)制备CA-(PLA-ran-PCL)；2)PEG的羧基化；3)制备CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型聚合物。本发明的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物具有良好的生物相容性，生物可降解性。应用于药物制剂和组织工程领域，特别是抗肿瘤治疗药物制剂或抗心血管病药物制剂领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物及其制备方法与应用。
背景技术
生物可降解高分子材料由于其在体内良好的生物相容性和可降解性作为给药系统载体广泛应用于靶向缓释、控释研究。聚乳酸(PLA)已成为常用的药物载体之一但其亲水性较差，结构中缺少官能性基团，降解速率较慢，降解周期难以调控。聚ε-己内酯(PCL)具有优良的药物透过性、优异的生物可降解性和生物相容性。但是线性PCL具有较高的结晶度，亲水性较差，降解速率慢，影响了其应用范围。为了满足不同药物控释体系的要求，PLA，PCL的改性研究成为热点。常见的PLA和PCL亲水性改性材料有聚乙二醇(PEG)等。PEG的引入不但提高了PLA和PCL的亲水性，同时还赋予材料新的特性和功能，它可以减少生物体内蛋白质在材料表面的吸附和细胞的黏附，在体内不易被免疫系统识别，且形成的两亲性共聚物具有可修饰性，可引入端基活性基团。PEG改性的PLA和PCL共聚物可有效地调控载体的亲疏水性、药物释放速率和载药率，延长药物在血液中的循环时间、加强药物靶向给药能力。这些材料在人体无毒，无积累，且都被美国FDA批准使用，因此它在生物医学领域具有很诱人的应用前景和极高的商业价值。
胆酸(Cholic acid，CA)是一种主要的初级胆汁酸，它是在脂肪的消化过程中作为乳化剂在哺乳动物的肺上生物学合成的生物分子，具有一个坚硬的类固醇骨架结构和四个可反应基团，在体内具有良好的生物相溶性。其分子结构式如下所示：
相比于单一的线性高分子，星型等预先设计形状的高分子聚合物带来了诸多物理、化学、生物等性能的改善。与相同分子量的线性高分子相比，星型高分子具有更小的流体力学体积，在溶液中的粘度要小，在血液中不易被阻滞，对药物具有更高的包封率和载药量。(Mohammad R N，et al.Polymer 52(2011)2799和Grzegorz L，Progress inPolymer Science 34(2009)852)。
发明内容
本发明的目的是提供一种CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG嵌段共聚物及其制备方法与应用。
本发明提供的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型嵌段共聚物，其结构通式如式I所示，
式I
所述式I中，R’为
m＝5-260，n＝5-200，p＝23-140；
具体的，m为56或135或56-135；
n为14或18或14-18；
p为45或90或45-90；
所述式I所示星型共聚物的数均分子量Mn为8000-75000。
具体的，Mn为22938或48300或22938-48300。
上述式I所示共聚物也可为按照如下方法制备而得的产物。
本发明提供的制备式I所示CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型嵌段共聚物的方法，包括下述步骤：
将CA-(PLA-ran-PCL)共聚物、羧基化的聚乙二醇CPEG和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行偶联反应，反应完毕得到所述嵌段共聚物；
其中，所述CA-(PLA-ran-PCL)共聚物按照如下方法制备而得：将丙交酯单体、己内酯单体、催化剂以及作为引发剂的胆酸，在无水无氧条件下混匀进行聚合反应，反应完毕得到CA-(PLA-ran-PCL)共聚物；
所述羧基化的聚乙二醇CPEG按照如下方法制备而得：将聚乙二醇、羧基化试剂以及催化剂混匀进行羧基反应，反应完毕得到羧基化的聚乙二醇CPEG。
上述方法的合成示意图如图1所示。
所述制备CA-(PLA-ran-PCL)共聚物的步骤中，所述丙交酯单体、己内酯单体和胆酸的投料摩尔比为2-95∶2-95∶0.1-20，具体为95∶4∶1或65∶15∶20或66∶33∶1或65-95∶4-15∶1-20或65-66∶1-33∶1-20或66-95∶4-33∶1；
所述催化剂选自辛酸亚锡、异辛酸亚锡、醋酸四甲基二丁基胍、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、粒径为10-1000nm的纳米氧化锌、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、异丙醇铁和正丁醇铁中的至少一种；
所述催化剂的用量为所述总单体摩尔量的0.01％-1％，具体为0.5％；
所述聚合反应步骤中，温度为120-180℃，具体为145℃或155℃或145-155℃，时间为6-24小时，具体为12小时；
所述CA-(PLA-ran-PCL)共聚物的数均分子量Mn为5000-60000，具体为36000或16580或6200或6200-36000或6200-16580或16580-36000；
所述制备羧基化的聚乙二醇CPEG的步骤中，所述聚乙二醇的数均分子量为500-10000，优选1000-4000，更具体为1000或2000或4000或1000-2000或2000-4000；
所述羧基化试剂为丁二酸酐或马来酸酐；
聚乙二醇、羧基化试剂和催化剂的投料摩尔比为5-90∶5-90∶5-50，具体为40∶45∶15或30∶40∶30或20∶26∶54或20-40∶26-45∶15-54或20-30∶26-40∶30-54或30-40∶40-45∶15-30；
