CN102091355A - 一种复合涂层冠脉药物洗脱支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复合涂层冠脉药物洗脱支架及其制备方法，包括用于支撑的裸支架、涂覆于裸支架表面的磷酰胆碱类聚合物涂层和涂覆于磷酰胆碱类聚合物涂层表面的可降解载药聚合物涂层。将本支架应用于被植入冠心病患者体内病变位置，其外层的可降解聚合物涂层逐渐降解释放出所负载的药物，抑制血管内平滑肌增生导致的血管再狭窄，在外层载药涂层降解完后，留下磷酰胆碱类聚合物涂层的支架，磷酰胆碱基团的伪内膜特性可以为金属支架提供更好的生物相容性，增加细胞爬皮，促进支架与血管的后期愈合，增进支架内皮化，提供更好的疗效和远期安全性。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种医疗器械领域的设备及其制备方法，尤其涉及的是一种复合涂层冠脉药物洗脱支架及其制备方法。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病，CHD)是冠状动脉内的粥样硬化病变造成冠状动脉的狭窄或堵塞导致的心脏病，是心脑血管疾病中较为普遍的一种，中国的平均发病率约为6％，每年死于冠心病者超过了100万，而世界卫生组织预测冠心病的“流行高峰”将持续到2020年左右。目前针对冠心病最为有效的治疗手段是经皮冠状动脉介入治疗术(Percutaneous CoronaryIntervention，PCI)和冠脉旁路移植手术(Coronary Artery Bypass Grafting，CABG)，其中，PCI因其创伤小、痛苦小、术后恢复快、疗效显著等特点而受到广泛关注。PCI起源于1977年首次应用于临床的经皮冠状动脉腔内成形术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA)，用穿刺的方法经过皮肤将带有球囊的导管插入血管，一直送到有病变的冠状动脉处，将球囊扩张张开，利用球囊的机械性挤压作用，将病变斑块压缩或碎裂，使冠状动脉内膜或部分中层撕裂，重新使血管腔塑形，从而扩大管腔，解除狭窄。进入1980年代，围绕着PTCA的发展，支架(Stent)被逐渐引入，目前，PTCA+Stent的PCI已成为冠状动脉介入治疗的主要手段和内容。
用于PCI的支架历经多年的发展，目前主要包括裸金属支架(Bare MetalStent，BMS)和药物洗脱支架(Drug Eluting Stent，DES)两类，其中BMS因手术后再狭窄率偏高正逐渐被淘汰。DES是在金属支架上负载药物，在将支架植入病人体内后，通过药物的逐渐释放抑制血管内平滑肌细胞的增生，从而减少再狭窄的发生率。目前广泛采用的DES中的载药聚合物多为不可降解的聚合物，在完成药物释放后仍然长期停留在病人体内，随着药物洗脱支架的应用逐渐增加，对这些聚合物的残留也产生了一些如载药聚合物的长期生物安全性、晚期血栓发生等疑问。针对这些疑问，出现了使用可降解聚合物材料(如聚乳酸-羟基乙酸PLGA)作为药物载体的新型药物洗脱支架的报道。但可降解的含药聚合物在降解后又只留下金属支架，而且药物在聚合物的降解释放过程中大大抑制了细胞内膜增生，在减少支架植入再狭窄问题的同时也导致细胞爬皮减少而使得支架难以与血管壁良好愈合等问题。
磷酰胆碱(Phosphoryl Choline，PC)是磷脂类化合物的亲水端基，磷脂是组成细胞膜的基本单元，是构成细胞壁双分子层外层膜的最外层结构，具有毋庸置疑的生物相容性。最典型的人工合成的带有磷酰胆碱结构的聚合物是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(2-Methacryloyloxyethyl Phosphorylcholine，MPC)的聚合物及其共聚物，在这些聚合物中，PC基团富集在材料外层，形成仿细胞膜外层结构的生物惰性表面，阻止了蛋白质和生物分子在材料表面的非特异性作用，从而避免激活生物体的不良反应，起到了改善生物相容性的作用。以这一类材料涂敷金属支架表面，将在金属支架表面构建起一层伪细胞膜结构，从而减少金属支架对血管壁的刺激和影响，促进支架植入时的血管壁损伤愈合，在上层PLGA完全降解后为金属支架提供良好的生物相容性，可望进一步减少血管再狭窄和术后血栓的发生率。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种复合涂层冠脉药物洗脱支架及其制备方法，在裸支架表面首先制备具有生物相容性的磷酰胆碱类聚合物涂层，然后再以可降解聚合物作为药物载体构建具有多层结构的复合支架涂层。
技术方案：本发明是通过以下技术方案实现的，本发明包括用于支撑的裸支架、涂覆于裸支架表面的磷酰胆碱类聚合物涂层和涂覆于磷酰胆碱类聚合物涂层表面的可降解载药聚合物涂层。
