CN110680960A - 一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架、其制备方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架、其制备方法及其用途，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯中含有如下化学结构：PCL‑PEG‑PCL，其中PEG的分子量为200‑1000，PCL的分子量为200‑10000，可降解镁合金材料为螺旋状支架结构；可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为随不同时间而呈现梯度降解。

Description

一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架、其制备方法及其用途

技术领域

本发明属于医用生物材料与医疗技术领域，具体涉及一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架、其制备方法及其用途。

背景技术

可降解支架可以应用在体内的各种脉管中，包括自然的身体通道或身体内腔，而且还包括人造的身体开口和身体内腔，诸如旁路或回肠造口。比如包括：冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、脾动脉血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架、胆道支架、食道支架、肠道支架、胰管支架、尿道支架、气管支架以及输尿管支架，临床上血管支架研究和应用的最为成熟，曾有文献报道用聚乳酸做载药涂层的血管支架，也有用PLLA通过3D打印或者雕刻等加工技术，直接制备血管支架。

可降解支架包括高分子材料支架和可降解金属支架，其中可降解高分子材料包括：PLLA、PLA、PGA、PDO以及PCL，其中PLLA具有较好的刚性、柔韧性、耐稳定性和耐热性，已经成功应用于金属支架的涂层材料以及自身制备成支架，但其降解产物造成的局部酸性环境引发的无菌性炎症问题限制了该材料作为植入体内产品的应用。

镁是人体代谢必需的元素，在人体内的含量仅次于钾、钠、钙，骨组织中大约占体内所有镁的一半。研究认为镁是许多酶的辅助因子，具有稳定DNA和RNA结构；在体内镁通过肾脏和肠道保持在O.7和1.05mmol/L之间；镁可刺激新骨生长，组织相容性好。镁的主要缺点是低耐蚀性，在pH(7.4-7.6)的生理环境中，镁具有很强的还原作用从而在组织充分愈合前丢失力学完整性，并产生机体无法及时吸收的氢气。早期应用于人体中的镁基材料植入体内后产生大量的气体导致镁无法应用于人体，所以制备可控梯度降解的镁基合金，使镁降解过程中产生的氢气被组织液代谢掉具有非常现实的意义，日前，各种降解及加工性能不同的镁合金材料也成了研究的热点。

可降解金属支架材料有镁合金和铁合金材料，其中镁合金材料以其优异的加工性能，逐渐成为可降解支架研究的主流。由于血管、气管和尿道等不同部位的组织器官对组织工程用生物材料的性能要求不同，因此获得一系列具有不同力学性能、降解性能以及可加工性能等的生物材料至关重要，由于单一材料存在的力学性能以及降解产生的酸碱环境造成体内无菌性炎症等问题，为此，采用更好的支架设计工艺，寻找更合适的复合高分子材料是研制体内植入支架的主要方向。

很多篇文献研究报道了各种类型的聚氨酯材料具有良好的机械性能、生物相容性、血液相容性和易加工等特点，在药物缓释载体、医用外科用材料、组织工程支架等领域的诱人前景。但由于材料合成过程的控制的难度、可控梯度降解材料合成以及评价需要大量的基础研究和大量的实验来完成，目前尚没有可控梯度降解的医用聚氨酯材料上市。

可降解医用聚氨酯由四部分不同化合物聚合而成，具体反应过程为：不同引发剂引发不同单体合成的聚合物二醇、不同的二异氰酸酯与聚合物二醇反应，然后是不同的扩链剂再对得到的产物进一步反应扩链，为此，其中任何一种原料的变化都会导致得到的聚氨酯材料拥有不同的物理化学性能和降解性能，即便是采用同样的原料，在反应过程中，单体或者扩链剂的用量及反应条件不同，得到的聚氨酯具体的化学结构也会不同，降解性能也会不同，从而导致得到的聚氨酯材料在具体应用上差异很大。我们研究发现采用不同比例的单体，同样的工艺条件得到的聚氨酯，其降解时间也不同，导致材料在制备的产品上也表现出了不同的降解性能。

由于生物高分子材料的复杂多样性，不同组成以及不同比例的单体的结构和投料量不同，生成的可降解聚氨酯在化学结构和降解性能以及理化性能上也会大相径庭，严格意义上讲，即便是投料的单体完全相同，但是不同投料量和反应条件得到最终产物的化学结构也完全不同，为此，本领域的技术人员，要想得到符合产品特性的材料，都是经过了付出大量的工作，反复试验研究测试才能最终得到性能合适的材料，而不是想象调节一下比例就可以得到的。尤其是降解材料的降解时间，合成一批，测试一批，也是需要大量的投入才能得到最佳的数据的，所以从这个角度来讲本发明是具备了创造性的。

虽然有多篇文献报道了可降解医用聚氨酯及其在医学方面的应用，但是由于材料的多样性，制备材料的方案也是多种多样。比如：CN1950098A(联邦科学和工业研究组织)18.4月2001说明书中实施例CN1950098A中公开了一种生物可降解聚氨酯可降解血管支持器，文件没有给出详细的技术参数，很难评价得到产品的具体物理性能；比如：CN101636187A(汉莫堤克股份有限公司)中公开了一种医用聚氨酯，该聚氨酯的软段采用了200-1000分子量的多元醇，基本为疏水结构，本发明中的聚合物二醇分子量远高于1000，而且化学结构完全不一样的，由于软段亲水基团PEG(200-1000)的引入，导致得到的聚合物在降解过程中的行为也有较大的差异；比如：CN104744661A是我们在该专利形成之前撰写的，由于扩链剂采用了BDO，造成合成的聚氨酯产物产生了轻微的细胞毒性，为此，我们在现有的技术方案中又做了进一步的研究、改进和优化，最终放弃了采用BDO做扩链剂的方案。

目前，我们经过多年的研究，成功完成了以PEG(200-1000)为引发剂、LDI为硬段的可降解聚己内酯型聚氨酯材料的批量生产，使可降解聚己内酯型聚氨酯用于产品转化成为可能。

以LDI为硬段可降解聚己内酯型聚氨酯拥有更多的优点：

(1)降解产物是赖氨酸；

(2)降解产物不会降低附近组织的pH值，因此不会导致炎症发生；

(3)表面易于连接生物试剂；

(4)表面与细胞界面友好，非生物特异作用小等。

应用以PEG(200-1000)为引发剂的可降解聚己内酯型聚氨酯做涂层覆膜支架的研究尚没有报道，相关产品也未有上市。

发明内容

可降解材料的可控梯度降解是本领域的一大难题，比如聚乳酸类材料，由于其降解碎片不可控，造成的降解产物碎片太大，造成在本发明中的支架管无法采用，比如本发明实施例中的可降解输尿管支架，由于在临床上不需要二次拔管，大大减轻了患者二次手术的风险和痛苦，在临床上有着积极的医用效果，临床医生非常希望能有这样的产品上市，大量的研究资料也报道了学者们研制可降解输尿管支架的方案，但都没有达到临床使用的要求，为此，全球也未有类似产品上市，研制物理性能、生物降解性能以及生物安全性均能满足临床使用的医用高分子材料，其研制难度可见一斑。

