CN110384682A - 一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备 - Google Patents

一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备方法，包括：羧基化纳米纤维素通过开环聚合法接枝上聚乳酸；得到的接枝共聚物与靶向分子叶酸通过酰胺键连接；叶酸‑羧基化纳米纤维素‑聚乳酸共聚物在水中自组装包裹抗肿瘤药物熊果酸，得到纳米药物粒子。该纳米药物粒子具有双层结构，亲水性外壳为叶酸‑羧基化纳米纤维素；内层为疏水性分子聚乳酸和抗肿瘤药物熊果酸。本发明的优点：该纳米药物递送系统增大了抗肿瘤药物熊果酸水溶性和稳定性，大大提高了载药量；连接叶酸增强药物对肿瘤部位的靶向作用；该纳米药物载体成球性好，粒径均一；制备工艺简单，易于操作。

Description

一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的 制备
技术领域
本发明涉及一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备方法，属于高分子材料应用和纳米医药技术领域。
背景技术
由疏水片段和亲水片段组成的两亲性靶向聚合物载体具有尺寸小、可延长血液循环时间以及实现靶向输送药物等特点，可以提高天然抗肿瘤药物的药效，因此越来越受到科研人员的认同。在水环境中，聚合物纳米粒子的疏水内核可以被亲水性外壳包裹，从而内核可以作为纳米容器来承载疏水性抗肿瘤药物。
近年来，纳米纤维素由于可进行灵活化学改性，良好的生物可降解性和生物相容性，受到越来越多的关注。纤维素纳米晶体(CNCs)作为纳米纤维素之一，通过酸水解由生物质纤维素制备，广泛应用于生物医学，能源和化妆品工业。羧化纤维素纳米晶体(CCNs)通过CNCs的氧化获得并含有大量羧酸基团，CCNs仍然具有CNCs的基本结构，可以通过酰胺化反应在CCNs表面引入疏水分子或作为基体与不同分子(氟化物、抗体、多肽等)接枝复合，这些拓展了羧基化纳米纤维素在不同方面的应用，在药物递送系统中成为了一种优越的生物聚合物。聚(L-丙交酯)(PLLA)，已被公认为一种重要的生物相容且可生物降解的疏水聚合物，并广泛用于各种药物递送系统。通过开环聚合(ROP)将PLLA接枝到CCNs表面上，形成羧化纤维素-接枝聚(L-丙交酯)(CCNs-g-PLLA)共聚物，可以改善CCNs在有机溶剂中的分散性。叶酸受体是一种糖蛋白受体，在许多肿瘤细胞中过度表达，而在绝大多数正常组织中几乎不表达。叶酸对叶酸受体具有高度的亲合性，所以可利用这一特性将叶酸作为抗肿瘤药物的靶向配体。熊果酸(UA)是抗肿瘤药物，但由于其水溶性很差，缺乏靶向性，在体内的循环时间很短，在很大程度上限制了它的临床应用。
在此基础上，本研究设计并制备了以天然药物熊果酸为药物模型，羧基化纳米纤维素-聚乳酸为药物载体，叶酸为肿瘤靶向配体，制备的两亲性聚合物通过在溶液中自组装包载熊果酸形成纳米药物粒子。能够有效改善天然抗肿瘤药物的水溶性和稳定性。
发明内容
本发明的目的是建立一种基于羧基化纤维素的新型两亲性靶向纳米药物递送系统及其制备方法，该药物载体粒子具有以下优点：水溶性好；稳定性强；良好生物相容性和可降解性；可实现药物对癌细胞的靶向传递及癌细胞内pH敏感性释放。
合成的叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物通过自组装包裹熊果酸形成的靶向纳米药物粒子具有双层结构，亲水性外壳为叶酸-羧基化纳米纤维素；内层为疏水性分子聚乳酸和抗肿瘤药物熊果酸。
所述的叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸结合物为以下结构式：
本发明的技术方案如下：
1)叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸结合物制备
2)纳米粒子的制备
用沉淀法自组装制备纳米粒子，具体方法：将合成的叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物与抗肿瘤药物熊果酸分别溶于DMSO中，逐滴滴加到搅拌的PBS缓冲溶液中，用纯水透析3h；过滤，冷冻干燥得到纳米药物粒子。
本发明的优点：
1)利用羧基化纳米纤维素这种天然高分子作为亲水主链，可以增强抗癌药物的水溶性、生物相容性，减小其毒副作用；
2)利用叶酸实现靶向性能，在合成的药物载体上引入叶酸，从而实现药物在肿瘤部位的靶向释放，减少其对正常细胞的影响；
3)本发明制备的羧基化纳米纤维素-聚乳酸两亲性共聚物通过包裹抗癌药物熊果酸形成的纳米粒子易于呈球，且粒径均一；
4)制备纳米粒子工艺简单，易于操作。
附图说明
图1为叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸结合物的氢谱核磁图；
图2为叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸结合物的红外光谱图；
图3为叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸/熊果酸纳米粒子的透射电镜图；
图4为叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸/熊果酸纳米粒子的扫描电镜图。
具体实施方式
下面给出的实例对本发明进行具体描述，但不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：
(1)羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物的制备：将0.2g羧基化纳米纤维素投入装有4.8g[Amim]Cl的三口烧瓶中，搭置好冷凝回流装置。通15分钟N2后开始加热，在油浴80℃条件下磁力搅拌1h，确保完全溶解，得到棕色透明溶液，冷却至室温。随后加入1.8g丙交酯和少量DMAP，温度升至90℃，N2保护下反应11h，将所得产物全部倒入去离子水中，除去离子液体，并用适量丙酮浸泡12h除去PLLA均聚物，60℃真空干燥至恒重。
(2)叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物的制备：取132mg叶酸溶于15mL DMSO加热至50℃，加入114mg EDC和69mg NHS反应6h。活化后的叶酸与234mg乙二胺和150mg吡啶室温反应过夜，加入过量乙腈得到沉淀物，过滤，真空干燥得到黄色粉末叶酸-NH2。取150mg叶酸-NH2与60.4mg羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物溶于20mL乙腈，加入38mg EDC，23mgNHS，3mg DMAP反应8h。透析除去未反应的叶酸-NH2。制得叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物。
(3)纳米粒子的制备：纳米粒子采用纳米沉淀法制备。取20mg叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物和3mg熊果酸溶于0.3mL干燥DMSO，缓慢滴入3.5mL涡流的PBS缓冲溶液(pH 7.4)中，持续搅拌10min，反应溶液利用透析袋透析6h除去多余药物。
实施例2：
(1)羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物的制备：将0.2g羧基化纳米纤维素投入装有4.8g[Amim]Cl的三口烧瓶中，搭置好冷凝回流装置。通15分钟N2后开始加热，在油浴80℃条件下磁力搅拌1h，确保完全溶解，得到棕色透明溶液，冷却至室温。随后加入1.4g丙交酯和少量DMAP，温度升至90℃，N2保护下反应11h，将所得产物全部倒入去离子水中，除去离子液体，并用适量丙酮浸泡12h除去PLLA均聚物，60℃真空干燥至恒重。
(2)叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物的制备：取132mg叶酸溶于15mL DMSO加热至50℃，加入114mg EDC和69mg NHS反应6h。活化后的叶酸与234mg乙二胺和150mg吡啶室温反应过夜，加入过量乙腈得到沉淀物，过滤，真空干燥得到黄色粉末叶酸-NH2。取100mg叶酸-NH2与60.4mg羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物溶于20mL乙腈，加入38mg EDC，23mgNHS，3mg DMAP反应8h。透析除去未反应的叶酸-NH2。制得叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物。
(3)纳米粒子的制备：纳米粒子采用纳米沉淀法制备。取15mg叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物和3mg熊果酸溶于0.5mL干燥DMSO，缓慢滴入5.5mL涡流的PBS缓冲溶液(pH7.4)中，持续搅拌10min，反应溶液利用透析袋透析6h除去多余药物。
实施例3：
(1)羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物的制备：将0.2g羧基化纳米纤维素投入装有4.8g[Amim]Cl的三口烧瓶中，搭置好冷凝回流装置。通15分钟N2后开始加热，在油浴80℃条件下磁力搅拌1h，确保完全溶解，得到棕色透明溶液，冷却至室温。随后加入1.0g丙交酯和少量DMAP，温度升至90℃，N2保护下反应11h，将所得产物全部倒入去离子水中，除去离子液体，并用适量丙酮浸泡12h除去PLLA均聚物，60℃真空干燥至恒重。
(2)叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物的制备：取132mg叶酸溶于15mL DMSO加热至50℃，加入114mg EDC和69mg NHS反应6h。活化的叶酸与234mg乙二胺和150mg吡啶室温反应过夜，加入过量乙腈得到沉淀物，过滤，真空干燥得到黄色粉末叶酸-NH2。取50mg叶酸-NH2与60.4mg羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物溶于20mL乙腈，加入38mg EDC，23mgNHS，3mg DMAP反应8h。透析除去未反应的叶酸-NH2。制得叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物。
(3)纳米粒子的制备：纳米粒子采用纳米沉淀法制备。取9mg叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物和3mg熊果酸溶于0.5mL干燥DMSO，缓慢滴入5.5mL涡流的PBS缓冲溶液(pH7.4)中，持续搅拌10min，反应溶液利用透析袋透析6h除去多余药物。

