CN102772831A - 一种可降解载药支架 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可降解载药支架及其制备方法，其特征在于：所述支架包括由医用可降解金属或其合金构成的骨架结构，附于所述骨架结构表面的可降解高分子过渡层，以及药物附载层。本发明的可降解金属/高分子/药物多层复合支架具有优异的力学性能、降解性能和生物相容性能，通过附载紫杉醇、紫杉醇衍生物、放线菌素D、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素等药物可以对病灶部位实施积极的定位治疗，成为一种功能性降解支架。本发明的可降解载药多功能支架适用于血管领域及非血管领域的介入治疗，尤其适于食道、胆管、胰管、肠道、尿道、气管、支气管等非血管管腔的狭窄、梗阻或肿瘤的介入治疗。

Description

一种可降解载药支架

技术领域

本发明属于医疗器械领域，涉及一种可降解载药支架及其制备方法。

背景技术

近些年来，支架介入治疗已经在血管外科、胸外科、泌尿外科、消化外科的临床中得到大量应用。利用X射线透视、CT定位、B超等医疗影像设备，通过特制的导管或器械导入，介入治疗医生已经可以把支架输送到人体几乎所有的血管分支、消化道管腔及其他特定病灶部位。对于心脑血管的狭窄和梗阻以及食道、胆管、胰管、肠道、尿道、气管、支气管等的狭窄及梗阻，植入支架已成为一种有效的微创治疗技术，是一种快速有效和相对安全的医疗手段，对于肿瘤患者可以提高其生存期限和生活质量。

当前使用的介入支架主要是金属非降解支架，比如镍钛合金支架，其优点是镍钛合金具有形状记忆性，支架可以在体温下恢复形变，从而提供给病灶部位足够的扩张和支撑力。但其缺点也很明显，比如：非降解金属支架作为人体异物，与人体适应性不好，易造成持续疼痛、异物炎性反应、内膜增生、晚期血栓等远期并发症；非降解金属支架如果需要取出，需要二次手术，增加病人的痛苦、风险和医疗费用；非降解金属支架如果滑脱到肠胃或其他部位，会造成内部损伤、出血、甚至穿孔等医疗事故。鉴于此，非降解金属支架目前在消化系统领域中主要是用于肿瘤晚期患者的一些姑息治疗中，而对于一些良性狭窄或梗阻，比如贲门失弛缓、巨大憩室等导致的消化道障碍，在治疗中就不适于放置永久性金属支架。良性狭窄病变需要在治疗结束后去除支架，非降解金属支架不能满足这一要求。

随着新材料科技的发展，现在已经有一些特种功能材料具备生物降解性能，同时具有生物组织相容性和血液相容性。使用这些材料可以制成可降解支架，它们在临床治疗的早期提供力学支撑，在特定的治疗周期结束后在体内降解，克服了非降解支架的缺点与诸多并发症，将给介入治疗领域带来革命性变化。支架的降解材料首先要提到的是有机高分子材料。蔡伟、鲁玺丽等在专利ZL200710071678.9“聚乳酸系聚合物获得冷变形成型形状记忆效应的处理方法”中报道了一种使医用可降解材料获得冷变形成型形状记忆效应的方法，适用于对恢复力要求较高的医学制品的使用需求。另外，德国P·西蒙、A·伦德莱因等公开的专利PCT/EP2004/006261，提出了使用聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚己内酯等制作血管区域和非血管区域支架的可行方法。

生物可降解的新材料还包括镁、铁及其合金等少数几种金属材料。它们可以在人体体液中降解，具有良好的力学性能和最小的降解副作用，已被验证可用于医学材料，而且镁和铁都是是人体中不可缺少的重要营养元素。Peuster M等在期刊Heart(2001，86：563-569)发表文章“A novel approach to temporarystenting：degradable cardiovascular stents produced from corrodible metal-results6-18 months after implantation into New Zealand white rabbits”，报道了一种铁支架(含铁＞99.8％)在新西兰白兔降主动脉中的试验情况。Heublein B等在期刊Heart(2003，89：651-656)发表文章“Biocorrosion of magnesium alloys：a new principle incardiovascular implant technology”，报道了一种镁合金支架的制作及其在家猪动脉中的试验结果。

但是，以上所述纯粹的高分子降解材料存在一些问题，比如机械支撑强度不足，在限制管腔回缩方面逊于金属材质的支架；降解可控性差、加工成型过程中易发生热降解，随着高分子材料在体内的降解，支架的力学性能明显下降，满足不了支撑要求，容易导致发生移位和滑脱事故；聚合物在体内降解过程中局部产热过多、酸性降解产物积聚，导致发生组织炎症反应等诸多问题。镁、铁及其合金用作生物医学材料也存在一些问题，主要是：(1)在电解质环境中化学性质太活泼，耐腐蚀性能较差，降解速率不好控制；(2)金属材料的表面难以吸收和附载治疗性药物。