为了精细调整可降解支架的降解碎片，以期达到更好的临床效果，本发明可控梯度降解螺旋状覆膜支架，是通过采用不同工艺制备的可控梯度降解的医用聚氨酯材料本身的降解行为和镁合金经过梯度表面处理后的梯度降解特性共同协同实现。

本发明公开了一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架，

由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯的软段含有如下化学结构：

PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-1000，PCL的分子量为200-10000；

可降解镁合金材料为螺旋状结构；

可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：

断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解。

本发明可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其中可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯硬段为赖氨酸二异氰酸酯，软段含有如下化学结构：

PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-1000，PCL的分子量为200-5000；

可降解镁合金材料为螺旋状结构；

可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：

断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解。

可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料的重量百分比为10-99％:1％-90％。

本发明可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其中可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯硬段为赖氨酸二异氰酸酯，软段含有如下化学结构：

PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-600，PCL的分子量为300-3500；

可降解镁合金材料为螺旋状结构，可以是单股螺旋，也可以是多股螺旋编织而成；

可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：

断裂强度应不小于1N；断裂伸长率应不小于50％；抗压力应不小于2N。

可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料的重量百分比为70-99％:1％-30％。

扩链剂选自丙二醇(更优选1、3-丙二醇)和二元胺或类二元胺中的一种，在可降解医用聚氨酯中的重量百分比为1.0-20％。

二元胺或类二元胺具体包括氨基酸类二元胺作扩链剂的结构式如下：

其中，P为二元醇，X为2-20的数字，m和n为常用20种氨基酸的一种，其中m和n可以相同也可以不同。

二元胺包括带二个氨基的氨基酸、衍生物及其盐，具体包括氨基酸盐酸盐，如赖氨酸甲酯二盐酸盐，赖氨酸乙酯二盐酸盐，胱氨酸甲酯二盐酸盐，胱氨酸乙酯二盐酸盐，鸟氨酸甲酯二盐酸盐、鸟氨酸乙酯二盐酸盐中的一种。

二元醇具体选自乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1,5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇中的一种或两种；

比如：两分子甘氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，具体如下：

类似的举例如：两分子丙氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，一分子丙氨酸与一分子缬氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子亮氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，异亮氨酸与亮氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子苯丙氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子脯氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子色氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子丝氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子半胱氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子蛋氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子天冬酰胺和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子谷氨酰胺和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子苏氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，一分子天冬氨酸和一分子谷氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，包括各种氨基酸的组合与和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物。

本发明梯度可降解镁丝的制备方法举例如下：

将1米长镁丝(宽0.2-0.5mm，厚度0.15mm)，完全浸泡在10％-30％氢氟酸溶液或其它生物安全性好的钝化液(比如文献公开一定比例的磷酸缓盐-高锰酸钾溶液，磷酸缓冲盐-植酸溶液等)中，每隔0.4-5分钟提升一段距离，形成降解时间不同的梯度钝化保护膜，钝化结束后用丙酮清洗，吹干，备用。

本发明可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其中可降解医用聚氨酯材料还可以包括以小分子二醇做引发剂(PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、乙二醇、二甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇中的一种)LA、GA、CL、PDO、己二酸酐中的一种或两种共聚得到的聚合物二醇为软段，扩链剂选自小分子二元醇、二元胺或类二元胺，具体选自乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、氨基酸二胺(比如两分子氨基酸中的羧基分别跟小分子二醇形成酯化反应后得到的两段带有氨基的化合物)中的一种或两种；所述可降解聚氨酯选自如下几种制备方法之一进行制备：

第一种：使用不同比例的CL和分子量为200-600的PEG合成线型聚己内酯二醇，将其产物与赖氨酸二异氰酸酯反应，使用不同的二元醇或二元胺作为扩链剂，有机锡或有机铋作为催化剂，反应得到本发明采用的医用聚氨酯；

第二种：使用PDO和不同二元醇合成线型PPDO多聚二元醇，将产物与不同的二异氰酸酯反应，使用不同的二元醇或二元胺作为扩链剂，有机锡或有机铋作催化剂，反应得到医用聚氨酯，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加；

第三种：使用小分子二醇(PEG200-600、乙二醇、二甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇中的一种)引发的不同分子量的LA、GA聚合物二醇、已二酸聚酯二元醇、乙二酸聚酯二元醇作为软链，将其与LDI和不同小分子二醇或二胺进行反应，有机锡或有机铋作为催化剂，反应得到医用聚氨酯，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加；

第四种：使用端羟基聚二甲基硅氧烷作为软段，将其与LDI和小分子二醇或二胺进行反应，有机锡或有机铋作催化剂，形成由软段和硬段交替排列组成的有机硅－聚氨酯嵌段共聚物，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加。

其中有机锡和有机铋选自市售的可医用的催化剂，比如：异辛酸铋，月桂酸铋，新癸酸铋，环烷酸铋，氧化铋等，优选辛酸亚锡或辛癸酸铋。

本发明可控梯度降解螺旋状覆膜支架，还可以包括其它疏水性高分子材料和亲水性高分子材料，其中疏水性高分子材料包括：聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧杂环已酮及其共聚物(PPDO、PLA-PDO)聚对二氧杂环已酮(PPDO)、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚醚醚酮、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇、聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共聚-戊酸酯、聚(1，4-二氧杂环己烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二氧杂环己烷-2-酮)、聚对二氧杂环己酮、聚酐(诸如聚顺丁烯二酸酐)、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-顺丁烯二酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、来自寡聚己内酯二醇和寡聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯))、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚(γ-乙基谷氨酸酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[对羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐、聚氧化乙烯-氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯(诸如聚氧化乙烯)、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物，优选聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧杂环已酮及其共聚物(PPDO、PLA-PDO)聚对二氧杂环已酮(PPDO)、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种，所述可生物降解的高分子材料的粘均分子量为500-1000000，用以调节材料的软硬度；

亲水性高分子材料包括海藻酸盐、改性海藻酸盐及其降解成氨基己糖和N-乙酰氨基葡萄糖的海藻酸盐、聚乙烯比咯烷酮系列、淀粉、淀粉接枝丙烯腈、淀粉接枝亲水性单体、角叉菜胶、纤维蛋白原、纤维蛋白、胶原质、含蛋白质聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、聚丙烯酸盐类、醋酸乙烯酯共聚物、改性聚乙烯醇类、羧甲基纤维素、纤维素接枝丙烯腈、纤维素接枝丙烯酸盐、纤维素黄原酸化接枝丙烯酸盐、纤维素接枝丙烯酰胺、纤维素羧甲基后环氧氯丙烷交叉交联中的一种；或者高分子抗菌吸水材料、聚氨基酸、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯醇中的一种。