所述催化剂选自下述a)和b)中的任意一种或为由下述a)和b)按照摩尔比(0.1-2)∶1(具体为1∶1或1∶1.12或1∶1-1.12)组成的混合物：
a)吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
b)三乙胺、二乙烯三胺、乙二胺、三乙烯二胺和四乙烯三胺；
所述羧基化反应在溶剂中进行；
其中，所述溶剂具体选自二氧六环、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种；
所述溶剂的用量为所述步骤2)所用原料总质量的2-20倍，具体为8倍或10倍或8-10倍；
所述羧基化反应步骤中，温度为5-60℃，具体为25℃或30℃或25-30℃，时间为8-48小时，具体为24小时。
上述制备所述星型嵌段共聚物的方法中，所述羧基化的聚乙二醇CPEG与所述CA-(PLA-ran-PCL)共聚物的投料摩尔比为摩尔比为1-15，具体为4或5或3.75或3.75-5或3.75-4或4-5；
所述脱水缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，其用量为所述CA-(PLA-ran-PCL)投料摩尔用量的1-15倍，具体为2倍或3倍或3.75倍或2-3.75倍或3-3.75倍；
所述催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其用量为所述CA-(PLA-ran-PCL)共聚物投料摩尔用量的0.01-10倍，具体为0.2倍或0.3倍或0.75倍或0.2-0.75倍或0.3-0.75倍；
所述偶联反应在溶剂中进行；
所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，其用量为所述步骤3)所用原料总质量的2-20倍，具体为8倍或10倍或8-10倍；
所述偶联反应步骤中，温度为5-60℃，具体为25℃或30℃或25-30℃，时间为8-48小时，具体为24或40或24-40小时。
上述制备星型嵌段共聚物的方法，还包括：
所述方法还包括：所述共聚物在所述聚合反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使共聚物沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48小时，得到纯化的共聚物；和/或，
所述羧基化的聚乙二醇在所述羧基化反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得反应液用沉淀剂进行沉淀后，过滤，将所得沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂具体选自甲醇、乙醚、正庚烷和石油醚中的至少一种；和/或，
所述方法还包括：在所述偶联反应完毕后，将所得反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇中的至少一种。
本发明的再一个目的是提供上述CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物的应用。
该CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物一方面可作为药用辅料在制备药物制剂中的应用，另一方面也可作为组织工程材料应用于组织工程领域(例如人工器官，手术缝线和血管支架等)。
其中，所述药物制剂的外观为微粒，优选载药纳米粒、载药凝胶或载药微球；
本发明提供的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物还特别适用于抗肿瘤药物和抗心血管病药物制剂的药用辅料，所述抗肿瘤药物和抗心血管病药物制剂的活性成分为多烯紫杉醇、香豆素-6和紫杉醇中的至少一种。
本发明提供的制备CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物的方法简单，无污染。所获得的共聚物具有良好的生物相容性、生物可降解性，是一种很有前途的材料。
附图说明
图1为星型两亲性嵌段共聚物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG合成示意图。
图2为共聚物CA-(PLA-ran-PCL)与CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的核磁共振图(1HNMR)。
图3为共聚物CA-(PLA-ran-PCL)与CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的凝胶渗透色谱图(GPC)。
图4为共聚物CA-(PLA-ran-PCL)、CPEG、CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的热重分析曲线(TGA)。
图5为载多烯紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒的场发射扫描电子显微镜图谱(FESEM)图谱。
图6为激光粒度仪检测载药CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒的粒径和粒径分布结果。
图7为Zeta电位仪测量载药CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒的结果。
图8为载多烯紫杉醇PLGA和CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒的体外药物释放曲线。