可降解载药支架近些年在心血管狭窄治疗领域研究较多，但在食道、胆管、胰管、肠道、尿道、气管、支气管等非血管管腔狭窄或梗阻方面的研究报道还不多。由于人体消化系统、泌尿系统、呼吸系统各类管腔的狭窄、梗阻甚至癌变的发病率在临床占有更大比例，因此研究适用于这些领域的实用可降解支架具有很大的迫切性和临床意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有非降解金属支架、可降解高分子支架以及可降解镁(或铁)合金支架存在的问题，提出一种可降解金属/高分子复合的医疗支架。所述降解支架具有优异的力学性能、降解性能和生物相容性能，同时还可以吸收和附载所需的治疗性药物，成为一种功能性降解支架。

本发明的另一目的是提出上述可降解载药支架的制备方法。

本发明提供如下技术方案：

一种可降解载药支架，其结构包括：由医用可降解金属或其合金构成的骨架结构；附于所述骨架结构表面的可降解高分子过渡层；以及药物附载层。

其中，所述的医用可降解金属或其合金，优选镁、铁金属或其合金。所述镁金属或其合金，优选自：纯镁(99.9％)、镁含量大于50％的镁铝系列合金、镁锰系列合金、镁锌系列合金、镁锆系列合金、镁稀土系列合金、镁锂系列合金、镁钙系列合金、镁银系列合金、镁羟基磷灰石系列合金。所述铁金属或其合金，优选自：含铁量99.9％以上的纯铁或铁含量50％以上的合金。

其中，所述的可降解高分子过渡层，包括高分子领域的技术人员所公知的降解高分子材料，所述降解高分子材料优选自：聚乳酸、聚羟基乙酸，聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸辛酯、聚氰基丙烯酸烷基酯共聚物、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚原酸酯、聚氨基酸、胶原蛋白、明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖、透明质酸，其中的一种或几种的复合物。

其中，所述的药物附载层，吸附有治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的药物，药物优选自：紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、放线菌素D(更生霉素)、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素(西罗莫斯)，以及其他公知的可用于此类治疗的药物。

本发明的技术方案同时提供了一种可降解载药支架的制备方法，所述方法优选同时包含以下步骤：

(1)将可降解金属或其合金通过拉拔工艺制备金属线，进行表面处理和修饰，然后在模具上编织成网状骨架结构；

(2)将可降解高分子化合物及治疗管腔再狭窄或抗肿瘤的药物溶解于相应溶剂中；

(3)将网状骨架结构浸于高分子溶液中5-10分钟，然后取出晾干，依次用乙醇、去离子水进行漂洗；

(4)置于烘箱中进行热处理，温度50-180度，时间1-120分钟。

其中，所述可降解金属线的直径优选0.1-1毫米。

其中，所述可降解金属线的表面处理和化学修饰，按关联专利CN201010555756.4所详细描述的方法进行。

其中，所述可降解支架的构型可以根据人体管腔的结构特点进行设计，构型优选自：圆筒型、喇叭口型、蘑菇口型、Y型、Z型。

其中，所述可降解高分子化合物及治疗管腔再狭窄或抗肿瘤药物溶解的溶剂，优选自：去离子水、乙醇、丙酮、丁酮、环己酮、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿或乙腈。

其中，可降解高分子化合物及治疗管腔再狭窄或抗肿瘤的药物溶液的总浓度为0.01-20％，优选为0.1-10％；

上述技术方案所公开的一种可降解载药支架及其制备方法至少具有以下优点之一，优选同时具有以下优点：

(1)本发明的可降解金属/高分子/药物多层复合支架具有优异的力学性能、降解性能和生物相容性能，同时还具有治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的附加功能；

(2)本发明的可降解载药复合支架的降解速率具有可调、可控性，可以通过金属基体表面的防腐蚀层的厚度和致密度、高分子过渡层的组成和分子量等多种因素进行调控。

(3)本发明的可降解载药复合支架的制备方法简单实用，原料易得，成本较低，易于实现工业化生产，适用于血管领域及非血管领域的介入治疗，尤其适于食道、胆管、胰管、肠道、尿道、气管、支气管等非血管管腔的狭窄、梗阻或肿瘤的介入治疗。

上述技术方案所述降解载药支架所用的特种复合结构材料，除可用于制作血管领域及非血管领域的管腔支架外，还可用于制作其他医用器件或制品，所述器件或制品优选自：人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合线、缝合用锚、脊椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂或密封剂。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，以下实施例用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。