本发明所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其中可降解镁合金材料选自各种对人体无害的化学元素炼制而成的材料，具体包括高纯镁(纯度大于99.0％)、镁铁合金(重量百分比为1：0.01-10)、镁锌系合金(重量百分比为1：0.01-1)、镁钙系合金(重量百分比为1：0.01-1)、镁铝系合金(重量百分比为1：0.01-0.1)中的一种或两种组合，优选高纯镁以及镁锌系合金(重量百分比优选1：0.01-0.1)，举例：Mg-Nd-Zn-Zr、Mg-Zn-Mn、Mg-Zn-Zr、Mg-Zn-Mn-Se-Cu以及Mg-Zn二元合金。

本发明所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其制备方法之一如下：

(1)梯度可降解镁丝的制备：将1米长镁丝(宽0.1-2mm，厚度0.1-0.5mm)的圆丝或扁丝，完全浸泡含有一定浓度植酸的磷酸氢二钾水溶液中或者5％-30％的氢氟酸溶液中，每隔1-10分钟提升1-10cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端。

(2)将(1)处理好的可降解镁合金丝材卷曲制成螺旋状花纹(单股螺旋或反向多股螺旋)(图1、2所示)，将可降解医用聚氨酯材料或复合材料溶解于有机溶剂(选自庚烷、癸烷、四氢呋喃、乙酸异戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮以及二甲基甲酰胺中的一种或两种)中，制成涂层材料(材料浓度5-50％)，在(1)不断旋转的过程中通过静电纺丝喷头均匀喷涂在支架表面，制成覆膜复合支架，厚度为(0.001-1mm，优选0.01-0.5mm)。

(3)将亲水性材料溶解在水中，配成需要的浓度，浸涂或均匀喷涂在支架表面，制成水溶性涂层，便于临床医生放置使用。

本发明所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，制备方法之二如下：

(1)梯度可降解镁丝的制备：将1米长镁丝(宽0.1-2mm，厚度0.1-0.5mm)的圆丝或扁丝，完全浸泡含有一定浓度植酸的磷酸氢二钾水溶液中或者5％-30％的氢氟酸溶液中，每隔1-10分钟提升1-10cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端。

(2)将(1)中处理好的可降解镁合金丝材卷曲制成螺旋状花纹(单股螺旋或反向多股螺旋)(图1、2所示)，用四氟或金属棒穿好，按照制作波纹管的加工工艺，将镁丝螺旋固定在特制的波纹管制造磨具中，用小管挤出机将可降解医用聚氨酯材料挤出，制成覆膜复合支架，厚度为(0.001-1mm，优选0.1-0.5mm)。

(3)将亲水性材料溶解在水中，配成需要的浓度，浸涂或均匀喷涂在支架表面，制成水溶性涂层，便于临床医生放置使用。

本发明覆膜支架还可以进行如下工艺处理：

制备血管支架时，在处理好的裸支架表面，将抗凝血成分借助戊二醛之类的交联剂将抗凝血成分交联固定，凝血成分可以选择水蛭素、硫酸乙酰肝素和其衍生物比如完全脱硫化和N-再乙酰化肝素脱硫化和N-再乙酰化肝素，制备成不会激活血液凝结的抗凝涂层；

在可降解镁合金表面钝化形成耐腐蚀的无毒转化膜，常用的有磷酸盐转化膜法、植酸转化膜、稀土盐转化膜法和有机物转化膜法，或者是在裸支架表面进行氟化处理，具体方法包括：

将未经处理的生物可降解镁合金支架抛光，完全浸泡在40-70度温度的含有0.5-1.5g/L植酸的5-25g/L磷酸氢二钾水溶液中，根据降解时间需要，每隔一段时间分钟提升一段距离，形成梯度钝化保护膜。

将未经处理的生物可降解镁合金支架抛光，在质量百分比为10-40％氢氟酸中浸泡10-120min，根据降解时间需要，每隔一段时间分钟提升一段距离，形成梯度钝化保护膜。。

