JP5443336B2 - 生分解性層を有するステント - Google Patents
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- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【0001】
本発明は、生体吸収性ポリマーおよび医薬品または生物剤を粉末形態で基材上に含むステントを形成する方法に関する。
【0002】
(相互参照)
本出願は2007年4月17日に出願された米国仮出願番号60/912,408、2007年4月17日に出願された米国仮出願番号60/912,394、および2007年10月19日に出願された米国仮出願番号60/981,445の権利を請求する。出願の内容は全体が参考として援用される。
【背景技術】
【0003】
一定期間後、血管中の物理的、化学的および治療的痕跡が最小である薬剤溶出性ステントが望ましい。この期間は、PCI/ステント挿入による閉塞開通後の血管の有効な治癒に基づく(現在、主要な臨床医らは6〜18ヶ月と考えている)。
【0004】
さらに、(a)留置の柔軟性、(b)小血管へのアクセス、(c)血管壁および血液中への侵入の最小化のために、断面厚さが最小の薬剤溶出性ステントが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
一実施形態は、ステント骨格およびラパマイシン−ポリマーコーティングを含み、ここで、ラパマイシンの少なくとも一部は結晶形態であり、ラパマイシン−ポリマーコーティングは1以上の吸収性ポリマーを含む、コーティングされた冠状動脈ステントを提供する。
【0006】
別の実施形態において、ラパマイシン−ポリマーコーティングは実質的に均一な厚さを有し、コーティング中のラパマイシンはラパマイシン−ポリマーコーティング内で実質的に均一に分散している。
【0007】
別の実施形態において、1以上の吸収性ポリマーは、PLGA(ポリ(ラクチド−コ−グリコリド);DLPLA−ポリ(dl−ラクチド);LPLA−ポリ(l−ラクチド);PGA−ポリグリコリド;PDO−ポリ(ジオキサノン);PGA−TMC−ポリ(グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート);PGA−LPLA−ポリ(l−ラクチド−コ−グリコリド);PGA−DLPLA−ポリ(dl−ラクチド−コ−グリコリド);LPLA−DLPLA−ポリ(l−ラクチド−コ−dl−ラクチド);PDO−PGA−TMC−ポリ(グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート−コ−ジオキサノン)およびこれらの組み合わせから選択される。
【0008】
さらに別の実施形態において、ポリマーは50/50PLGAである。
【0009】
なお別の実施形態において、前記ラパマイシンの少なくとも一部は、前記ポリマーにより形成される1以上の相からの相分離を引き起こす。
【0010】
別の実施形態において、ラパマイシンは少なくとも50%結晶性である。
【0011】
別の実施形態において、ラパマイシンは少なくとも75%結晶性である。
【0012】
別の実施形態において、ラパマイシンは少なくとも90%結晶性である。
【0013】
別の実施形態において、ラパマイシンは少なくとも95%結晶性である。
【0014】
別の実施形態において、ラパマイシンは少なくとも99%結晶性である。
【0015】
別の実施形態において、ポリマーは2以上のポリマーの混合物である。
【0016】
別の実施形態において、ポリマーの混合物はラパマイシンの粒子の周りに連続膜を形成する。
【0017】
別の実施形態において、2以上のポリマーが緊密混合される。
【0018】
別の実施形態において、混合物は、約20nmよりも大きな単一ポリマードメインを含まない。
【0019】
別の実施形態において、前記混合物中の各ポリマーは個別の相を含む。
【0020】
別の実施形態において、前記混合物中の前記ポリマーにより形成される個別の相は約10nmよりも大きい。
【0021】
別の実施形態において、前記混合物中の前記ポリマーにより形成される個別の相は約50nmよりも大きい。
【0022】
別の実施形態において、前記ステント中のラパマイシンは少なくとも3ヶ月の貯蔵安定性を有する。
【0023】
別の実施形態において、前記ステント中のラパマイシンは少なくとも6ヶ月の貯蔵安定性を有する。
【0024】
別の実施形態において、前記ステント中のラパマイシンは少なくとも12ヶ月の貯蔵安定性を有する。
【0025】
別の実施形態において、コーティングは実質的にコンフォーマルである。
【0026】
別の実施形態において、ステントは、複合体を対象中に移植した後1週に、生理学的条件下で約10%から約50%のラパマイシンが溶出し、2週で約25%から約75%のラパマイシンが溶出し、6週で約50%から約100%のラパマイシンが溶出する溶出特性を提供する。
【0027】
別の実施形態において、ステントは、複合物を対象中に移植した後1週に生理学的条件下で約10%から約50%のラパマイシンが溶出し、2週で約25%から約75%のラパマイシンが溶出し、10週で約50%から約100%のラパマイシンが溶出する溶出特性を提供する。
【0028】
別の実施形態において、ステント骨格はステンレス製骨格である。
【0029】
さらに別の実施形態は、ステントおよびマクロライド免疫抑制(リムス)薬剤−ポリマーコーティングを含み、薬剤の少なくとも一部は結晶性形態であり、マクロライド免疫抑制ポリマーコーティングは1以上の再吸収性ポリマーを含む、コーティングされた冠状動脈ステントを提供する。
【0030】
