CN109939271B

CN109939271B - 一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构及其制备方法

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Publication number: CN109939271B
Application number: CN201910287989.1A
Authority: CN
Inventors: 赵亚芳; 其他发明人请求不公开姓名
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Priority date: 2019-04-11
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2021-10-15
Anticipated expiration: 2039-04-11
Also published as: CN109939271A

Abstract

一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构及其制备方法，其结构组成如下：由覆于锌合金支架本体(Zn)表面的涂层构成，包含S1、S2、S3三层：S1为氧化物涂层、S2为聚合物涂层、S3为药物涂层。

Description

一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构及其制备方法

技术领域

本发明属于医用植入材料领域，尤其是涉及一种生物可降解锌合金支架的涂层结构以及制备方法。

背景技术

在生物医用植入材料中，目前被广泛应用于临床的医用金属植入材料，如316L、304V、钛合金、钴铬合金等，这些材料在人体内不可降解，永久存留。当植入人体内达到服役期后，需进行二次手术取出，给患者带来生理痛苦和经济负担。近年来在支架植入的临床中有越来多的报道，不可降解金属支架发生中晚期血栓、再狭窄的比率成上升趋势，给治疗后的患者造成很大的疾病痛苦，也丧失了初期手术治疗的目的。

多年来医用生物可降解材料，尤其是高分子材料、纯镁及镁合金、纯铁及铁基合金成为研究者开发的重点。但由于可降解高分子材料机械强度低，在临床使用过程中经常会发生断裂等事故，临床适用性受到极大限制。纯铁和铁基合金强度和韧性远高于高分子材料，但是铁降解速度太慢，完全降解可能长达数年，而且在临床的应用中还出现磁场干扰的问题。更为严重的是，铁降解过程中生成的铁锈状物质体积膨胀了数倍，并有明显的迁移趋势。纯镁及镁合金主要存在降解过快的问题，而且还存在着严重的点状腐蚀现象，使材料过早的失去力学支撑，虽然大量研究及专利文献提出了多种方法，但仍存在点状腐蚀降解过快的问题，使镁合金的应用受到极大的限制。

近年来对锌及锌合金的研究逐渐成为热点，锌离子是人体所需的元素，参与人体生理代谢。纯锌及锌合金作为一种医用材料，特别是在作为一种医用可降解材料方面的研究也已有相关的报道；纯锌及锌合金比纯镁及镁合金降解速度慢，但比纯铁及铁基合金降解速度快，是比较理想的可降解材料。但现有纯锌及锌合金仍存在机械强度低、加工难度大、降解速率不可控、点状腐蚀快等缺陷。

本发明一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构及其制备方法就是针对纯锌及锌合金材料降解速率不可控和点状腐蚀快的缺陷提出解决方案。

发明内容

本发明的目的就是提出一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构及其制备方法，该涂层结构覆于锌合金支架本体(Zn)表面，该涂层结构携带着促进内皮化的药物和蛋白，能够实现支架快速内皮化，能够延长锌合金在体内的服役周期，能够实现锌合金支架降解速率可控，能够改善锌合金的腐蚀机理将点状腐蚀转变为面状腐蚀。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构及其制备方法，涂层覆于锌合金支架本体(Zn)表面，由S1、S2、S3三层结构构成。如图1所示，S1为氧化物涂层，S2为聚合物涂层，S3为药物涂层。

所述的锌合金支架材料主体为锌，加入的常量元素有钙、磷、硫、镁等，微量元素有铜、铁、锰、硒、锶等。

所述锌合金支架，包含：颅内血管支架、冠脉血管支架、外周血管支架、胆道支架、肠道支架、食道支架、肺动脉支架、尿道支架。

所述S1氧化物涂层，其涂层厚度为100～1200nm。

所述S2聚合物涂层，其涂层厚度为0.5～30μm。

所述S3药物涂层，其涂层厚度为0.5～10μm。

本发明一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构及其制备方法，其三层涂层结构的制备方法如下：

第一层结构S1：氧化物涂层，制备方法为：首先将锌合金支架放入真空管式炉中，抽真空至-0.1Mpa；然后充入高纯氧气至0.1～0.3Mpa；再进行管式炉加热至100～260℃，保温0.5～2h；最后自然冷却，缓慢释放氧气，形成S1氧化物涂层，制得含有S1氧化物涂层锌合金支架。

第二层结构S2：聚合物涂层，制备方法为：首先将两种聚合物混合溶于有机溶剂中，控制总的质量分数在0.01～5％；再采用超声波雾化喷涂，将两种混合物涂覆在S1氧化物涂层支架上；最后将涂覆好的支架真空干燥，形成S2聚合物涂层，制得含有S1、S2涂层的锌合金支架。