实施例1

(1)制备99.99％的纯镁材料，通过拉拔工艺制备金属线，直径0.2毫米；

(2)将上述金属线按关联专利CN201010555756.4所详细描述的方法进行表面处理和化学修饰；

(3)将上述金属线在模具上编织成圆筒形网状骨架结构；

(4)配制含聚乳酸2％、聚己内酯3％、紫杉醇0.1％的氯仿溶液；

(5)将网状骨架结构浸于上述溶液中10分钟，然后取出晾干，依次用乙醇、去离子水进行漂洗；

(6)置于烘箱中进行热处理，温度80度，时间90分钟。

所制备的降解载药支架力学强度高，韧性好，径向长度可拉伸为原始尺寸的1.5倍，直径可压缩至原始尺寸的1/5。体外测试发现细胞毒性反应为1级，生物相容性好，在模拟体液中降解可控，药物释放在4周内达到80％。

实施例2

(1)制备Mg-3wt％Zn-0.8wt％Zr材料，通过拉拔工艺制备金属线，直径0.15毫米；

(2)将上述金属线按关联专利CN201010555756.4所详细描述的方法进行表面处理和化学修饰；

(3)将上述金属线在模具上编织成喇叭口形网状骨架结构；

(4)配制含聚丙交酯/羟基乙酸共聚物5％、紫杉醇0.1％的氯仿溶液；

(5)将网状骨架结构浸于上述溶液中10分钟，然后取出晾干，依次用乙醇、去离子水进行漂洗；

(6)置于烘箱中进行热处理，温度85度，时间120分钟。

所制备的降解载药支架力学强度高，韧性好，径向长度可拉伸为原始尺寸的2倍，直径可压缩至原始尺寸的1/5。体外测试发现细胞毒性反应为1级，生物相容性好，在模拟体液中降解可控，药物释放在4周内达到85％。

实施例3

(1)制备Mg-3wt％Zn-0.8wt％Zr材料，通过拉拔工艺制备金属线，直径0.2毫米；

(2)将上述金属线按关联专利CN201010555756.4所详细描述的方法进行表面处理和化学修饰；

(3)将上述金属线在模具上编织成蘑菇口形网状骨架结构；

(4)配制含聚丙交酯/羟基乙酸共聚物5％、放线菌素D0.05％的氯仿溶液；

(5)将网状骨架结构浸于上述溶液中10分钟，然后取出晾干，依次用乙醇、去离子水进行漂洗；

(6)置于烘箱中进行热处理，温度85度，时间120分钟。

所制备的降解载药支架力学强度高，韧性好，径向长度可拉伸为原始尺寸的1.5倍，直径可压缩至原始尺寸的1/5。体外测试发现细胞毒性反应为1级，生物相容性好，在模拟体液中降解可控，药物释放在5周内达到80％。

实施例4

(1)制备Mg-3wt％Zn-0.8wt％Zr-1wt％羟基磷灰石复合材料，通过拉拔工艺制备金属线，直径0.1毫米；

(2)将上述金属线按关联专利CN201010555756.4所详细描述的方法进行表面处理和化学修饰；

(3)将上述金属线在模具上编织成圆筒形网状骨架结构；

(4)配制含聚丙交酯/羟基乙酸/聚氰基丙烯酸辛酯共聚物3％、西罗莫斯0.1％的氯仿溶液；

(5)将网状骨架结构浸于上述溶液中10分钟，然后取出晾干，依次用乙醇、去离子水进行漂洗；

(6)置于烘箱中进行热处理，温度90度，时间100分钟。

所制备的降解载药支架力学强度高，韧性好，径向长度可拉伸为原始尺寸的2.5倍，直径可压缩至原始尺寸的1/6。体外测试发现细胞毒性反应为1级，生物相容性好，在模拟体液中降解可控，药物释放在4周内达到85％。

实施例5

(1)制备Mg-5wt％Zn-0.8wt％Zr-1wt％羟基磷灰石复合材料，通过拉拔工艺制备金属线，直径0.15毫米；

(2)将上述金属线按关联专利CN201010555756.4所详细描述的方法进行表面处理和化学修饰；

(3)将上述金属线在模具上编织成Y形网状骨架结构；

(4)配制含聚丙交酯/羟基乙酸/聚氰基丙烯酸丁酯共聚物5％、5-氟尿嘧啶0.05％的氯仿溶液；

(5)将网状骨架结构浸于上述溶液中10分钟，然后取出晾干，依次用乙醇、去离子水进行漂洗；

(6)置于烘箱中进行热处理，温度85度，时间120分钟。

所制备的降解载药支架力学强度高，韧性好，径向长度可拉伸为原始尺寸的2倍，直径可压缩至原始尺寸的1/5。体外测试发现细胞毒性反应为1级，生物相容性好，在模拟体液中降解可控，药物释放在4周内达到80％。