別の実施形態において、マクロライド免疫抑制剤は、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)ラパマイシン(エベロリムス)、40−O−ベンジル−ラパマイシン、40−O−(4’−ヒドロキシメチル)ベンジル−ラパマイシン、40−O−[4’−(1,2−ジヒドロキシエチル)]ベンジル−ラパマイシン、40−O−アリル−ラパマイシン、40−O−[3’−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4(S)−イル)−プロプ−2’−エン−1’−イル]−ラパマイシン、(2’:E,4’S)−40−O−(4’,5’−ジヒドロキシペント−2’−エン−1’−イル)−ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エトキシカルボ−ニルメチル−ラパマイシン、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキシル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−[(3S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチル−ラパマイシン、40−O−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル]−ラパマイシン、40−O−(2−アセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチノイルオキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−メチル−N’−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイシン、39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチレン−ラパマイシン、(26R)−26−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、28−O−メチル−ラパマイシン、40−O−(2−アミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−アセトアミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチンアミドエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−(N−メチル−イミダゾ−2’−イルカルベトキシアミド)エチル)−ラパマイシン、40−O−(2−エトキシカルボニルアミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−トリルスルホンアミドエチル)−ラパマイシン、40−O−[2−(4’,5’−ジカルボエトキシ−1’,2’,3’−トリアゾ−ル−1’−イル)−エチル]−ラパマイシン、42−エピ−(テトラゾリル)ラパマイシン(タクロリムス)、および42−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノエート]ラパマイシン(テムシロリムス)の1以上を含む。
【0031】
別の実施形態において、マクロライド免疫抑制剤は少なくとも50%結晶性である。
【0032】
別の実施形態は、マクロライド免疫抑制(リムス)薬剤−ポリマーコーティングをステント骨格上に形成することを含み、薬剤の少なくとも一部は結晶性形態であり、マクロライド免疫抑制ポリマーコーティングは1以上の再吸収性ポリマーを含む、コーティングされた冠状動脈ステントを調製する方法を提供する。
【0033】
本発明は生体吸収性ステントの最近の技術の制限を克服または軽減するいくつかの利点を提供する。
【0034】
一実施形態は、ステント骨格およびラパマイシン−ポリマーコーティングを含み、ラパマイシンの少なくとも一部は結晶性形態であり、ラパマイシン−ポリマーコーティングは1以上の再吸収性ポリマーを含む、コーティングされた冠状動脈ステントを提供する。
【0035】
別の実施形態において、ラパマイシン−ポリマーコーティングは実質的に均一な厚さを有し、コーティング中のラパマイシンはラパマイシン−ポリマーコーティング内で実質的に均一に分散されている。
【0036】
別の実施形態において、1以上の再吸収性ポリマーは、PLGA(ポリ(ラクチド−コ−グリコリド);DLPLA−ポリ(dl−ラクチド);LPLA−ポリ(l−ラクチド);PGA−ポリグリコリド;PDO−ポリ(ジオキサノン);PGA−TMC−ポリ(グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート);PGA−LPLA−ポリ(l−ラクチド−コ−グリコリド);PGA−DLPLA−ポリ(dl−ラクチド−コ−グリコリド);LPLA−DLPLA−ポリ(l−ラクチド−コ−dl−ラクチド);PDO−PGA−TMC−ポリ(グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート−コ−ジオキサノン)およびこれらの組み合わせから選択される。
【0037】
別の実施形態は、ステンレスまたはコバルトクロム製ステント骨格を提供することと、マクロライド免疫抑制(リムス)薬剤−ポリマーコーティングをステント骨格上に形成することとを含み、薬剤の少なくとも一部は結晶性形態であり、ポリマーは生体吸収性である、コーティングされた冠状動脈ステントの調製法を提供する。
【0038】
別の実施形態において、マクロライドは乾燥粉末形態で堆積される。
【0039】
別の実施形態において、生体吸収性ポリマーは乾燥粉末形態で堆積される。
【0040】
別の実施形態において、ポリマーはe−SEDSプロセスにより堆積される。
【0041】
別の実施形態において、ポリマーはe−RESSプロセスにより堆積される。
【0042】
別の実施形態は、前記マクロライドの形態を実質的に変更しない条件下で前記コーティングを焼結することをさらに含む方法を提供する。
【0043】
さらに別の実施形態は、ステント骨格と、生体吸収性ポリマーの第1層と、ならびにラパマイシンおよび第2生体吸収性ポリマーとを含むラパマイシン−ポリマーコーティングを含み、ラパマイシンの少なくとも一部は結晶性形態であり、第1ポリマーは吸収の遅いポリマーであり、第2ポリマーは吸収の早いポリマーである、コーティングされた冠状動脈ステントを提供する。
【0044】
さらに別の実施形態は、ステント骨格と、生体吸収性ポリマーの第1層と、ならびにラパマイシンおよび第2生体吸収性ポリマーを含むラパマイシン−ポリマーコーティングとを含み、ラパマイシンの少なくとも一部は結晶性形態であり、第1ポリマーは吸収の遅いポリマーであり、第2ポリマーは吸収の早いポリマーである、コーティングされた冠状動脈ステントを提供する。
【0045】
本発明の新規は要素は、特に添付されたクレームにより明らかにされる。要素の更によい理解及び本発明の有意性は、以下の実施例により明らかにされる詳細な説明を参照することにより得られる。本発明の原理は利用され、以下の図を伴う。
【図面の簡単な説明】
【0046】
【図1】 コーティングされたステントの実施例のイメージを描写する。