本发明所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，根据临床治疗需要，可以在聚氨酯材料中添加市售的或者已经公开的多肽、蛋白以及活性成分，包括抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗发炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性或抗血栓形成的具有生理活性的药物。举例如下：如西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、美法兰、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、道诺霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、罗莫司汀、环磷酰胺、雌莫司汀、达卡巴嗪、乙琥红霉素、麦迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙霉素、醋竹桃霉素、长春质碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5′-二氢磷酸盐、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多烯紫衫醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂、罗苏伐他汀、阿伐他汀、帕伐他汀、匹伐他汀、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、安吖啶、依立替康、托泊替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、阿地白介素、维甲酸、天冬酰胺酶、培加帕酶、阿纳托唑、依西美坦、来曲唑、福美坦、氨鲁米特、溴麦角脲、溴麦角环肽、野麦角碱、麦角克碱、麦角异克碱、麦角柯碱、麦角托辛、麦角生碱、麦角异生碱、麦角异新碱、麦角胺、麦角异胺、麦角瓦灵、麦角异柯宁碱、麦角隐亭、麦角隐宁碱、麦角新碱、麦角腈、麦角乙脲、麦角醇、麦角酸、阿霉素、阿齐红霉素、螺旋霉素、西法安生、8-α-麦角灵、二甲基麦角灵、田麦角碱、1-烯丙基麦角乙脲、1-烯丙基特麦角脲、麦角酸酰胺、麦角酸二乙胺、异麦角酸、异麦角酰胺、异麦角酸二乙胺、美舒麦角、沙立度胺、(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪、环孢霉素、平滑肌细胞增殖抑制剂2ω、麦角苄酯、甲基麦角新碱、二甲麦角新碱、培高利特、丙麦角脲以及特麦角脲、塞来考昔、埃博霉素A以及B、米托蒽醌、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、反义c-myc、反义b-myc、白桦脂酸、喜树碱、木帕佛斯特、黑素细胞促进激素、活性蛋白C、白细胞介素1-β-抑制剂、β-拉帕醌、鬼臼毒素、桦木素、鬼臼酸的2-乙基肼、莫拉司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、来格司亭、非格司亭、达卡巴嗪、巴利昔单抗、达克珠单抗、选择蛋白、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、钙粘素、细胞因子抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、胸腺素α-1、反丁烯二酸以及其酯、钙泊三醇、他卡西醇、拉帕醇、核因子kB、血管肽素、环丙沙星、氟西汀、抑制肌肉细胞增殖的单克隆抗体、牛碱性成纤维细胞生长因子拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1，11-二甲氧基香豆素-6-酮、1-羟基-11-甲氧基香豆素-6-酮、东莨菪内酯、秋水仙碱、一氧化氮供体、它莫西芬、磷雌酚、甲羟孕酮、环戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、维拉帕米、十字孢碱、β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、酪氨酸激酶抑制剂、环孢霉素A、紫杉醇和其衍生物、合成和由天然来源获得的二氧化三碳大环寡聚物和其衍生物、单苯丁唑酮、醋炎痛、双氯芬酸、氯那唑酸、氨苯砜、邻氨甲酰基-苯氧基-乙酸、利多卡因、酮基布洛芬、甲灭酸、肿瘤抑素、阿瓦斯丁、羟氯喹、金诺芬、金硫基丁二酸钠、奥沙西罗、塞来考昔、β-谷固醇、腺苷蛋氨酸、麦替卡因、聚乙二醇单十二醚、香草壬酰胺、左薄荷脑、苯佐卡因、七叶皂甙、艾力替新、秋水仙胺、细胞松弛素A-E、印丹诺辛(indanocine)、诺考达唑、吡罗昔康、美洛昔康、磷酸氯喹、青霉胺、S100蛋白、枯草菌肽、玻璃体结合蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、胍基环化酶刺激剂、金属蛋白酶1和2组织抑制剂、游离核酸、并入病毒递质的核酸、脱氧核糖核酸和核糖核酸片段、纤溶酶原活化因子抑制剂1、纤溶酶原活化因子抑制剂2、反义寡核苷酸、血管内皮生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子1、来自抗生素群组的活性剂、青霉素类、抗血栓形成剂、脱硫和N-再乙酰化肝素、组织纤溶酶原活化剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r-水蛭素、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮(D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl ketone)、乙酰胆碱酯酶抑制剂、硫蛋白酶抑制剂、前列腺环素、伐哌前列素、干扰素α、β和γ、组胺拮抗剂、血清素阻滞剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂、鱼精蛋白、2-甲基噻唑烷-2，4-二甲酸的钠盐、尿激酶原、链激酶、华法林以及尿激酶、血管扩张剂、血小板来源的生长因子拮抗剂、溴氯哌喹酮、硝苯地平、生育酚、维生素B1、B2、B6和B12、叶酸、吗多明、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、来氟米特、阿那白滞素、依那西普、普鲁卡因胺、视黄酸、奎尼丁、吡二丙胺吡二丙胺、氟卡胺、普罗帕酮、索他洛尔、胺碘酮、天然或合成获得的类固醇、桦褐孔菌醇、马奎尔糖苷A、柳氮磺吡啶、依托伯苷、去炎松、表紫苏霉素、绒萝蘑甙、曼梭宁、鹊肾甙、醋酸氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非类固醇抗发炎物质、抗真菌药、抗原生动物剂、天然萜类化合物、4，7-氧基环防风草酸、旱地菊萜B1、B2、B3以及B7、土贝母皂苷、防痢鸦胆子醇A、B以及C、抗痢鸦胆子苷C、鸦胆子苦苷N以及P、异去氧地胆草素、白花地赡草内酯A以及B、甘油茶碱A、B、C以及D、香茶菜甲素A和B、氯化两面针碱、12-β-羟基妊娠双烯-3，20-二酮、长栲利素B、黄花香茶菜素C、拟缺香茶菜萜、总序香茶菜萜A和B、红豆杉素A及B、雷咯尼醇)、雷公藤内酯、熊果酸、甘松酸A、异德国鸢尾醛、变叶美登木醇、关秋了字素A、磁麻苷、毒毛旋花苷、马兜铃酸、氨基喋呤、羟胺喋呤、白头翁素、原白头翁素、小檗碱、氯化切立柏素、毒芹毒素、木防己碱、柘树异黄酮A、姜黄、二氢两面针碱、银杏酚、白果酚、白果新酸等以及上述活性剂的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、外消旋化合物、对映异构物混合物、非对映异构物混合物以及其混合物。

本发明所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，可用于体内的各种管道支架，具体包括：血管、静脉、食管、胆道、气管、支气管、小肠、大肠、尿道、输尿管或其它接近管状体通道的管道，具体为血管支架、气管支架、支气管支架、尿道支架、食管支架、胆道支架、输尿管支架(双J管)、输尿管狭窄段支架、用于小肠的支架、用于大肠的支架、喉部植入体、旁路导管或回肠造口。

本发明所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，还可以添加造影剂中的一种或两种，比如二氧化锆、硫酸钡和碘制剂等可用于体内显影的常用造影物。

附图说明

图1为单螺旋镁合金支架示意图；

图2为双股螺旋镁合金支架示意图；

图3为多股螺旋镁合金支架示意图；

图4为可降解输尿管支架示意图；

图5为可降解输尿管支架局部放大示意图。

具体实施例：

实施例1-9选用的镁合金成分表举例如下：

实施例一：气管覆膜支架

其制备过程如下：

(1)将可降解金属材料(合金成分比例选择按列表中2)丝材编制成两股或多股螺旋状支架(如图2、图3所示的形状)，或者将镁合金管切割成市售带有螺旋结构的血管支架的花纹或多孔状(支架直径6.5mm，长4cm，壁厚0.2mm)；

(2)将步骤(1)中制备的支架抛光，在质量百分比为20％氢氟酸中浸10min，取出后用丙酮洗涤、干燥；

(3)将可降解医用聚氨酯材料(PEG300做引发剂，PCL二醇做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯，数均分子量15-17万，断裂强度35MPa，断裂伸长率350％)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液；

(4)将溶液(3)浸涂或均匀喷涂在支架(2)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.26mm)既得。

实施例二：载药气管覆膜支架

其制备过程如下：

(1)将可降解金属材料(合金成分比例选择按列表中2)丝材编制成两股或多股螺旋状支架(如图2、图3所示的形状)，或者将镁合金管切割成市售带有螺旋结构的气管支架的花纹或多孔状(支架直径7mm，长6cm，壁厚0.2mm)；

(2)将步骤(1)中制备的支架抛光，在质量百分比为20％氢氟酸中浸泡12min，取出后用无水丙酮洗涤、干燥；

(3)将可降解医用聚氨酯材料(PEG300做引发剂，PCL二醇做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量19-21万，断裂强度35MPa，断裂伸长率350％)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液，将治疗恶性肿瘤或者防止再狭窄需要量的药物(比如紫杉醇，药量范围为0.5ug-10ug/mm²)溶解在配置好的聚氨酯三氯甲烷溶液中；

(4)将溶液(3)浸涂或均匀喷涂在支架(2)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.28mm)；；