图9为载多烯紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒与空白CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒(与载药纳米粒相同纳米粒悬液浓度)对MCF-7细胞的细胞活性实验结果，商品化的多烯紫杉醇制剂泰素帝做对比。
图10为激光共聚焦扫描电子显微镜观察用CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG共聚物材料制备的载香豆素-6纳米粒在37℃下孵育4小时的MCF-7细胞。细胞核用PI染成红色，载香豆素-6纳米颗粒是绿色的，分别通过EGFP通道和PI通道观察细胞摄取情况：图A是通过PI通道观察的情况；图B是通过EGFP通道观察的情况；图C是通过EGFP通道和PI通道观察的图像重叠后的结果。
图11为载紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG微球制剂的电镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1、制备CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物
CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物的制备方法，包括如下步骤：
(1)按摩尔百分含量取95％的丙交酯单体、4％的己内酯单体和1％胆酸(CA)为原料，放入聚合管中，加入单体摩尔量的0.5％醋酸四甲基二丁基胍，抽真空，充氮气，重复三次，当真空度高于70pa时聚合管封管，在145℃加热，反应12小时，即获得数均分子量为36000(m＝135，n＝18)的共聚物CA-(PLA-ran-PCL)。
(2)按摩尔百分比取30％的PEG(Mn＝4000)，40％的羧基化试剂丁二酸酐(SA)，30％的催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺，其中DMAP和三乙胺的摩尔比例为1∶1。加入相当于原料10倍质量的溶剂二氧六环，偶联反应温度30℃，反应24小时后把产物沉淀出来，沉淀剂为乙醚和甲醇体积比为5∶1的混合溶剂，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即获得羧基化的聚乙二醇(CPEG)。
(3)CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型聚合物的制备。反应物CA-(PLA-ran-PCL)和CPEG，CPEG的摩尔比例为CA-(PLA-ran-PCL)的5倍；N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水缩合剂，加入量为CA-(PLA-ran-PCL)的摩尔量的3倍；4-二甲氨基吡啶为催化剂，催化剂量为CA-(PLA-ran-PCL)的摩尔量的0.2倍。相当于原料10倍质量的二氯甲烷为反应溶剂。反应温度30℃，反应24h后把产物沉淀出来，沉淀剂为石油醚和甲醇体积比为2∶1的混合溶剂，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即可获得分子量为48300(m＝135，n＝18，p＝90)的式I所示星型两亲性嵌段共聚物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG。
该实施例所得产物的结构确认数据与实施例2无实质性差别，此处不再赘述。
实施例2、制备CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物
CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取17.28g(0.12mol，也即反应物摩尔总量的66％)的丙交酯单体、6.84g(0.06mol，也即反应物摩尔总量的33％)的己内酯单体和0.61g(0.0015mol，也即反应物摩尔总量的1％)胆酸(CA)为原料，放入聚合管中，加入单体摩尔量的0.5％的异辛酸亚锡作为催化剂，抽真空，充氮气，重复三次，用酒精喷灯对聚合管封管，在145℃加热反应12小时，即获得数均分子量为16580(m＝56，n＝14)的共聚物CA-(PLA-ran-PCL)。
(2)称取质量为4g(2mmol)的PEG(Mn＝2000)，0.26g(2.6mmol)羧基化试剂丁二酸酐，0.348g(2.8mmol)催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和0.256g(2.5mmol)催化剂三乙胺。50ml(51g)二氧六环作为反应溶剂，反应温度30℃，反应24小时后把产物沉淀出来，沉淀剂为乙醚，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即获得羧基化的聚乙二醇(CPEG)。
(3)CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型聚合物的制备。反应物CA-(PLA-ran-PCL)和CPEG分别为2.7g(0.16mmol)和1.3g(0.60mmol)。脱水缩合剂N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)0.125g(0.6mmol)，催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.015g(0.12mmol)。50ml的二氯甲烷为反应溶剂。偶联反应温度30℃，反应24h后把产物沉淀出来，沉淀剂为无水乙醚和甲醇体积比为2∶1的混合溶剂，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即获得数均分子量为22938(m＝56，n＝14，p＝45)的式I所示星型两亲性嵌段共聚物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG。