【図2】 コーティングされた基材の実施例の製造方法を描写する。
【図3】 パリレンベースコートがある状態又はない状態で、ここに記述された方法の実施例に基づいてコーティングされたステントを描写する。
【図4】 パリレンベースコートがある状態又はない状態で、ここに記述された方法の実施例に基づいてコーティングされたステントを描写する。
【図5】 ここに記述された方法の実施例に基づいてコーティングされ、結晶形態が維持されたラパマイシンを含む薬剤コーティングステントを描写する。
【図6】 ラパマイシン/PEVA/PBMAコーティングされたステントの断面走査電子顕微鏡(a)×7000倍、(b)×20000倍。4つの断面の厚さが測定された;(1)10.355μM;(2)10.412μM;(3)10.043μM、及び(4)10.157μMで、計算された平均厚さは10.242μM±2%である。
【図7】 本方法のコーティング及びデバイス中で意図された位置に薬剤を載せて得られたデバイスの能力を描写する。
【図8】 (a)積層直後、(b)濃厚な二酸化炭素環境中、40℃で焼きなましした後の薬剤−ポリマーコーティングされた冠状動脈ステントを示す。
【図9】 背面及び側面ライティングによる光学顕微鏡により得られた、外側、端部、内部について、(a)焼結前及び(b)実施例で与えられた技術の記載によって焼結した後の、ラパマイシン/PEVA/PBMAコーティングされたステントの40倍拡大図である。
【図10】 背面及び側面ライティングによる光学顕微鏡により得られた、外側、端部、内部について、(a)焼結前及び(b)焼結後の、ラパマイシン/PEVA/PBMAコーティングされたステントの40倍拡大図である。
【図11】 図11は光学顕微鏡により得られた、ラパマイシン/PEVA/PBMAコーティングされたステントの100倍拡大図である。薬剤の結晶が、高度に均一化されたポリマーコーティング中に埋設されていることが明確に視認される。
【図12】 ラパマイシン/PEVA/PBMAコーティングされたステントの走査電子顕微鏡を示す。(a)×30倍、(b)×250倍、(c)×1000倍、及び(d)3000倍
【図13】 コーティングされたステント(PLGA/ラパマイシンコーティング)のラパマイシン溶出プロフィールを示し、溶出プロフィールは、5%エタノール/水でpH7.4、37℃の静止媒体で、実施例3のコーティングされたステントに記載された紫外可視試験法により測定された。
【図14】 コーティングされたステント(PLGA/ラパマイシンコーティング)のラパマイシン溶出プロフィールを示し、静止溶出プロフィールは、5%エタノール/水でpH7.4、37℃の静止媒体で、実施例3のコーティングされたステントに記載された紫外可視試験法により測定された撹拌溶出プロフィールと比較された。
【図15】 コーティングされたステント(PLGA/ラパマイシンコーティング)のラパマイシン溶出プロフィールを示し、溶出プロフィールは、5%エタノール/水でpH7.4、37℃の溶出緩衝液による溶出プロフィールは、pH7.4、37℃のリン酸塩緩衝液による溶出プロフィールと比較され、両プロフィールは、実施例3のコーティングされたステントに記載された紫外可視試験法により測定された撹拌溶出プロフィールと比較された。
【発明を実施するための形態】
【0047】
本発明の選択された実施形態の例示を添付の図1〜15に記載する。
【0048】
本発明を以下でさらに詳細に説明する。この記載は、本発明が実施され得る様々な方法
すべての詳細な例、または本発明に加え得るすべての特性であることを意図しない。たと
えば、一実施形態に関して、例示される特性を他の実施形態に組み入れることができ、特
定の実施形態に関して例示される特性をこの実施形態から削除することができる。加えて
、本明細書において示唆される様々な実施例に対する多くの変更および追加は本開示を考
慮すると当業者には明らかであり、本発明から逸脱するものではない。したがって、以下
の詳述は、本発明のいくつかの特定の実施形態を例示することを意図し、その並べ替え、
組み合わせおよび変更をあますところなくすべて特定してはいない。
(定義)
【0049】
本明細書において用いられる場合、以下の用語および表現は、これらが使用される状況
が特に指示されない限りは、一般的に後述のような意味を有することが意図される。
【0050】
本明細書において用いられる「基材」とは、ポリマーおよび医薬品または生物剤を含む
コーティングがその上に堆積するのが望ましい任意の表面を意味し、ここで、コーティン
グプロセスは医薬剤の形態または生物剤の活性を実質的に変えない。生物医学インプラン
トは本発明に関して特に興味深いが、本発明はこの種類の基材に限定されることを意図し
ない。当業者は、本明細書に記載するコーティングプロセスから恩恵を受けることができ
る別の基材、たとえば医薬錠剤コアを、分析装置の一部として、または診断キットの成分
(たとえば試験片)として評価するであろう。
【0051】
本明細書において用いられる「生物医学インプラント」とは、ヒトまたは動物対象の身
体中に挿入される任意のインプラント意味さし、たとえばこれに限定されないが、ステン
ト(たとえば、血管ステント)、電極、カテーテル、リード、埋め込み型ペースメーカー
、電気除細動器または細動除去器ハウジング、ジョイント、ねじ、ロッド、眼内レンズ、
大腿部ピン、骨プレート、移植片、吻合装置、血管周囲のラップ、縫合糸、ステープル、
水頭症用シャント、透析グラフト、人工肛門袋取付装置、耳用排膿管、ペースメーカーお
よび埋め込み型除細動器および細動除去器用リード、椎間板、骨ピン、縫合糸アンカー、
止血バリア、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤およ
びシーラント、組織足場、様々な種類の包帯剤(たとえば、外傷用包帯剤)、代用骨、管
腔腔内装置、血管支持体などが挙げられる。
【0052】
有機ポリマー(安定または不活性ポリマーおよび生分解性ポリマーを包含する)、金属
、ケイ素および1つの物質のコアと異なる物質の1以上のコーティングを有する層状構造
を備えるその複合体などの無機物質、を包含するが、これらに限定されない任意の好適な
物質からインプラントを形成することができる。基材は静電気的捕獲を促進するために導
電性材料で作られている。しかし、本発明は低導電性を有するか、または非導電性である
基材と併せた静電気的捕獲の使用を想定する。非導電性基材を採用する場合、静電気的捕