(5)将(4)中制备的复合材料通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如壳聚糖、透明质酸、胶原、纤维素制成的水溶液等)，吹干、抛光、打磨制成覆膜支架。

实施例三：尿道覆膜支架

其制备过程如下：

(1)将可降解金属材料(合金成分比例选择按列表中2)丝材编制成两股或多股螺旋状支架(如图2、图3所示的形状)，或者将镁合金管切割成市售带有螺旋结构的血管支架的花纹或多孔状(支架直径4.0mm，长2.5cm，壁厚0.16mm)；

(2)将(1)中制备的支架抛光，在质量百分比为10％氢氟酸中浸泡20-30min，取出后用丙酮洗涤、干燥；

(3)将可降解医用聚氨酯材料(PEG600做引发剂，PCL做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量6-8万，断裂强度20MPa，断裂伸长率250％)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液备用；

(4)将溶液(3)浸涂或均匀喷涂在支架(2)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.2-0.23mm)；

(5)将(4)中制备的复合材料通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如壳聚糖、透明质酸、胶原、纤维素制成的水溶液等)，吹干、抛光、打磨制成覆膜支架。

实施例四：本实施例三种支架体外降解实验：

将上述实施例中得到的支架浸泡在PBS溶液中，每周换液一次，37度长期观察其降解情况，结果如下：

实施例五：梯度降解的输尿管支架制备方法之一(降解时间1-2个月)

1、梯度可降解镁丝的制备

将1米长镁丝(宽0.2-0.3mm，厚度0.12mm)，完全浸泡在60度左右的含有1.2g/L植酸的15g/L磷酸氢二钾水溶液中，每隔2.5分钟提升5cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端。

2、可降解输尿管支架的制备

(1)将处理好的梯度可降解镁合金丝(合金成分比例选择按列表中9)丝材编卷绕成单股螺旋状，螺距为1.8-2.5mm(如图1所示)，支架总长度为26-28cm；

(2)将可降解医用聚氨酯材料(PEG400做引发剂，PCL做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量5-7万(具体合成方法见实施例十中的方案9)，断裂强度20MPa，断裂伸长率250％)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液备用；

(3)将溶液(2)反复浸涂或均匀喷涂在支架(1)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.2mm)；(如图4所示)；

(4)将(3)中制备的覆膜支架通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如PVA、PVP以及小分子透明质酸制成的水溶液等)，晾干、抛光既得。

3、降解实验

将本实施例制备的输尿管支架浸泡在人工尿液之中，每隔一周更换一次人工尿液，20天起，观察到支架管表面开始出现短絮状降解产物，随后短絮状降解产物越来越多，至30天仅剩余螺旋状镁丝，随后镁丝也由B端向A端逐渐断裂成小于2mm的碎段，到40天，仅剩下的B端也降解为碎屑。

实施例六：梯度降解的输尿管支架制备方法之二(降解时间2-3个月)

1、梯度可降解镁丝的制备

将1米长镁丝(宽0.2-0.4mm，厚度0.15mm)，完全浸泡在10％氢氟酸溶液中，每隔0.5分钟提升4cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端，钝化结束后用丙酮清洗，吹干，备用。

2、可降解输尿管支架的制备

(1)将处理好的梯度可降解镁合金丝(合金成分比例选择按列表中8)丝材编卷绕成单股螺旋状，螺距2.0-2.5mm(如图1所示)，支架总长度为24-28cm；

(2)将可降解医用聚氨酯材料(PEG200做引发剂，PCL和GA共聚物二醇做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量12-15万(具体合成方法见实施例十中的方案5)，断裂强度30MPa，断裂伸长率350％)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液备用；

(3)将溶液(2)浸涂或均匀喷涂在支架(1)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.28mm)；(如图4、图5所示)；

(4)将(3)中制备的覆膜支架通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如PVA、PVP以及小分子透明质酸制成的水溶液等)，晾干、抛光、打磨制成覆膜支架。

3、降解实验

将本实施例制备的输尿管支架浸泡在人工尿液之中，每隔一周更换一次人工尿液，60天起，观察到支架管表面开始出现短絮状降解产物，随后短絮状降解产物越来越多，至70天剩余螺旋状镁丝和微量附着物，随后的几天镁丝也由B端向A端逐渐断裂成小于2mm的碎段，到90天，仅剩下的B端也降解为碎屑。

实施例七：梯度降解的输尿管支架制备方法之三(降解时间3-5个月)

1、梯度可降解镁丝的制备

将1米长镁丝(宽0.3-0.4mm，厚度0.15mm)，完全浸泡在10％氢氟酸溶液中，每隔0.4分钟提升3cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端，钝化结束后用丙酮清洗，吹干，备用。

2、可降解输尿管支架的制备

(1)将处理好的梯度可降解镁合金丝(合金成分比例选择按列表中8)丝材卷绕成单股螺旋状，螺距2.2-2.6mm(如图1所示)，支架总长度为24-28cm；

(2)将可降解医用聚氨酯材料和PLGA(重量比为2:1)(PEG400做引发剂，PCL做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量8-10万(具体合成方法见实施例十中的方案3)，断裂强度20MPa，断裂伸长率300％，P LGA(LA:GA＝8:2，粘均分子量6-8万)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液备用；

(3)将溶液(2)浸涂或均匀喷涂在支架(1)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.30mm)；(如图4所示)；

(4)将(3)中制备的覆膜支架通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如PVA、PVP以及小分子透明质酸制成的水溶液等)，晾干、抛光、打磨既得。

3、降解实验

将本实施例制备的输尿管支架浸泡在人工尿液之中，每隔一周更换一次人工尿液，70天起，观察到支架管表面开始出现短絮状降解产物，随后短絮状降解产物越来越多，至90天剩余螺旋状镁丝和微量附着物，随后的几天镁丝也由B端向A端逐渐断裂成小于2mm的碎段，到120天，仅剩下的B端也降解为碎屑。

实施例八：梯度降解的输尿管支架制备方法之四(降解时间20-30天)

1、梯度可降解镁丝的制备

将1米长镁丝(宽0.2-0.4mm，厚度0.15mm)，完全浸泡在10％氢氟酸溶液中，每隔0.4分钟提升3cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端，钝化结束后用丙酮清洗，吹干，备用。

2、可降解输尿管支架的制备

(1)将处理好的梯度可降解镁合金丝(合金成分比例选择按列表中8)丝材编卷绕成单股螺旋状，螺距2.2-2.6mm(如图1所示)，支架总长度为28-32cm；

(2)将可降解医用聚氨酯材料和PLGA(重量比为5:1)(PEG400做引发剂，PCL做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量5-7万(具体合成方法见实施例十中的方案1)，断裂强度20MPa，断裂伸长率200％，P LGA(LA:GA＝6:4，粘均分子量4-6万)溶解于三氯甲烷溶剂中，干燥成混合均匀的粉末，加入精密小管挤出机中，将(1)的镁丝螺旋固定在波纹管制造的磨具中，精密小管挤出机加入到60-70度，将(2)中的材料熔融，挤入到磨具中制成覆膜支架；