核磁共振氢谱(1HNMR)、凝胶渗透色谱(GPC)和热重分析(TGA)结果证明星型两亲性嵌段共聚物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG已经合成成功。
其中，图2为聚合物CA-(PLA-ran-PCL)和CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的氢核磁共振谱图。在CA-(PLA-ran-PCL)的氢核磁共振中，a峰(δ＝5.21ppm)归属于丙交酯中次甲基(CH)，b峰(δ＝4.05ppm)归属于己内酯(CH2OCO)，c峰(δ＝2.31ppm)归属于己内酯(COCH2)，d+g峰(δ＝1.55～1.70ppm)归属于己内酯(CH2CH2CH2CH2CH2)和丙交酯中甲基(CH3)，e峰(δ＝1.38ppm)归属于己内酯(CH2CH2CH2CH2CH2)。在CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG核磁共振中，聚乙二醇PEG中亚甲基(CH2)的吸收特征峰出现在3.65ppm(f峰)处，h峰(δ＝3.38ppm)归属于PEG中甲氧基(OCH3)。核磁共振氢谱(1HNMR)分析结果亦说明CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG共聚物合成成功。
图3为聚合物CA-(PLA-ran-PCL)与CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的凝胶渗透色谱图(GPC)。从图中可以看出，聚合物CA-(PLA-ran-PCL)与CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG都是单峰，说明这两个聚合物成功合成并且具有良好的单分散性。聚合物CA-(PLA-ran-PCL)的单峰说明此反应产物不是己内酯单体、丙交酯单体的物理混合；聚合物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的单峰说明此反应产物不是CA-(PLA-ran-PCL)与羧基化PEG的物理混合。其中，CA-(PLA-ran-PCL)的出峰时间为22.8min，而CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG共聚物的的出峰时间为20.4min。共聚物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的GPC结果中检测不到PEG的峰，而仅出现一个单峰。通过GPC结果得出共聚物CA-(PLA-ran-PCL)的数均分子量Mn为16580，共聚物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG数均分子量Mn为22938。通过聚合物CA-(PLA-ran-PCL)和CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的分子量也可以得出PEG成功偶联到CA-(PLA-ran-PCL)形成两亲性嵌段共聚物。
图4为羧基化的PEG，聚合物CA-(PLA-ran-PCL)以及CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的热重分析曲线(TGA)。TGA检测的是随温度的变化，样品中成分因蒸发裂解等造成重量变化的情况。从图中可以看出，羧基化的PEG仅在320-450℃有一个拐点，CA-(PLA-ran-PCL)仅在250-400℃处有一个拐点，而CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG的图有两个拐点，每个拐点代表聚合物中的一个成分因加热而失重，250-400℃和320-450℃的失重峰分别是由聚合物中的CA-(PLA-ran-PCL)和PEG部分造成的，其中PCL和PLA的失重温度有所重合。热重分析检测结果进一步证明共聚物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG合成成功。
实施例3、制备CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物
CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物的制备方法，包括如下步骤：
(1)按摩尔百分含量取65％的丙交酯单体、15％的己内酯单体和20％胆酸(CA)为原料，放入聚合管中，加入原料摩尔量为0.5％的催化剂乙酰丙酮铁，抽真空，充氮气，重复3次，在真空状态下封管，在155℃下熔融反应12小时，即获得数均分子量为6200(m＝12，n＝10)的共聚物CA-(PLA-ran-PCL)。
(2)按摩尔百分比取40％的PEG(Mn＝1000)，45％的羧基化试剂马来酸酐，15％的催化剂吡啶和二乙烯三胺，其中吡啶和二乙烯三胺的摩尔比例为1∶1。加入相当于原料8倍质量的溶剂甲苯，偶联反应温度25℃，反应40小时后把产物沉淀出来，沉淀剂为冰无水乙醚，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即获得羧基化的聚乙二醇(CPEG)。