獲を向上させるために、基材付近で強い電場を維持しながら基材を処理する。
【0053】
本発明の生物医学インプラントを適用または挿入する対象は、ヒト対象(男性および女
性対象ならびに幼児、児童、青少年、成人および高齢者対象を包含する)ならびに獣医学
的目的に関しては動物対象(イヌ、ネコ、ウマ、サルなどを包含するが、これらに限定さ
れない)の両方を包含する。
【0054】
好適な実施形態において、生物医学インプラントは、Palmaz Shazの米国特
許第4,733,665号に記載されているものなど、カテーテルに連結した血管形成術
用バルーンにより血管内で伸長させ、血管の内腔を拡張させることができる、伸長可能な
腔内血管グラフトまたはステント(たとえば、ワイヤメッシュチューブを含む)である。
【0055】
本明細書において用いられる「医薬品」は、疾患を予防または治療(哺乳動物における疾患の治療、たとえば疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状が発現しないようにすること、疾患の阻害、すなわち臨床症状の発現の阻止、および/または疾患の軽減、すなわち臨床症状の退縮を引き起こすことを意味する)するために活性剤として使用できる様々な薬剤または医薬化合物を意味する。本発明の医薬品は2以上の薬剤または医薬化合物を含むことが可能である。医薬品としては、これらに限定されないが、抗再狭窄剤、抗糖尿病剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗低血圧剤、抗高血圧剤、向精神薬、精神安定剤、制吐剤、筋弛緩剤、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療薬、抗アレルギー剤、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝血剤、抗真菌剤、鎮咳薬、動脈硬化症治療薬、利尿剤、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害剤、痛風治療薬、ホルモンおよびその阻害剤、強心配糖体、免疫治療薬およびサイトカイン、便秘薬、高脂血症治療薬、偏頭痛治療薬、鉱物性生成物、耳科用薬、抗パーキンソン薬、甲状腺治療薬、鎮痙剤、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤および転移阻害剤、植物性製剤、化学療法薬およびアミノ酸が挙げられる。好適な活性成分の例は、アカルボース、抗原、ベータ受容体ブロッカー、非ステロイド系抗炎症薬[NSAID]、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス増殖抑制剤、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、アルファおよびベータ交感神経作動薬、(ドメプラゾール、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキサート、S−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メタドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンおよびテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンDおよびビタミンDの誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタバリン、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ドンペリドンおよびドンペリドン誘導体、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、配糖体抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ACE阻害薬、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗薬、イリノテカン、モダフィニル、オルリスタット、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラマート、マクロライド抗生物質、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、プロゲストゲンおよびプロゲストゲン誘導体、テストステロンおよびテストステロン誘導体、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブラート、フェノフィブラート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ジャイレース抑制剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルアリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フラバスタチン、フォリトロピン、フォルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、セント・ジョーンズ・ワート、グリベンクラミド、経口抗糖尿病剤としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ジャイレース抑制剤、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、サリチル酸塩、ヒドロキシジン、イダルビシン、イホスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インシュリン、インターフェロン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、マツヨイグサ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物エキス、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレジリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、ケイ酸塩、シルデナフィル、シンバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、塩化ベクロニウム、バイアグラ、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロアジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾチピン等である。たとえば、米国特許第6,897,205号を参照のこと。国特許第6,838,528号;米国特許第6,497,729号も参照のこと。