(3)将(2)中制备的覆膜支架通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如PVA、PVP以及小分子透明质酸制成的水溶液等)，晾干、抛光、打磨制成带有亲水涂层的覆膜支架。

3、降解实验

将本实施例制备的输尿管支架浸泡在人工尿液之中，每隔一周更换一次人工尿液，从20天起，观察到支架管表面开始出现絮状降解产物，到30天已完全降解为碎屑。

实施例九：带抗菌药物的梯度降解的输尿管支架制备方法之四(降解时间2-3个月)

1、梯度可降解镁丝的制备

将1米长镁丝(宽0.2-0.4mm，厚度0.13mm)，完全浸泡在10％氢氟酸溶液中，每隔1分钟提升7cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端，钝化结束后用丙酮清洗，吹干，备用。

2、可降解输尿管支架的制备

(1)将处理好的梯度可降解镁合金丝(合金成分比例选择按列表中8)丝材编卷绕成单股螺旋状，螺距1.8-2.2mm，支架总长度为26-28cm；

(2)将可降解医用聚氨酯材料和PLGA(重量比为2:1)(PEG600做引发剂，PCL和GA做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量10-12万(具体合成方法见实施例十中的方案4)，断裂强度20MPa，断裂伸长率300％，PLGA(LA:GA＝6:4，粘均分子量5-6万))溶解于三氯甲烷溶剂中，抗菌药物(可以是离子银、氯己定等、抗菌肽、季铵盐、抗生素等可用于医疗器械的药物中的一种)适量，加入溶液中混合均匀，配成8％-15％溶液备用；

(3)将溶液(2)浸涂或均匀喷涂在支架(1)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.3-0.35mm)；(如图4所示)；

(4)将(3)中制备的覆膜支架通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如PVA、PVP以及小分子透明质酸制成的水溶液等)，晾干、抛光、打磨制成覆膜支架。

实施例十：聚己内酯型聚氨酯合成方案举例如下：

方案1：

分别称取9.00gε-己内酯，3.00g PEG-600，辛酸亚锡作为催化剂，加入试管中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下熔封试管口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取2gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.55g 1、3-丙二醇，放入试管中，抽真空并封管口。放入70℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在5-7万)。

方案2：

分别称取9.00gε-己内酯，3.00g PEG-200，辛酸亚锡作为催化剂，加入试管中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下熔封试管口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.73g1、3-丙二醇，放入试管中，抽真空并封管口。放入70℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在6-8万)。

方案3：

分别称取12.00gε-己内酯，3.00g PEG-600，辛酸亚锡作为催化剂，加入试管中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下熔封试管口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.76g1、3-丙二醇，放入试管中，抽真空并封管口。放入70℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在8-10万)。

方案4

分别称取12.0gε-己内酯，3.0g PEG-200，辛酸亚锡作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.8g1、3-丙二醇，放入试管中，抽真空并封管口。放入70℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在10-12万)。

方案5

分别称取12.0gε-己内酯，3.0g PEG-600，辛酸亚锡作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.7g丙二醇，放入试管中，抽真空并封管口。放入70℃的油浴锅中反应10h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在12-15万)。

方案6

分别称取19.0gε-己内酯，3.0g PEG-200，辛酸亚锡作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3.6gL-赖氨酸二异氰酸酯和1.56g 1、3-丙二醇，放入试管中，抽真空并封管口。放入70℃的油浴锅中反应10h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在15-17万)。

方案7

分别称取25.0gε-己内酯，3.0g PEG-600，辛酸亚锡作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取4.3gL-赖氨酸二异氰酸酯和1.88g 1、3-丙二醇，放入试管中，抽真空并封管口。放入70℃的油浴锅中反应10h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在16-18万)。

方案8

分别称取35.0gε-己内酯，5.0g PEG-600，辛酸亚锡作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取5.3gL-赖氨酸二异氰酸酯和1.7g1、3-丙二醇，放入试管中，抽真空并封管口。放入70℃的油浴锅中反应24h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在19-20万)。

方案9

分别称取9.0gε-己内酯，3.0g PEG-400，辛酸亚锡作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和2.1g 1、3-丙二醇通过酯键结合的苯丙氨酸二胺放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入60℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在5-7万)。

方案10

分别称取9.0gε-己内酯，2.5gGA，3.0g PEG-600，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和2.6g 1、3-丙二醇通过酯键结合的吲哚氨酸二胺放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入60℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在6-8万)。

方案11

分别称取12.0gε-己内酯，3.0gLA、3.0g PEG-1000，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取4.3gL-赖氨酸二异氰酸酯和2.4g1、3-丙二醇通过酯键结合的色氨酸二胺放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入55℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在10-12万)。

方案12

分别称取9.0gε-己内酯，3.0g PEG-600，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.9g1、3-丙二醇通过酯键结合的苯丙氨酸二胺，放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入60℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在6-8万)。

方案13

分别称取8.0gε-己内酯，6.0gPDO，4.0g PEG-400，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.7g1、3-丙二醇，放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入70℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在5-7万)。

方案14

分别称取12.0gε-己内酯，3.0g PEG-400，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.55g 1、3-丙二醇，放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入80℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在10-12万)。

方案15

分别称取9.00gε-己内酯，3.00g PEG-400，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取3gL-赖氨酸二异氰酸酯和0.5g1、3-丙二醇，再加入0.5g的PEG-1500放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入70℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在8-10万)。

方案16

分别称取8.0gε-己内酯，4.0g PEG-200，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取4gL-赖氨酸二异氰酸酯和1.8g1、3-丙二醇通过酯键结合的脯氨酸二胺，放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入70℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在10-12万)。

方案17

分别称取6.00gε-己内酯，6.00g PEG-400，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取6gL-赖氨酸二异氰酸酯和1.1g 1、3-丙二醇通过酯键结合的络氨酸二胺，放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入70℃的油浴锅中反应10h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在12-15万)。

方案18

分别称取8.5gε-己内酯，4.0g PEG-300，辛酸亚锡(总量的0.03wt％)作为催化剂，加入真空反应瓶中，再加入一粒磁力搅拌子，抽真空/充氮气循环3次，并于抽真空条件下密封真空反应瓶口，放入140℃的油浴锅中反应24h得到线型的聚合物。再称取4gL-赖氨酸二异氰酸酯和1.8g甘氨酸二胺，放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入70℃的油浴锅中反应4h，得到最终产物(用GPC测试，数均分子量在11-13万)。