(3)CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型聚合物的制备。反应物CA-(PLA-ran-PCL)和CPEG，CPEG的摩尔比例为CA-(PLA-ran-PCL)的4倍。N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水缩合剂，加入量为CA-(PLA-ran-PCL)的摩尔量2倍。4-二甲氨基吡啶为催化剂，催化剂量为CA-(PLA-ran-PCL)的摩尔量0.3倍。加入相当于原料8倍质量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂。反应温度25℃，反应40h后把产物沉淀出来，沉淀剂为石油醚，过滤，将沉淀与40℃真空干燥24h，即获得数均分子量为9865(m＝12，n＝10，p＝22)的式I所示星型两亲性嵌段共聚物CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG。
该实施例所得产物的结构确认数据与实施例2无实质性差别，此处不再赘述。
实施例4、制备载多烯紫杉醇(Docetaxel，DTX)的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米颗粒
利用纳米沉淀法制备了载多烯紫杉醇(Docetaxel，DTX)CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒。制备方法如下：准确称取200mg实施例2制备的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG共聚物和一定量的多烯紫杉醇粉末，溶于15ml二氯甲烷和丙酮(v/v，4∶1)的混合溶剂中。在搅拌条件下，将该溶液加入到250ml的质量分数为0.03％的TPGS水溶液中。在冰浴条件下以25w功率超声分散120s，形成水包油型乳液，减压挥发除去有机溶剂。20000rpm离心15min，用去离子水洗涤三次，以除去TPGS和游离的多烯紫杉醇药物。所得沉淀重悬于10ml去离子水中，冷冻干燥得载多烯紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒产品。
利用同样方法制备载多烯紫杉醇聚乳酸-乙醇酸(PLGA，Mn＝20000)纳米颗粒。
不载多烯紫杉醇(Docetaxel，DTX)的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米颗粒作为空白对照实验。
该实施例制备所得载多烯紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒产品的扫描电镜结果见图5，由图可知，该纳米粒子大小较均一，外表光滑，呈球形，粒径为100nm。
如图6所示，纳米粒粒度分布较窄，粒径在100nm，进一步证实了扫描电镜的观察结果。
如图7所示，纳米粒的Zeta电位(Zetasizer Nano ZS)在-15mV左右，表面电荷的绝对值比较高，颗粒之间相互排斥作用较强，因而在分散相中高度稳定。
如表1所示，使用0.03％TPGS作为乳化剂制备载药量为10％的载多烯紫杉醇纳米粒，可以使包封率(HPLC法测定)达到接近100％。
HPLC检测条件如下：
色谱柱为C-18柱(YMC，150mm*4.6mm，5μm)
流动相：乙腈∶水(50∶50，V/V)
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
紫外检测波长为227nm
多烯紫杉醇标准曲线线性方程为：
A＝21.59*C(R2＝0.9998)其中A为色谱图峰面积；C为样品浓度。
如图8所示，透析法测定纳米粒的药物缓释曲线，15mg该实施例所得载药纳米粒分散于5ml释放介质PBST溶液(由8.5g NaCl、2.2g Na2HPO4、0.3g NaH2PO4、1.0g吐温-80和去离子水1000ml组成，并经高压灭菌而得。)中，形成悬液。将纳米颗粒悬液置于透析袋中，封好袋口。密闭的透析袋放入50ml离心管中，加入15ml PBST，置于恒温水浴摇床中于37℃，120rpm振荡。在一定时间间隔内，从离心管中取出10ml溶液用于分析，同时补充等量的新鲜PBST于离心管中。收集的样品中加入2ml二氯甲烷萃取，弃去水相。萃取得到的样品经溶解于5ml流动相乙腈∶水(50/50，V/V)，通入N2使二氯甲烷挥发，直至溶液变澄清，滤器过滤，然后加入流动相，定容至10ml。流动相使用前经0.45μm滤膜过滤，并超声处理。每次进样20μl，HPLC测定样品的峰面积，测试条件和测包封率时所用HPLC的条件相同。结合多烯紫杉醇的标准曲线(A＝21.59*C)，计算每次释放的多烯紫杉醇的量，根据数据绘制载药纳米颗粒体外释放曲线，所得结果见图8。
由图可知，载多烯紫杉醇聚乳酸-乙醇酸(PLGA，Mn＝20000)纳米颗粒和CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒具有相似的释放曲线，呈两相释放特征并伴随初始的“突释效应”。CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒释放速度更快，易满足临床要求。
如图9所示，采用MMT发测定该纳米粒子的细胞毒性：将MCF-7细胞(ATCC，Rockville，MD)接种于96孔细胞培养板中，细胞培养24h贴壁后，弃去陈旧培养基，用PBS冲洗一次，加入待测样品、阳性对照、阴性对照分别培养24h、48h、72h。在规定的时间间隔后，弃去陈旧培养基，用PBS冲洗一次，每孔加入100μl含MTT 1mg/ml的细胞培养基，37℃孵育4h后，弃去MTT，每孔加入100μl的二甲基亚砜(DMSO)，黑暗37℃培养2h，振荡10min，用酶标仪测定570nm波长的吸光度。