【0056】
本発明に関連して採用される治療薬の例としては、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)ラパマイシン(エベロリムス)、40−O−ベンジル−ラパマイシン、40−O−(4’−ヒドロキシメチル)ベンジル−ラパマイシン、40−O−[4’−(1,2−ジヒドロキシエチル)]ベンジル−ラパマイシン、40−O−アリル−ラパマイシン、40−O−[3’−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4(S)−イル)−プロプ−2’−エン−1’−イル]−ラパマイシン、(2’:E,4’S)−40−O−(4’,5’−ジヒドロキシペント−2’−エン−1’−イル)−ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エトキシカル−ボニルメチル−ラパマイシン、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキシル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−[(3S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチル−ラパマイシン、40−O−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル]−ラパマイシン、40−O−(2−アセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチノイルオキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−メチル−N’−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイシン、39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチレン−ラパマイシン、(26R)−26−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、28−O−メチル−ラパマイシン、40−O−(2−アミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−アセトアミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチンアミドエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−(N−メチル−イミダゾ−2’−イルカルベトキシアミド)エチル)−ラパマイシン、40−O−(2−エトキシカルボニルアミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−トリルスルホンアミドエチル)−ラパマイシン、40−O−[2−(4’,5’−ジカルボエトキシ−1’,2’,3’−トリアゾ−ル−1’−イル)−エチル]−ラパマイシン、42−エピ−(テトラゾリル)ラパマイシン(タクロリムス)、および42−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノエート]ラパマイシン(テムシロリムス)が挙げられる。
【0057】
活性成分は、所望により、医薬的に許容される塩または誘導体(生物学的有効性および本発明の化合物の特性を保持する塩、および生物学的でない塩、またはそれ以外で望ましくない塩を意味する)の形態で用いることもでき、キラル活性成分の場合、光学活性な異性体およびラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物のどちらも用いることができる。
【0058】
本明細書において用いられる「安定性」とは、その最終製品形態において基材上に堆積されたポリマーコーティング中の薬剤の安定性(たとえば、コーティングされたステント中の薬剤の安定性)を意味する。安定性という用語は、最終製品形態における薬剤の分解が5%以下と定義する。
【0059】
本明細書において用いられる「活性生物剤」は、疾患を予防または治療(哺乳動物における疾患の治療、たとえば疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状が発現しないようにすること、疾患の阻害、すなわち臨床症状の発現の阻止、および/または疾患の軽減、すなわち臨床症状の退縮を引き起こすことなどを意味する)のために使用される生体により本来産生される物質を意味する。本発明の活性生物剤が2以上の活性生物剤、あるいは医薬品、安定剤または化学物質もしくは生物学的実態と組み合わせられた活性生物剤を含むことも可能である。活性生物剤は、生体により本来は産生されたが、本発明の活性生物剤は合成によるか、または生物学的単離および合成修飾を組み合わせた方法により調製することもできる。非制限的例として、核酸は生物学的ソースから単離された形態であるか、または核酸合成の当業者に公知である伝統的技術により調製することができる。さらに、非自然発生部分を含むように核酸をさらに修飾することができる。活性生物剤の非制限的例としては、ペプチド、タンパク質、酵素、糖タンパク質、核酸、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマー(一本鎖または二本鎖形態のいずれかを包含し、特に限定されない限り、自然発生のヌクレオチドと類似した方法で核酸とハイブリッド形成する天然のヌクレオチドの公知類似体を包含する)、アンチセンス核酸、脂肪酸、抗菌剤、ビタミン、ホルモン、ステロイド、脂質、多糖類、炭水化物などが挙げられる。これらとしてはさらに、抗再狭窄剤、抗糖尿病剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗低血圧剤、抗高血圧剤、向精神薬、精神安定剤、制吐剤、筋弛緩剤、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療剤、抗アレルギー剤、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝血剤、抗真菌剤、鎮咳薬、動脈硬化症治療薬、利尿剤、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害剤、痛風治療薬、ホルモンおよびその阻害剤、強心配糖体、免疫治療薬およびサイトカイン、便秘薬、高脂血症治療薬、偏頭痛治療薬、鉱物性生成物、耳科用薬、抗パーキンソン薬、甲状腺治療薬、鎮痙剤、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤および転移阻害剤、植物性薬剤および化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、活性生物剤は、天然ペプチド、タンパク質および酵素の誘導体および類似体などのペプチド、タンパク質または酵素である。