Claims (5)

1.一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：由粒径为100-200nm的纳米粒子组成，叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸聚合物通过自组装包裹熊果酸形成，所述的纳米药物粒子的制备步骤如下：
(1)将羧基化纳米纤维素投入装有[Amim]Cl的50ml三口烧瓶中，搭置好冷凝回流装置，通15分钟N2后开始加热，在油浴80℃条件下磁力搅拌1h，得到棕色透明溶液，冷却至室温；加入丙交酯和少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，温度升至90℃，N2保护下反应11h，将所得产物全部倒入去离子水中，除去离子液体，并用适量丙酮浸泡12h除去PLLA均聚物，60℃真空干燥至恒重，得到羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物；
(2)将叶酸溶于DMSO加热至50℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应6h；活化后的叶酸与乙二胺和吡啶室温反应过夜，加入过量乙腈得到沉淀物，过滤，真空干燥得到黄色粉末叶酸-NH2(folate-NH2)；取folate-NH2与步骤(1)得到的共聚物溶于乙腈，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC HCl)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)反应8h，透析除去未反应的folate-NH2，制得叶酸-羧基化纳米纤维素-聚乳酸共聚物；
(3)采用沉淀法制备纳米药物粒子，取上述共聚物与熊果酸共同溶于二甲基亚砜中，逐滴加入到轻微搅拌的PBS缓冲溶液中，自组装得到纳米粒子，将溶液移至透析袋中透析，过滤，冷冻干燥得到纳米药物粒子。
2.根据权利要求1所述的一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备，其特征在于，所述的有机碱为可溶于水的碳二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
4.根据权利要求1所述的一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备，其特征在于所述的抗癌药物熊果酸可由其它抗癌药物代替，如紫杉醇、齐墩果酸、羟基喜树碱等。
5.根据权利要求1所述的一种基于羧基化纤维素的两亲性靶向纳米药物递送系统的制备，其特征在于所述的纳米粒子具有双层结构，外层为亲水性的叶酸-羧基化纳米纤维素，内层为疏水的小分子药物熊果酸和聚乳酸。
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