所述可降解载药聚合物涂层包括可降解聚合物和药物，所述可降解聚合物包括乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚酸酐和聚原酸酯；所述药物选自雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇和环孢霉素中的一种或多种。
所述可降解聚合物和药物的优选组合是乳酸-羟基乙酸共聚物和雷帕霉素、乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇、聚羟基乙酸和雷帕霉素、聚羟基乙酸和紫杉醇、聚乳酸和雷帕霉素、聚乳酸和紫杉醇。
所述磷酰胆碱类聚合物涂层由(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和(甲基)丙烯酸酯共聚反应形成。
所述(甲基)丙烯酸酯包括单官能团(甲基)丙烯酸酯、双官能团(甲基)丙烯酸酯和多官能团(甲基)丙烯酸酯。(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的摩尔百分比是1～30％，单官能团(甲基)丙烯酸酯的摩尔百分比是45～98％，双官能团(甲基)丙烯酸酯的摩尔百分比是1～20％，多官能团(甲基)丙烯酸酯的摩尔百分比是0～5％。
所述(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的通式为：
所述单官能团(甲基)丙烯酸酯的通式为：
R1＝H，CH3
R2＝(CH2)nCH3，n＝0，1，2，3，...，17；
或R2＝(CH2)nOH，n＝2，3，4，...，18；
或R2＝(CH2)xCH(CH2)yCH3
| x＝1，2，3，...，18；
(CH2)zCH3 y，z＝0，1，2，...，18
所述双官能团(甲基)丙烯酸酯的通式为：
R1＝H，CH3
R3＝(CH2)n，n＝2，4，6；
或R3＝(CH2CH2O)n，n＝1，2，3，...
或R3＝(CH2CHO)n，n＝1，2，3，...
|
CH3
所述多官能团(甲基)丙烯酸酯选自甘油三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯和季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯中的一种或多种。
所述磷酰胆碱类聚合物涂层的厚度是0.1～2微米，所述可降解载药聚合物涂层的厚度是1～10微米。
一种复合涂层冠脉药物洗脱支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)清洗裸支架后干燥备用；
(2)将(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和(甲基)丙烯酸酯混合均匀后，加入紫外光引发剂，将其混合均匀后超声喷涂在裸支架的表面，在紫外光照射下使涂层固化得到磷酰胆碱类聚合物涂层；
(3)将可降解聚合物和药物分别溶解在溶剂中后混合均匀，然后将其超声喷涂在步骤(2)制得的磷酰胆碱类聚合物涂层的表面，经室温干燥后再真空干燥即可。
有益效果：将本支架应用于被植入冠心病患者体内病变位置，其外层的可降解聚合物涂层逐渐降解释放出所负载的药物，抑制血管内平滑肌增生导致的血管再狭窄，在外层载药涂层降解完后，留下磷酰胆碱类聚合物涂层的支架，磷酰胆碱基团的伪内膜特性可以为金属支架提供更好的生物相容性，增加细胞爬皮，促进支架与血管的后期愈合，增进支架内皮化，提供更好的疗效和远期安全性。
附图说明
图1是实施例1的结构示意图；
图2是实施例1逐渐降解释放药物的状态；
图3是实施例1完全降解后的结构示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：如图1所示，本实施例选取316L不锈钢冠脉裸支架1，经超声清洗后干燥备用；取甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱2.95g，溶解在8.52g甲基丙烯酸丁酯中，与甲基丙烯酸羟乙酯3.25g和己二醇二丙烯酸酯1.13g混合，加入紫外光引发剂1-羟基环己基苯基甲酮0.01g，混合均匀后超声喷涂到裸支架1表面并控制涂层厚度不超过1微米，迅速在紫外灯下照射约10秒使涂层固化得到磷酰胆碱类聚合物涂层2。
本实施例中(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯和己二醇二丙烯酸酯的摩尔百分比分别为10％、60％、25％和5％。
另取平均分子量4万的乳酸-羟基乙酸共聚物(共聚比例1：1)0.5g，雷帕霉素0.5g，分别溶解在10mL四氢呋喃中后混合均匀，药物-聚合物混合溶液超声喷涂在磷酰胆碱类聚合物涂层2的表面，控制涂层厚度4～5微米，经室温干燥4小时后再在40℃下真空干燥24小时，得到可降解载药聚合物涂层3。