【0060】
本明細書において用いられる「活性」とは、疾患の予防または治療(哺乳動物における疾患の治療、たとえば疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状が発現しないようにすること、疾患の阻害、すなわち臨床症状の発現の阻止、および/または疾患の軽減、すなわち臨床症状の退縮を引き起こすことを意味する)のための医薬品または活性生物剤の能力を意味する。したがって、医薬品または活性生物剤の活性は、治療的または予防的に価値のあるものでなければならない。
【0061】
本明細書において用いられる「二次、三次および四次構造」とは、次のように定義される。本発明の活性生物剤は一般的には、この薬剤の活性が依存する、ある程度の二次、三次および/または四次構造を有する。実例となる非制限例として、タンパク質は二次、三次および四次構造を有する。二次構造とは、直線状配列において互いに近距離にあるアミノ酸残基の空間配列を意味する。αへリックスおよびβストランドは、二次構造の要素である。三次構造とは、直線配列において離れたアミノ酸残基の空間配置およびジスルフィド結合のパターンを意味する。1より多いポリペプチド鎖を含むタンパク質は、さらなるレベルの構造的構成を示す。このようなタンパク質における各ポリペプチド鎖はサブユニットと呼ばれる。四次構造とは、サブユニットの空間的配置およびその関係性を意味する。例えば、ヘモグロビンは2つのα鎖および2つのβ鎖からなる。タンパク質機能が、その構造または原子の3次元配置に起因することは周知である(伸長したポリペプチド鎖は活性を欠いている)。したがって、本発明の一態様は、活性生物剤を、その治療活性が失われないようにその構造を慎重に維持しながら操作することである。
【0062】
本明細書において用いられる「ポリマー」とは、架橋または重合した一連の繰り返しモノマー単位を意味する。任意の好適なポリマーを使用して本発明を実施することが可能である。本発明のポリマーが2、3、4またはそれ以上の異なるポリマーを含むことも可能である。本発明のいくつかの実施形態においては、1つだけポリマーを使用する。いくつかの好適な実施形態においては、2つのポリマーの組み合わせを使用する。ポリマーの組み合わせは、異なる性質を有するコーティングを得るために様々な割合にすることができる。ポリマー化学に精通した人は、ポリマー化合物の様々な特性を熟知しているであろう。
【0063】
本明細書において用いられる「治療上望ましい形態」とは、基材上に堆積された場合にex vivo貯蔵、in vivo保存および/またはin vivo放出の最適状態を提供するような、医薬品の全体的形態および構造を意味する。このような最適状態としては、延長された保存寿命、向上したin vivo安定性、良好な生体適合性、良好なバイオアベイラビリティまたは修正された放出速度が挙げられるが、これらに限定されない。一般的には、本発明に関して、医薬品の望ましい形態は結晶性または半結晶性または無定形であるが、これは、医薬品の性質、治療/予防される疾患、使用前の基材の意図される貯蔵状態または任意の生物医学インプラントの体内での位置を包含するが、これらに限定されない多くの因子によって大きく異なる。好ましくは、医薬品の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%は結晶性または半結晶性形態である。
【0064】
本明細書において用いられる「安定剤」とは、生物剤の安定性を維持するか、または向上させる任意の物質を意味する。理想的には、これらの安定剤は、米国食品医薬品局(FDA)により一般に安全と認められた(GRAS)物質に分類される。安定剤の例としては、アルブミン、ゼラチンなどの担体タンパク質、金属または無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。存在し得る医薬的に許容される賦形剤は関連する文献、例えばHandbook of Pharmaceutical Additives:An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Name,Chemical,Function,and Manufacturer;Michael and Irene Ash(Eds.);Gower Publishing Ltd.;Aldershot、Hampshire、England、1995においてさらに見いだすことができる。
【0065】
本明細書において用いられる「圧縮流体」とは、標準温度および圧力で気体である、相当の密度(たとえば、>0.2g/cc)の流体を意味する。本明細書において用いられる「超臨界流体」、「近臨界流体」、「近超臨界流体」、「臨界流体」、「高密度化流体」または「高密度化気体」とは、温度が流体の臨界温度の少なくとも80%であり、圧力が流体の臨界圧力の少なくとも50%である条件下での圧縮流体を意味する。
【0066】
本発明に適した超臨界または近臨界挙動を示す物質の例としては、これらに限定されないが、二酸化炭素、イソブチレン、アンモニア、水、メタノール、エタノール、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、キセノン、六フッ化硫黄、ハロゲン化物質および部分的ハロゲン化物質、たとえばクロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、パーフルオロカーボン(たとえばパーフルオロメタンおよびパーフルオロプロパン、クロロホルム、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン)およびこれらの混合物が挙げられる。