实施例6

(1)制备Mg-5wt％Zn-0.8wt％Zr-1wt％羟基磷灰石复合材料，通过拉拔工艺制备金属线，直径0.2毫米；

(2)将上述金属线按关联专利CN201010555756.4所详细描述的方法进行表面处理和化学修饰；

(3)将上述金属线在模具上编织成Z形网状骨架结构；

(4)配制含聚丙交酯/羟基乙酸/聚氰基丙烯酸丁酯共聚物5％、雷帕霉素0.05％的氯仿溶液；

(5)将网状骨架结构浸于上述溶液中10分钟，然后取出晾干，依次用乙醇、去离子水进行漂洗；

(6)置于烘箱中进行热处理，温度90度，时间120分钟。

所制备的降解载药支架力学强度高，韧性好，径向长度可拉伸为原始尺寸的2.5倍，直径可压缩至原始尺寸的1/5。体外测试发现细胞毒性反应为1级，生物相容性好，在模拟体液中降解可控，药物释放在4周内达到85％。

应当指出，以上所述具体实施方式可以使本领域的技术人员更全面地理解本创新发明，但不以任何方式限制本创新发明。因此，尽管本说明书通过实施例对本创新发明已进行了详细的说明，但是，本领域技术人员应当理解，一切不脱离本创新发明的精神实质和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本创新发明专利的保护范围当中。

Claims (9)

1.一种可降解载药支架，其特征在于，所述支架包括由医用可降解金属或其合金构成的骨架结构，附于所述骨架结构表面的可降解高分子过渡层，以及药物附载层。

2.如权利要求1所述的一种可降解载药支架，其特征在于，所述医用可降解金属或其合金，优选镁、铁金属或其合金，所述镁金属或其合金，优选自：纯镁(99.9％)、镁含量大于50％的镁铝系列合金、镁锰系列合金、镁锌系列合金、镁锆系列合金、镁稀土系列合金、镁锂系列合金、镁钙系列合金、镁银系列合金、镁羟基磷灰石系列合金，所述铁金属或其合金，优选自：含铁量99.9％以上的纯铁或铁含量50％以上的合金。

3.如权利要求1所述的一种可降解载药支架，其特征在于，所述的可降解高分子过渡层，优选自：聚乳酸、聚羟基乙酸，聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸辛酯、聚氰基丙烯酸烷基酯共聚物、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚原酸酯、聚氨基酸、胶原蛋白、明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖、透明质酸，其中的一种或几种的复合物。

4.如权利要求1所述的一种可降解载药支架，其特征在于，所述的药物附载层含有治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的药物，优选自：紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、放线菌素D(更生霉素)、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素(西罗莫斯)，以及其他公知的可用于此类治疗的药物。

5.根据权利要求1所述的一种可降解载药支架的制备方法，其特征在于，所述制备方法优选同时包含以下步骤：

(1)如权利要求2所述的医用可降解金属或其合金通过拉拔工艺制备金属线，金属线直径优选0.1-1毫米，按关联专利CN201010555756.4所详细描述的方法进行表面处理和化学修饰，然后在模具上编织成网状骨架结构；

(2)如权利要求3所述的可降解高分子化合物、如权利要求4所述的药物溶解于相应溶剂中，所述溶剂优选自：去离子水、乙醇、丙酮、丁酮、环己酮、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿或乙腈，溶液的浓度为0.01-20％，优选为0.1-10％；

(3)将网状骨架结构浸于高分子溶液中5-10分钟，然后取出晾干，依次用乙醇、去离子水进行漂洗；

(4)置于烘箱中进行热处理，温度50-180度，时间1-120分钟。

6.如权利要求1-5所述的可降解载药支架，其特征在于，所述支架的构型可以根据人体管腔的结构特点进行设计，构型优选自：圆筒型、喇叭口型、蘑菇口型、Y型、Z型。

7.如权利要求1-6所述的可降解载药支架，其特征在于，所述支架的降解速率具有可调、可控性，可以通过可降解金属表面处理层和修饰层的厚度和致密度、高分子过渡层的组成和分子量等多种因素进行调控。

8.如权利要求1-7所述的可降解载药支架的用途，其特征在于，所述支架的用途优选自：食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、直肠、胆管、胰管、气管、支气管、尿道、肾脏、心脏、动脉、静脉、泪腺，因病变引起的管腔狭窄和梗阻，尤其适用于肿瘤造成的管腔狭窄和梗阻。

9.如权利要求1-8所述的可降解载药支架的特种材料的用途，其特征在于，所述特种材料的用途优选自：人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合线、缝合用锚、脊椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂或密封剂等医用器件或制品。