如图2和图3所示，将上述具有两层涂层结构的冠脉支架放置于0.1mol/LpH7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，于37℃下恒温振荡，定期更换PBS，经过约100天以后，裸支架1表面的降解载药聚合物涂层已经降解完全，药物4在这一过程中被缓慢释放出来。
实施例2：L605不锈钢冠脉裸支架1，经超声清洗后干燥备用。取甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱2.95g，溶解在9.9g甲基丙烯酸异辛酯中，与丙烯酸羟乙酯4.06g和己二醇二丙烯酸酯1.13g混合，加入紫外光引发剂1-羟基环己基苯基甲酮0.01g，混合均匀后超声喷涂到裸支架1表面并控制涂层厚度不超过1微米，迅速在紫外灯下照射约10秒使涂层固化得到磷酰胆碱类聚合物涂层2。
本实施例中甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸羟乙酯和己二醇二丙烯酸酯的摩尔百分比分别为10％、50％、35％和5％。
另取平均分子量4万的聚乳酸0.5g，雷帕霉素0.5g，分别溶解在10mL四氢呋喃中后混合均匀，该药物-聚合物混合溶液超声喷涂在磷酰胆碱类聚合物涂层2的表面，控制涂层厚度4～5微米，经室温干燥4小时后再在40℃下真空干燥24小时，得到具有两层涂层结构的冠脉支架。
将上述具有两层涂层结构的冠脉支架放置于0.1mol/L pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，于37℃下恒温振荡，定期更换PBS，经过约100天以后，裸支架1表面的降解载药聚合物涂层已经降解完全，药物4在这一过程中被缓慢释放出来。
实施例3：L605不锈钢冠脉裸支架1，经超声清洗后干燥备用。取甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱1.48g，溶解在9.9g甲基丙烯酸异辛酯中，与甲基丙烯酸羟丙酯5.76g和三乙二醇二甲基丙烯酸酯1.43g混合，加入紫外光引发剂1-羟基环己基苯基甲酮0.01g，混合均匀后超声喷涂到裸支架1表面并控制涂层厚度约1微米，迅速在紫外灯下照射约10秒使涂层固化得到磷酰胆碱类聚合物涂层2。
本实施例中甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸羟丙酯和三乙二醇二甲基丙烯酸酯的摩尔百分比分别为5％、50％、40％和5％。另取平均分子量10万的聚羟基乙酸0.6g，雷帕霉素0.4g，分别溶解在10mL四氢呋喃中后混合均匀，该药物-聚合物混合溶液超声喷涂在磷酰胆碱类聚合物涂层2的表面，控制涂层厚度5～6微米，经室温干燥4小时后再在50℃下真空干燥24小时，得到具有两层涂层结构的冠脉支架。
将上述具有两层涂层结构的冠脉支架放置于0.1mol/L pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，于37℃下恒温振荡，定期更换PBS，经过约100天以后，裸支架1表面的降解载药聚合物涂层已经降解完全，药物4在这一过程中被缓慢释放出来。
实施例4：Ni-Ti合金冠脉裸支架1，经超声清洗后干燥备用。取甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱2.36g，溶解在9.9g甲基丙烯酸异辛酯中，与甲基丙烯酸羟丙酯5.76g和三羟甲基丙烷三丙烯酸酯0.8g混合，加入紫外光引发剂1-羟基环己基苯基甲酮0.01g，混合均匀后超声喷涂到裸支架1表面并控制涂层厚度约1微米，迅速在紫外灯下照射约10秒使涂层固化得到磷酰胆碱类聚合物涂层2。
本实施例中甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸羟丙酯和三羟甲基丙烷三丙烯酸酯的摩尔百分比分别为8％、50％、40％和2％。
另取平均分子量10万的聚羟基乙酸0.6g，紫杉醇0.4g，分别溶解在10mL四氢呋喃中后混合均匀，该药物-聚合物混合溶液超声喷涂在磷酰胆碱类聚合物涂层2的表面，控制涂层厚度5～6微米，经室温干燥4小时后再在60℃下真空干燥24小时，得到具有两层涂层结构的冠脉支架。
将上述具有两层涂层结构的冠脉支架放置于0.1mol/L pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，于37℃下恒温振荡，定期更换PBS，经过约100天以后，裸支架1表面的降解载药聚合物涂层已经降解完全，药物4在这一过程中被缓慢释放出来。
Claims (10)