【0067】
本明細書において用いられる「焼結すること」とは、これによりマトリックスの一部または全ポリマーマトリクスが連続的になるプロセス(たとえば、連続ポリマー膜の形成)を意味する。以下で論じるように、完全にコンフォーマルな連続マトリックスを作製(完全焼結)するか、またはマトリックス中に空隙(不連続性)を生成しながら連続コーティングの領域またはドメインを作製するように焼結プロセスは制御される。さらに、異なるポリマー間(たとえば、ポリマーAおよびB間)で若干の相分離が起こるように、および/または個別のポリマー粒子間で相分離をもたらすように焼結プロセスは制御される。焼結プロセスにより、コーティングの接着特性を改善して、操作中の基材からのコーティングの剥離または脱離を減少させる。後述するように、いくつかの実施形態においては、ポリマーマトリックスの不完全焼結をもたらすように焼結プロセスは制御される。不完全焼結を伴う実施形態において、連続ドメイン、および制御された条件下で放出される治療剤を隔離するための空間を提供する空隙、ギャップ、空洞、孔、チャネルまたは隙間を有するポリマーマトリックスが形成される。ポリマーの性質、ポリマー粒子のサイズおよび/または他のポリマー特性に応じて、圧縮気体、高密度化気体、近臨界流体または超臨界流体を採用することができる。一例においては、二酸化炭素を使用して、乾燥粉末およびRESS静電塗装プロセスを用いてポリマーおよび薬剤でコーティングされた基材を処理する。別の例においては、イソブチレンが焼結プロセスで用いられる。他の例において、二酸化炭素とイソブチレンとの混合物が用いられる。
【0068】
無定形物質をそのガラス転移温度より高い温度まで加熱する場合、または結晶性物質を相転移温度より高い温度まで加熱する場合、この物質を含む分子はより可動性であり、ひいてはこれらがより活性であり、したがって酸化などの反応を受けやすいことを意味する。しかし、無定形物質がそのガラス転移温度より低い温度で維持される場合、その分子は実質的に固定され、したがって反応を受けにくい。同様に、結晶性物質をその相転移温度より低い温度で維持する場合、その分子は実質的に固定され、したがって反応を受けにくい。したがって、薬剤成分を穏やかな条件、例えば本明細書において記載する堆積および焼結条件で処理することにより、薬剤成分の交差反応および分解が最小限に抑えられる。本発明のプロセスにより最小限に抑えられる反応の1種は、通常の溶媒を回避する能力に関連し、これにより、薬剤が無定形、半結晶性、または結晶性形態のいずれであっても、フリーラジカル、残留溶媒および自動酸化開始剤への暴露を減少させることにより、薬剤の自動酸化を最小限に抑える。
【0069】
本明細書において用いられる「超臨界溶液の急速伸長」または「RESS」は、ポリマーの圧縮流体、一般的には超臨界流体中への溶解と、それに続いて、低圧、一般的には大気付近の条件下のチャンバー中への急速伸長を含む。超臨界流体溶液が小さな開口部を通って急速伸長すると、密度の減少を伴い、流体の溶解能力が減少し、結果として核生成およびポリマー粒子の成長が起こる。チャンバー中の気体の孤立した「クラウド」を維持することにより、チャンバーの雰囲気は電気的に中性の状態で維持される。二酸化炭素または他の適切な気体を用いて、電荷が基材から周りの環境へと移るのを防止する。
【0070】
本発明の方法により向上させることができる医薬品または生物剤を含むコーティングの「バルク特性」としては、例えば、接着性、平滑性、コンフォーマル性、厚さ、および組成混合が挙げられる。
【0071】
本明細書において用いられる「静電的に帯電した」または「電位」または「静電気的捕獲」とは、噴霧された粒子と異なる電位を有する基材上に噴霧生成された粒子の収集物を意味する。したがって、基材は存在する粒子に対して引力電子ポテンシャルにあり、その結果、基材上の粒子が捕獲される。すなわち、基材および粒子は反対に荷電され、捕獲容器の流体媒質を通って基材表面上へと向かう粒子の輸送は、静電引力により向上される。これは、粒子の荷電および基材の接地または反対に基材の荷電および粒子の接地により、あるいは静電捕獲の当業者により容易に予想される他のプロセスにより達成され得る。
【0072】
最終装置を形成するステント形態上に生体吸収性ポリマー+薬剤マトリックスを作製するための手段:
・ミセルプロセスで実施されるのと同様に薬剤およびポリマーをステント形態で噴霧塗装する(e−RESS、e−DPC、圧縮気体焼結)。
・複数の連続したコーティング−焼結工程を実施し、各工程において異なる物質が堆積され、このようにして、最終ステントを形成する、薬剤、ポリマーまたは薬剤+ポリマーの多数の薄層を有する層状構造を作製する。
・ステントの内部(内腔)表面上のマスクを含めたポリマー+薬剤積層体の堆積を実施する。このようなマスクはステント形態の内径を貫通して挿入された非導電性マンドレルと同程度に単純であり得る。
このマスキングは任意の層が追加される前に実施することができるか、またはいくつかの層が全ステント形態の周りに連続して堆積された後に、意図的に挿入することができる。
【0073】
本発明の別の利点は、制御された(ダイアルイン)薬剤溶出特性を有するステントを作製できることである。積層構造の各層中に異なる物質を有し得ること、およびこれらの層中で独立して薬剤の位置を制御できることにより、この方法は非常に特異的な溶出特性、プログラムされた逐次および/または並行溶出特性で薬剤を放出できるステントを可能にする。さらに、本発明により、第2の薬剤(または異なる用量の同じ薬剤)の溶出に影響を及ぼすことなく、1つの薬剤の溶出の制御が可能になる。
【0074】
ステント形態または骨格を組み入れた実施形態は、留置中のステントをX線写真によりモニターする能力を提供する。別の実施形態において、ステントの内径を(たとえば非導電性マンドレルにより)マスクすることができる。このようなマスキングは、ステントの内径(反管腔側)表面上にさらなる層が存在することを防止する。結果として得られる構造は、治癒を遅らせ、ひいては現行のDESに関する後期安全性の問題の原因となり得ると考えられる同抗増殖剤を反管腔側表面上に提供しないで、抗再狭窄の治療効果が望まれる血管壁(ステントの内腔表面)への薬剤の優先的溶出を提供することが望ましい。
【0075】