所述S2是两种聚合物的混合物，包含由聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯-聚三亚甲基碳酸酯中的两种高分子混合而成，两种高分子混合物的质量比控制在1∶1～1∶30；其有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿中的一种，两种混合物总的浓度为0.01％～5％。

所述两种聚合物中的每一种，其分子量大小为0.5～100万。

所述真空烘干的真空度为-0.05～-0.1Mpa，温度为35～55℃，时间为6～48h。

第三层结构S3：药物涂层，制备方法为：首先将药物和高分子聚合物混合溶于有机溶剂中，控制总的质量浓度在0.01～10％；其次采用超声波雾化喷涂，将其涂覆在含有S1、S2涂层支架上；最后将涂覆好的支架真空干燥，形成S3复合涂层，制得含有S1、S2、S3涂层的锌合金支架。

所述S3是药物和高分子聚合物的混合物，所述药物包含促进内皮化的药物和蛋白，如雷帕霉素、紫杉醇、依维莫司、佐他莫司等其中的一种；所述高分子聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯中的一种，其分子量大小为0.2～8万；药物与高分子聚合物的质量比控制在1∶1～1∶9；其有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等。

所述真空烘干的真空度为-0.05～-0.1Mpa，温度为35～50℃，时间为6～24h。

本发明具有以下明显优点：

1.本发明制备的涂层支架，支架本体材料是可降解的锌合金，其材料配方中所采用的元素与人体具有良好的生物相容性，同时降解产物和释放出的离子能够被机体吸收、代谢、排出体外，整个过程无毒副作用。

2.本发明的优点之一是：S2聚合物涂层的设计与制备，使得涂层结构具有很好的柔韧性，避免了锌合金支架在压缩、扩张等作用下表面涂层的开裂。

3.本发明的优点之二是：S3药物涂层，携带的促进内皮化的药物，能够实现支架快速内皮化；S2聚合物涂层，能够延长锌合金支架在体内的服役周期；S1氧化物涂层，能够明显改善锌合金支架点状腐蚀的缺陷，使锌合金支架的腐蚀零点推迟一定的时间；最终三层涂层结构的组合使锌合金涂层支架具有“可调控的降解时间特性”。

附图说明

图1为一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构的结构示意图。

图2为一种医用生物可降解锌合金支架的涂层结构的面状腐蚀图，图上圈中部分为典型的面状腐蚀效果。

具体实施方式

通过具体的实施例进一步对本发明进行详细说明，以下实施例有助于理解本发明，但不以任何形式限制本发明。对本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

实施例1，氧化物涂层支架A1：

取抛光后的锌合金支架放入真空管式炉中，抽真空至-0.1Mpa，然后充入高纯氧气至0.12Mpa；再将真空管式炉加热至200℃，保温2h；最后自然冷却，缓慢放出氧气至常压，即得S1氧化物涂层支架A1。

实施例2，复合涂层支架A2：

取抛光后的锌合金支架放入真空管式炉中，抽真空至-0.1Mpa，然后充入高纯氧气至0.12Mpa；再将真空管式炉加热至200℃，保温2h；最后自然冷却，缓慢放出氧气至常压，即得S1氧化物涂层支架。

取分子量为8万的聚乳酸(PLA)和分子量为3万的聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)混合溶于有二氯甲烷中，PLA∶PTMC质量比为2∶3，两者混合溶液的质量浓度0.5％；然后使用超声波雾化喷涂，将混合液涂覆在含有S1氧化物涂层支架上；最后将涂覆好的支架放入真空干燥箱中，设置温度45℃，时间36h，抽真空至-0.1Mpa。烘干完毕后，即得含有S1、S2的复合涂层支架A2。

实施例3，复合涂层支架A3：

S1、S2复合涂层支架制备方法，同实施例2

首先取0.1g雷帕霉素和0.35g分子量为1万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的混合溶于丙酮中，混合溶液的质量浓度1.1％；其次使用超声波雾化喷涂，将混合液涂覆在含有S1、S2复合涂层支架上；最后将涂覆好的支架放入真空干燥箱中，设置温度40℃，时间24h，抽真空至-0.1Mpa。烘干完毕后，即得含有S1、S2、S3的复合涂层支架A3。

实施例4，复合涂层支架A4：

取抛光后的锌合金支架放入真空管式炉中，抽真空至-0.1Mpa，然后充入高纯氧气至0.12Mpa；再将真空管式炉加热至200℃，保温2h；最后自然冷却，缓慢放出氧气至常压，制得S1氧化物涂层支架。