结果表明，不载药的空白CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒具有良好的生物相容性，因为在不同纳米粒悬液浓度下它对MCF-7细胞均没有明显的毒性；而载多烯紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒具有明显的细胞毒性，并且细胞毒性大于商品化的多烯紫杉醇制剂泰素帝
此外，MTT实验结果说明载多烯紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒对MCF-7细胞的毒性具有时间和浓度依赖性。
表1.CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG共聚物材料制备载多烯紫杉醇纳米粒，载药量与乳化剂对纳米粒的粒径、Zeta电位和包封率的影响
实施例5、制备载香豆素-6的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒
利用超声乳化/溶剂挥发法制备载香豆素-6的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒。制备方法如下：
准确称取100mg实施例2制备的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物和12mg的香豆素-6，溶于8ml二氯甲烷中。在搅拌条件下，将该溶液加入到120ml的0.03％TPGS(聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯)水溶液中。在冰浴条件下以25w功率超声分散120s，形成水包油型乳液，减压挥发除去有机溶剂。20000rpm离心15min，用去离子水洗涤三次，以除去乳化剂TPGS和游离的香豆素-6。所得沉淀重悬于10ml去离子水中，冷冻干燥得载香豆素-6的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒产品。
该载香豆素-6的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG纳米粒产品的粒径为215nm。
将MCF-7细胞悬液均匀接种于6孔细胞培养板中，再加入1ml培养基，37℃、5％CO2孵箱中培养24h。于MCF-7细胞中加入250mg/l的载香豆素-6纳米颗粒，继续培养4h。用冰冷的PBS冲洗三次，加入甲醇固定细胞20min，弃去甲醇，加入PI(碘化丙啶)染液孵育5min，再用PBS冲洗三次，可以在细胞摄取实验中通过对细胞核的定位来确定载香豆素-6纳米粒在细胞中的位置。
图10是用激光共聚焦扫描电子显微镜观察MCF-7细胞对由CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG制备的载香豆素-6纳米颗粒的摄取结果。从图中可以看出，仅仅在与细胞孵育4h后，纳米粒就已经被细胞所摄取。从图A与图B合并得到的图C可以清楚得看到，呈绿色的纳米粒大多数位于细胞浆中，紧紧包围着呈红色的细胞核。
实施例6、制备载紫杉醇(Paclitaxel)CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG微球
利用溶剂挥发法制备载紫杉醇(Paclitaxel)CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG微球。制备方法如下：
准确称取150mg实施例2制备的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG共聚物和50mg的紫杉醇粉末，溶于16ml二氯甲烷中。在搅拌条件下，将该溶液加入到500ml的0.2％聚乙烯醇(PVA)水溶液中。1000rpm转速下搅拌两小时，形成水包油型乳液，800rpm转速下挥发过夜。3000rpm离心20min，用去离子水洗涤三次，以除去乳化剂PVA和游离的紫杉醇药物。所得沉淀重悬于8ml去离子水中，冷冻干燥得载紫杉醇的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG微球。
图11为载紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG微球制剂的电镜图，该微球表面光滑，粒径为3μm。该载紫杉醇CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG微球的载药量为20％，包封率在85％以上。
Claims (17)
1.式I所示嵌段共聚物，
所述式I中，R’为
m＝5-260，n＝5-200，p＝23-140；
所述式I所示星型共聚物的数均分子量为8000-75000。
2.一种制备权利要求1所述星型嵌段共聚物的方法，包括下述步骤：
将共聚物、羧基化的聚乙二醇和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行偶联反应，反应完毕得到所述嵌段共聚物；
其中，所述共聚物按照如下方法制备而得：将丙交酯单体、己内酯单体、催化剂以及作为引发剂的胆酸，在无水无氧条件下混匀进行聚合反应，反应完毕得到所述共聚物；
所述羧基化的聚乙二醇按照如下方法制备而得：将聚乙二醇、羧基化试剂以及催化剂混匀进行羧基化反应，反应完毕得到所述羧基化的聚乙二醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：制备所述共聚物的方法中，所述丙交酯单体、己内酯单体和胆酸的投料摩尔比为2-95：2-95：0.1-20；或，
所述催化剂选自辛酸亚锡、异辛酸亚锡、醋酸四甲基二丁基胍、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、粒径为10-1000nm的纳米氧化锌、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、异丙醇铁和正丁醇铁中的至少一种；或，