实施例十一：用同等工艺制备的PLGA和PU梯度降解的输尿管支架的降解实验

1、梯度可降解镁丝的制备

将2根1米长镁丝(直径为0.25-0.35mm，厚度0.12mm)，完全浸泡在60度左右的含有1.2g/L植酸的15g/L磷酸氢二钾水溶液中，每隔2.5分钟提升5cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端。

2、PU可降解输尿管支架的制备

(1)将处理好的梯度可降解镁合金丝(合金成分比例选择按列表中9)丝材编卷绕成单股螺旋状，螺距为1.8-2.5mm(如图1所示)，支架总长度为26-28mmcm；

(2)将可降解医用聚氨酯材料(PEG400做引发剂，PCL做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量5-7万(具体合成方法见实施例十中的方案9)，断裂强度20MPa，断裂伸长率250％)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液备用；

(3)将溶液(2)反复浸涂或均匀喷涂在支架(1)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.25-0.3mm)；(4)将(3)中制备的覆膜支架通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如PVA、PVP以及小分子透明质酸制成的水溶液等)，晾干、抛光、打磨制成覆膜支架。

3、PLGA可降解输尿管支架的制备

(1)将处理好的梯度可降解镁合金丝(合金成分比例选择按列表中9)丝材编卷绕成单股螺旋状，螺距为1.8-2.5mm(如图1所示)，支架总长度为26-28mmcm；

(2)将PLGA(LA:GA＝7:3)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液备用；

(3)将溶液(2)反复浸涂或均匀喷涂在支架(1)上，制成覆膜支架(支架管壁厚0.25-0.3mm)；

(4)将(3)中制备的覆膜支架通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如PVA、PVP以及小分子透明质酸制成的水溶液等)，晾干、抛光、打磨制成覆膜支架。

4、PU可降解输尿管支架的制备

(1)将可降解医用聚氨酯材料(PEG400做引发剂，PCL做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量5-7万(具体合成方法见实施例十中的方案9)，断裂强度20MPa，断裂伸长率250％)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液备用；

(2)将溶液(1)反复浸涂或均匀喷涂在四氟管上，制成PU管(管壁厚0.25-0.3mm)；

5、产品性能及对比降解实验

将本实施例制备的两种输尿管支架浸泡在人工尿液之中，每隔一周更换一次人工尿液，发现从20天起，支架管表面开始出现絮状降解产物，之后表面降解产物越来越多，到30天仅剩余螺旋状镁丝，镁丝也由B端向A端断裂成小于2mm的碎段，到40天，仅剩下的B端也降解为碎屑。

以上对比研究结果说明：如果只用PU制备支架管，抗压力只有0.1N，降解过程断裂成多段，最终的降解碎片也较大，不适合人体植入，用PLGA做覆膜支架，支架降解产物也是片状，有潜在的堵塞输尿管的风险，通过本发明研制的PU材料具有优良的可控梯度降解性，可以满足临床的需要，可以制备出符合临床使用的创新产品。

实施例十二：

用CN105169496A公开的实施例和本发明实施例，采用同等工艺制备PU，采用MTT细胞增殖检测法，对降解产物对小鼠成纤维细胞体外增殖的影响进行了研究在生物材料性能的评价中，降解产物的生物相容性是一个非常重要的指标，通常最简单直接的方法就是降解产物通过对细胞的抑制率做基本的判断。

1、PU合成：样品1：按照CN105169496A公开的实施例1的方法合成PU1，与本发明实施例10中方案1的方法合成PU2，得到的分子量都是5-7万，由于投料比例基本接近，主要区别就是CN105169496A公开的实施例1中采用了1、4-丁二醇做扩链剂，而本发明实施例10中的方案1采用了1、3-丙二醇做扩链剂。

PU1和PU2的具体实验如下：

2、降解产物制备：分别取PU1和PU2提纯，使其各项指标符合生物材料的技术要求，将各2g放入PBS缓冲液中，37度降解30天内，降解产物过滤、用三氯甲烷提纯、清洗干燥后，得到白色粉末，白色粉末采用生理盐水浸提，得到样品处理如下：

(1)样品PU1(400ug/ml开始，2倍稀释，9个浓度)；

(2)样品PU2(400ug/ml开始，2倍稀释，9个浓度)。

3、实验方法：

(1)将细胞消化、计数，配制细胞悬液7.5×104个/ml，96孔细胞培养板中每孔加入100μl细胞悬液；

(2)96孔细胞培养板置于37℃，5％，CO2培养箱中培养24小时；

(3)用培养基稀释药物至所需工作液浓度，每孔加入100μl相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；

(4)96孔细胞培养板置于37℃，5％，CO2培养箱中培养48小时；

(5)将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值；

每孔加入20μl MTT(5mg/ml)，在培养箱继续培养4小时；

弃上清，每孔加入150μl DMSO，摇床10分钟轻轻地混匀；

λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。

(6)计算各组别抑制率。

4、实验结果：(详见Excel)

实验结果表明：用BDO做扩链剂得到PU，其降解产物对细胞的生长有一定的抑制作用，显示了一定的细胞毒性，而采用了1、3-丙二醇得到的PU，基本没有抑制细胞生长。

分析原因：1、3-丙二醇的LD50值(半数致死量)LD50：16080mg/kg(大鼠经口)；1、4-丁二醇的LD50(半致死剂量)值1,525mg/kg(大鼠，口服)，从生物安全性上来讲：1、3-丙二醇高于1、4-丁二醇一个数量级，本发明PU采用1、3-丙二醇替换1、4-丁二醇做为扩链剂，基本无细胞毒性，而采用1、4-丁二醇做扩链剂细胞毒性为二级，由此，经过我们对PU材料合成的持续研究，本发明PU在植入类医疗器械领域有着突出的优势。

实施例十三：防止肠道术后感染的载药覆膜支架制备方法(降解时间3-6个月)

(1)将镁合金管(合金成分比例选择按列表中5)切割成螺旋状的支架(支架外径5mm，撑开后达9-10mm，支架长度为3-5cm)，完全浸泡在15％氢氟酸溶液中，浸泡10min，形成钝化保护膜，钝化结束后用丙酮清洗，吹干，备用。

(2)将可降解医用聚氨酯材料(PEG200做引发剂，PCL和PPDO做软段，赖氨酸二异氰酸酯为硬段的聚氨酯数均分子量16-18万(具体合成方法见实施例十中的方案7)，断裂强度30MPa，断裂伸长率350％)溶解于三氯甲烷溶剂中，配成8％-15％溶液备用；