取分子量为12万的聚乳酸(PLA)和分子量为3万的聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)混合溶于二氯甲烷中，PLA∶PTMC质量比为3∶5，两者混合溶液的质量浓度为0.12％；然后采用超声波雾化喷涂，将混合液涂覆在含有S1氧化涂层支架上；最后将涂覆好的支架放入真空干燥箱中，设置温度45℃，时间36h，抽真空至-0.1Mpa。烘干完毕后，即得另一种含有S1、S2的复合涂层支架。

取0.1g雷帕霉素和0.35g分子量为1万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的(PLGA)混合溶于丙酮中，混合溶液的质量浓度1.1％；其次采用超声波雾化喷涂，将混合液涂覆在含有S1、S2复合涂层支架上；最后将涂覆好的支架放入真空干燥箱中，设置温度40℃，时间24h，抽真空至-0.1Mpa。烘干完毕后，即得另一种含有S1、S2、S3的复合涂层支架A4。

涂层支架腐蚀情况对比：

对实施例1-4制备的支架和抛光后支架，进行Hank’s模拟体液的体外浸泡试验，0-9个月期间进行支架降解资料收集，对比结果如下表：

支架	浸泡时间(月)	腐蚀降解结果
			抛光后支架	0.5个月	支架点状腐蚀、多处断裂
实施例1，A1	0.5个月	支架面腐蚀，未断裂
			实施例2，A2	4个月	支架面腐蚀，未断裂
实施例3，A3	6个月	支架面腐蚀，未断裂
			实施例4，A4	8个月	支架面腐蚀，未断裂

对比上表结果发现，抛光后的支架腐蚀降解时间较短，且支架出现点状腐蚀、多处断裂，而本发明方法制得的涂层支架(A1-A4)为面状腐蚀；本发明制备的涂层支架，腐蚀降解时间为0.5-8个月，可以实现“可调控的降解时间特性”；本发明制备的的复合涂层支架(A3和A4)降解时间在6-8个月，能够延长锌合金支架在体内的服役周期。

Claims

1.一种医用生物可降解锌合金支架涂层，涂层覆于可降解锌合金支架本体(Zn)的表面，其特征在于：涂层包含S1、S2、S3三层结构，S1为氧化物涂层、S2为聚合物涂层、S3为药物涂层，所述S2是两种聚合物的混合物，包含由聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯-聚三亚甲基碳酸酯中的两种高分子混合而成，两种高分子混合物的质量比控制在1∶1～1∶30，两种混合物总的浓度为0.01％～5％，所述两种聚合物中的每一种，其分子量大小为0.5～100万。

2.根据权利要求1所述的一种医用生物可降解锌合金支架涂层，其特征在于：S1氧化物涂层，其涂层厚度为100-1200nm；S2聚合物涂层，其涂层厚度为0.5～30μm；S3药物涂层，其涂层厚度为0.5～10μm。

3.根据权利要求1或2所述的一种医用生物可降解锌合金支架涂层的制备方法，其特征在于：制备S1氧化物涂层的方法为，首先将锌合金支架放入真空管式炉中，抽真空至-0.1MPa，然后充入高纯氧气至0.1～0.3MPa，再将真空管式炉加热至100～260℃，保温0.5～2h，最后自然冷却，缓慢释放氧气，制得含有S1氧化物涂层的锌合金支架；

制备S2聚合物涂层的方法为，首先将两种聚合物混合溶于有机溶剂中，控制质量分数在0.01～5％，然后采用超声波雾化喷涂，将其涂覆在含有S1氧化物涂层的锌合金支架上，最后将涂覆好的支架真空干燥，制得含有S1氧化物涂层、S2聚合物涂层的锌合金支架；

制备S3药物涂层的方法为，首先将药物和高分子聚合物混合溶于有机溶剂中，药物与聚合物的质量比控制在1∶1～1∶9，控制总的质量浓度0.01～10％，然后采用超声波雾化喷涂，将其涂覆在含有S1氧化物涂层、S2聚合物涂层的锌合金支架上，最后将涂覆好的支架真空干燥，制得含有S1氧化物涂层、S2聚合物涂层、S3药物涂层的锌合金支架。

4.根据权利要求3所述的一种医用生物可降解锌合金支架涂层的制备方法，其特征在于：所述S3药物涂层中的药物包含促进内皮化的药物和蛋白，如雷帕霉素、紫杉醇、依维莫司、佐他莫司中的一种；所述高分子聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯中的一种，其分子量大小为0.2～8万；药物与高分子聚合物的质量比控制在1∶1～1∶9。

5.根据权利要求1或2所述的一种医用生物可降解锌合金支架涂层的用途，其特征在于：可用于制备颅内血管支架、冠脉血管支架、外周血管支架、胆道支架、肠道支架、食道支架、肺动脉支架、尿道支架的表面涂层。