所述催化剂的用量为所述总单体摩尔量的0.01％-1％；或，
所述聚合反应步骤中，温度为120-180℃，时间为6-24小时；或，
所述共聚物的数均分子量Mn为5000-60000；或，
制备所述羧基化的聚乙二醇的方法中，所述羧基化试剂为丁二酸酐或马来酸酐。
4.根据权利要求2-3任一所述的方法，其特征在于：制备所述羧基化的聚乙二醇的方法中，所述聚乙二醇的数均分子量Mn为500-10000；或，
所述聚乙二醇、羧基化试剂和催化剂的投料摩尔比为5-90：5-90：5-50；或，
所述催化剂选自下述a)和b)中的任意一种或为由下述a)和b)按照摩尔比(0.1-2)：1组成的混合物：
a)吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶；
b)三乙胺、二乙烯三胺、乙二胺、三乙烯二胺和四乙烯三胺；
或，
所述羧基化反应在溶剂中进行；
所述溶剂的用量为所用原料总质量的2-20倍；或，
所述羧基化反应步骤中，温度为5-60℃，时间为8-48小时。
5.根据权利要求2-3任一所述的方法，其特征在于：制备所述羧基化的聚乙二醇的方法中，所述聚乙二醇的数均分子量Mn为1000-4000；或，
所述溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
6.根据权利要求2-3任一所述的方法，其特征在于：制备所述星型嵌段共聚物的方法中，所述聚乙二醇与所述共聚物的投料摩尔比为摩尔比为1-15；或，
所述脱水缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，其用量为所述共聚物的投料摩尔用量的1-15倍；或，
所述催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其用量为所述共聚物的投料摩尔用量的0.01-10倍；或，
所述偶联反应在溶剂中进行；或，
所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，其用量为所述步骤3)所用原料总质量的2-20倍；或，
所述偶联反应步骤中，温度为5-60℃，时间为8-48小时。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：制备所述星型嵌段共聚物的方法中，所述聚乙二醇与所述共聚物的投料摩尔比为摩尔比为1-15；或，
所述脱水缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，其用量为所述共聚物的投料摩尔用量的1-15倍；或，
所述催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其用量为所述共聚物的投料摩尔用量的0.01-10倍；或，
所述偶联反应在溶剂中进行；或，
所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，其用量为所述步骤3)所用原料总质量的2-20倍；或，
所述偶联反应步骤中，温度为5-60℃，时间为8-48小时。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：制备所述星型嵌段共聚物的方法中，所述聚乙二醇与所述共聚物的投料摩尔比为摩尔比为1-15；或，
所述脱水缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，其用量为所述共聚物的投料摩尔用量的1-15倍；或，
所述催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其用量为所述共聚物的投料摩尔用量的0.01-10倍；或，
所述偶联反应在溶剂中进行；或，
所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，其用量为所述步骤3)所用原料总质量的2-20倍；或，
所述偶联反应步骤中，温度为5-60℃，时间为8-48小时。
9.根据权利要求2-3任一所述的方法，其特征在于：
所述方法还包括：所述共聚物在所述聚合反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使共聚物沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48小时，得到纯化的共聚物；和/或，
所述羧基化的聚乙二醇在所述羧基化反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得反应液用沉淀剂进行沉淀后，过滤，将所得沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自甲醇、乙醚、正庚烷和石油醚中的至少一种；和/或，
所述方法还包括：在所述偶联反应完毕后，将所得反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇中的至少一种。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
所述方法还包括：所述共聚物在所述聚合反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使共聚物沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48小时，得到纯化的共聚物；和/或，