1.一种复合涂层冠脉药物洗脱支架，其特征在于，包括用于支撑的裸支架、涂覆于裸支架表面的磷酰胆碱类聚合物涂层和涂覆于磷酰胆碱类聚合物涂层表面的可降解载药聚合物涂层。
2.根据权利要求1所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架，其特征在于：所述可降解载药聚合物涂层包括可降解聚合物和药物，所述可降解聚合物包括乳酸一羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚酸酐和聚原酸酯；所述药物选自雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇和环孢霉素中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架，其特征在于：所述磷酰胆碱类聚合物涂层由(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和(甲基)丙烯酸酯共聚反应形成。
4.根据权利要求3所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架，其特征在于：所述(甲基)丙烯酸酯包括单官能团(甲基)丙烯酸酯、双官能团(甲基)丙烯酸酯和多官能团(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的摩尔百分比是1～30％，单官能团(甲基)丙烯酸酯的摩尔百分比是45～98％，双官能团(甲基)丙烯酸酯的摩尔百分比是1～20％，多官能团(甲基)丙烯酸酯的摩尔百分比是0～5％。
5.根据权利要求4所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架，其特征在于：所述(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的通式为：
所述单官能团(甲基)丙烯酸酯的通式为：
R1＝H，CH3
R2＝(CH2)nCH3，n＝0，1，2，3，...，17；
或R2＝(CH2)nOH，n＝2，3，4，...，18；
或R2＝(CH2)xCH(CH2)yCH3
| x＝1，2，3，...，18；
(CH2)zCH3 y，z＝0，1，2，...，18
所述双官能团(甲基)丙烯酸酯的通式为：
R1＝H，CH3
R3＝(CH2)n，n＝2，4，6；
或R3＝(CH2CH2O)n，n＝1，2，3，...
或R3＝(CH2CHO)n，n＝1，2，3，...
|
CH3
6.根据权利要求4所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架，其特征在于：所述多官能团(甲基)丙烯酸酯选自甘油三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯和季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架，其特征在于：所述磷酰胆碱类聚合物涂层的厚度是0.1～2微米，所述可降解载药聚合物涂层的厚度是1～10微米。
8.根据权利要求3所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)清洗裸支架后干燥备用；
(2)将(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和(甲基)丙烯酸酯混合均匀后，加入紫外光引发剂，将其混合均匀后超声喷涂在裸支架的表面，在紫外光照射下使涂层固化得到磷酰胆碱类聚合物涂层；
(3)将可降解聚合物和药物分别溶解在溶剂中后混合均匀，然后将其超声喷涂在步骤(2)制得的磷酰胆碱类聚合物涂层的表面，经室温干燥后再真空干燥即可。
9.根据权利要求8所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中真空干燥温度20～60℃。
10.根据权利要求8所述的复合涂层冠脉药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：所述紫外光引发剂选自安息香双甲醚、2-羟基-甲基苯基丙烷-1-酮、2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉基-1-丙酮、2，4，6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦和1-羟基环己基苯基甲酮中的一种或多种，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种。
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