(3)将抗生素适量溶解或悬浮在(2)的溶液中，浸涂或均匀喷涂在支架(1)上，制成涂层支架(支架管壁厚0.4mm)；；

(4)将(3)中制备的涂层支架通过浸涂或喷涂亲水性涂层(比如PVA、PVP以及小分子透明质酸制成的水溶液等)，晾干、抛光、打磨既得。

综上：本发明经过反复试验和筛选，筛选了可以满足支架制备的无毒的生物材料，以期在再生医学和植入材料领域得到更好的应用。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯的软段含有如下化学结构：

PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-1000，PCL的分子量为200-10000；

可降解镁合金材料为螺旋状结构；

可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：

断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解。

2.根据权利要求1所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯硬段为赖氨酸二异氰酸酯，软段含有如下化学结构：

PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-1000，PCL的分子量为200-5000；

可降解镁合金材料为螺旋状结构；

可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：

断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解；

可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料的重量百分比为10-99％:1％-90％。

3.根据权利要求2所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯硬段为赖氨酸二异氰酸酯，软段含有如下化学结构：

PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-600，PCL的分子量为300-3500；扩链剂选自丙二醇和二元胺或类二元胺中的一种；

可降解镁合金材料为螺旋状结构，可以是单股螺旋，也可以是多股螺旋编织而成；

可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：

断裂强度应不小于1N；断裂伸长率应不小于50％；抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解；

可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料的重量百分比为30-99％:1％-70％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，所述可降解聚氨酯选自如下几种制备方法之一进行制备：

第一种：使用不同比例的CL和分子量为200-1000的PEG合成线型聚己内酯二醇，将其产物与赖氨酸二异氰酸酯反应，使用丙二醇或氨基酸二胺作为扩链剂，有机锡或有机鉍作为催化剂，反应得到本发明支架所用医用聚氨酯；

第二种：使用PDO和不同二元醇合成线型PPDO多聚二元醇，将产物与不同的二异氰酸酯反应，使用不同的二元醇、氨基酸二胺或二元胺作为扩链剂，有机锡或有机鉍作催化剂，反应得到医用聚氨酯，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加；

第三种：使用小分子二醇引发的不同分子量的LA、GA单独或共聚得到聚合物二醇、已二酸聚酯二元醇、乙二酸聚酯二元醇作为软链，将其与LDI和不同小分子二元醇或二元胺进行反应，有机锡或有机鉍作为催化剂，反应得到医用聚氨酯，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加；

第四种：使用端羟基聚二甲基硅氧烷作为软段，将其与LDI和小分子二元醇或二元胺进行反应，有机锡或有机鉍作为催化剂，形成由软段和硬段交替排列组成的有机硅－聚氨酯嵌段共聚物，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，可降解医用聚氨酯材料还可以包括以小分子二醇做引发剂LA、GA、CL、PDO、己二酸酐中的一种或两种共聚得到的聚合物二醇为软段，扩链剂选自小分子二元醇、二元胺或类二元胺，具体选自乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、氨基酸二胺中的一种或两种。

6.根据权利要求1或2所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，包括其它高分子材料，

其中疏水性高分子材料包括：聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧杂环已酮及其共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种，所述可生物降解的高分子材料的粘均分子量为500-1000000，用以调节材料的软硬度中的一种；

其中亲水性高分子材料包括：海藻酸盐、改性海藻酸盐及其降解成氨基己糖和N-乙酰氨基葡萄糖的海藻酸盐、聚乙烯比咯烷酮系列、淀粉接枝丙烯腈、淀粉接枝亲水性单体、聚丙烯酸盐类、醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、改性聚乙烯醇类、羧甲基纤维素、纤维素接枝丙烯腈、纤维素接枝丙烯酸盐、纤维素黄原酸化接枝丙烯酸盐、纤维素接枝丙烯酰胺、纤维素羧甲基后环氧氯丙烷交叉交联中的一种；或者高分子抗菌吸水材料、各种聚氨基酸、壳聚糖及其衍生物、聚赖氨酸中的一种或几种组合。

7.根据权利要求1或2所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，可降解镁合金材料选自各种对人体无害的化学元素炼制而成的材料，具体包括高纯镁、镁铁合金、镁锌系合金、镁钙系合金、镁铝系合金中的一种或两种组合，优选高纯镁以及镁锌系合金，举例：Mg-Nd-Zn-Zr、Mg-Zn-Mn、Mg-Zn-Zr、Mg-Zn-Mn-Se-Cu以及Mg-Zn二元合金。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，包括造影剂，具体选自二氧化锆、硫酸钡和碘制剂中的一种。

9.一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架的制备方法，其特征在于，

制备方法之一如下：

(1)梯度可降解镁丝的制备：将1米长镁丝的圆丝或扁丝，完全浸泡含有一定浓度植酸的磷酸氢二钾水溶液中或者5％-30％的氢氟酸溶液中，每隔1-10分钟提升1-10cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端；

(2)将步骤(1)处理好的可降解镁合金丝材卷曲制成螺旋状花纹，将可降解医用聚氨酯材料或复合材料溶解于有机溶剂中，制成涂层材料，在步骤(1)不断旋转的过程中通过静电纺丝喷头均匀喷涂在支架表面，制成覆膜复合支架，厚度为0.001-1mm，优选0.01-0.5mm；

(3)将亲水性材料溶解在水中，配成需要的浓度，浸涂或均匀喷涂在支架表面，制成水溶性涂层，便于临床医生放置使用；

制备方法之二如下：

(1)梯度可降解镁丝的制备：将1米长镁丝的圆丝或扁丝，完全浸泡含有一定浓度植酸的磷酸氢二钾水溶液中或者5％-30％的氢氟酸溶液中，每隔1-10分钟提升1-10cm，形成梯度钝化保护膜，将钝化时间短的一端标记为B端，钝化时间长的一端标记为A端；

(2)将步骤(1)中处理好的可降解镁合金丝材卷曲制成螺旋状花纹，用四氟或金属棒穿好，按照制作波纹管的加工工艺，将镁丝螺旋固定在特制的波纹管制造磨具中，用小管挤出机将可降解医用聚氨酯材料挤出，制成覆膜复合支架，厚度为0.001-1mm，优选0.1-0.5mm；

(3)将亲水性材料溶解在水中，配成需要的浓度，浸涂或均匀喷涂在支架表面，制成水溶性涂层，便于临床医生放置使用。

10.一种控梯度降解螺旋状覆膜支架的用途，其特征在于，用于制备体内的各种管道支架，具体包括：血管、静脉、食管、胆道、气管、支气管、小肠、大肠、尿道、输尿管或其它接近管状体通道的片段，为血管支架、气管支架、支气管支架、尿道支架、食管支架、胆道支架、输尿管支架、输尿管狭窄段支架、用于小肠的支架、用于大肠的支架、喉部植入体、旁路导管或回肠造口。

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