所述羧基化的聚乙二醇在所述羧基化反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得反应液用沉淀剂进行沉淀后，过滤，将所得沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自甲醇、乙醚、正庚烷和石油醚中的至少一种；和/或，
所述方法还包括：在所述偶联反应完毕后，将所得反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇中的至少一种。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
所述方法还包括：所述共聚物在所述聚合反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使共聚物沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48小时，得到纯化的共聚物；和/或，
所述羧基化的聚乙二醇在所述羧基化反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得反应液用沉淀剂进行沉淀后，过滤，将所得沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自甲醇、乙醚、正庚烷和石油醚中的至少一种；和/或，
所述方法还包括：在所述偶联反应完毕后，将所得反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇中的至少一种。
12.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
所述方法还包括：所述共聚物在所述聚合反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使共聚物沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48小时，得到纯化的共聚物；和/或，
所述羧基化的聚乙二醇在所述羧基化反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得反应液用沉淀剂进行沉淀后，过滤，将所得沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自甲醇、乙醚、正庚烷和石油醚中的至少一种；和/或，
所述方法还包括：在所述偶联反应完毕后，将所得反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇中的至少一种。
13.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：
所述方法还包括：所述共聚物在所述聚合反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使共聚物沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48小时，得到纯化的共聚物；和/或，
所述羧基化的聚乙二醇在所述羧基化反应步骤之后，将所得反应体系按照如下方法进行纯化：将所得反应液用沉淀剂进行沉淀后，过滤，将所得沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自甲醇、乙醚、正庚烷和石油醚中的至少一种；和/或，
所述方法还包括：在所述偶联反应完毕后，将所得反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥12-48h；其中，所述沉淀剂选自乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇中的至少一种。
14.权利要求1所述CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物作为药用辅料在制备药物制剂中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于：所述药物制剂的外观为微粒；
所述药物制剂为抗肿瘤药物制剂和/或抗心血管病药物制剂。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于：所述药物制剂的外观为载药纳米粒、载药凝胶或载药微球。
17.权利要求1所述CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物作为组织工程材料的应用。
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| CN104710625B (zh) * | 2015-03-19 | 2017-03-08 | 南京邮电大学 | 一种近红外响应可降解水溶性共聚物及其高效合成方法 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111868143A (zh) * | 2018-03-30 | 2020-10-30 | 东丽株式会社 | 具有生物降解性的嵌段共聚物 |
| EP3778716A4 (en) * | 2018-03-30 | 2022-01-05 | Toray Industries, Inc. | BIODEGRADABLE BLOCK COPOLYMER |
| CN111868143B (zh) * | 2018-03-30 | 2022-10-04 | 东丽株式会社 | 具有生物降解性的嵌段共聚物 |
| KR102673573B1 (ko) * | 2018-03-30 | 2024-06-12 | 도레이 카부시키가이샤 | 생분해성을 갖는 블록 공중합체 |
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