本発明は多くの利点をもたらす。本発明は有利なことに圧縮流体技術に基づく層形成法、静電気的捕獲および焼結法を組み合わせたプラットフォームを用いることを可能にする。このプラットフォームの結果、向上した治療特性および機械的特性を有する薬剤溶出性ステントが得られる。本発明は、最適化された積層ポリマー技術を用いる点で特に有利である。特に、本発明により、特異的薬剤プラットフォームの独立した層を形成することが可能になる。
【0076】
噴霧塗装ステントの従来プロセスでは、噴霧塗装が起こり得る前に薬剤およびポリマーが溶媒または相互溶媒中に溶解していることが必要とされる。本発明で提供されるプラットフォームにおいて、薬剤およびポリマーがステント骨格上に独立した工程でコーティングされ、この工程は同時または交互に行うことができる。これにより、活性剤(たとえば、薬剤)はポリマーマトリックス内に独立して堆積されることができ、これにより1より多い薬剤を、介在するポリマー層の有無にかかわらず1つの医学装置上に配置することが可能になる。たとえば、本発明のプラットフォームは二重薬剤溶出性ステントを提供する。
【0077】
本発明により得られるいくつかの利点としては、圧縮流体を用いること(たとえば、E−RESSに基づく方法などの超臨界流体)、無溶媒堆積法、低温での処理を可能にし、これにより活性剤およびポリマーマトリックスの質を保存するプラットフォーム、薬剤溶出性ステントの組み立ておよび/または貯蔵中のさまざまな薬剤および/またはそれらの賦形剤間の直接相互作用に由来する悪影響を最小限に抑えつつ、2、3、またはそれ以上の薬剤を配合できること、乾燥堆積、ステント骨格上層の向上した接着性および機械的特性、正確な堆積および急速なバッチ処理;および複雑な構造を形成できることが挙げられる。
【0078】
一実施形態において、本発明は、抗再狭窄薬剤(たとえば、リムスまたはタクソール)および抗血栓症剤(たとば、ヘパリンまたはその類似体)および十分に特徴付けられた生体吸収性ポリマーを含む、強力で弾力性があり柔軟な薬剤溶出性ステントを作製する多剤送達プラットフォームを提供する。本発明で提供される薬剤溶出性ステントは、血栓形成ポリマーを減少させるか、もしくは完全に排除するか、および治癒を阻害する残留薬剤を減少させるか、もしくは完全に排除することにより、ある程度、血栓症の可能性を最小限に抑える。
【0079】
プラットフォームは、たとえば初期段階の治療(再狭窄)および後期治療(血栓症)のために最適化された多剤療法の送達を提供する。
【0080】
プラットフォームはまた、コーティングが傷つけられる危険性がなく、入り組んだ病巣を通ったアクセスを可能にする接着性コーティングも提供する。
【0081】
本発明のプラットフォームの別の利点は、非常に望ましい溶出特性(たとえば、図14〜17に示す特性)を提供できることである。
【0082】
本発明の利点としては、潜在的な血栓形成ポリマーならびに長期治癒を阻害し得る可能性のある残留薬剤を減少、または完全に排除できることが挙げられる。その上、本発明は、コーティングが複雑病変へのアクセスを可能にし、かつ層間剥離を減少または完全に排除するならば、最適化された強度および弾性を有する有利なステントを提供する。生体吸収性ポリマーの積層体は1以上の薬剤の溶出制御を可能にする。
【0083】
本発明で提供されるプラットフォームは、従来の薬剤溶出性ステントに関連する欠点を軽減または完全に排除する。たとえば、本発明で提供されるプラットフォームは、活性剤が溶出する期間およびポリマーマトリックスが再吸収され、血栓症および、これにより不十分に制御された薬剤放出に関連する他の悪影響を最小限に押さえるために必要な期間のより良好な調整を可能にする。
【0084】
本発明は、生体吸収性ステントの現在の技術の制限を克服するか、または軽減するいくつかの利点を提供する。たとえば、従来の生体吸収性ポリマー物質に固有の制限は、強力で柔軟性のある変形可能な(たとえばバルーン留置可能な)薄型ステントに形成する際の難点に関する。ポリマーは一般に高性能金属の強度に欠ける。本発明は本質的ポリマーステントにおいて積層構造を作製することによりこれらの制限を克服する。特定の理論または類似のものにより制限されることを望まないが、本発明のステントによりもたらされる増大した強度は、合板の強度を木材の薄いシートの強度に対して比較することにより理解できる。
【0085】
薄い金属ステント骨格を含む本発明の実施形態は、ほとんどのポリマーに固有の弾性を克服できることをはじめとする利点を提供する。ポリマーにおいて高い割合(たとえば100%)の塑性変形を得ることは(物質が元の形状へある程度「はね返る」弾性変形と比較すると)一般に困難である。ここでも、理論により拘束されることを望まないが、中心的金属ステント骨格(ステント自体として機能するには小さすぎ、かつ弱すぎる)は、可塑性の変形可能なステントの内部でワイヤのような働きをし、ポリマーの「弾性記憶」を基本的に克服する。
【0086】
図1はコーティングされたステントの実施例のイメージを描写する。超臨界流体及び溶媒フリーで低温で行うE−RESSコーティング法が利用される。複数の薬剤をこの方法を用いてコーティングしてもよい。コーティングの方法は、層がお互いににじまないように、乾燥した成分を基材に噴霧することを含む。この方法は層の接着及び望ましい機械的特性を与える。この方法は、正確な層を与え、急速なバッチプロセスを可能にする。
【0087】
ここで与えられた手法は、新規なデバイスの製造を可能にする。積層構造を可能にし、複雑さを形成する新規なデバイスである。その特有の積層構造は、新たな材料又は新たな搬送手段を導入せずに構造の制御を与える。この手法は以下に示すように、新たな薬剤の溶出及び被膜コーティングを示している。
【0088】
図2は、コーティングされた基材の実施例の製造方法を描写する。この例の製法手法は、基材又は低層の静電的コーティングの最初の工程を含む。この工程では、ポリマー及び薬剤のナノ及びマイクロ粒子は、静電的に捕獲され、ステント又はステントフォームのような基材上で乾燥される。第2の工程は、ポリマーのナノ粒子が、溶媒なしで高温を用いた超臨界流体(SCF)を経て融合する焼結工程を含んでもよい。最終材料はなめらかに付着された薬剤の位置を超えて正確な制御を伴う積層を与える。
【0089】
図3はパリレンベースコートがある状態又はない状態で、ここに記述された方法の実施例に基づいてコーティングされたステントを描写する。このコーティング法は、バルーンで膨張させたコーティングされたステント上のパリレンベースコートの存在下又は非存在下で機械的に効果的なコーティングを与える。
【0090】
図4はパリレンベースコートがある状態又はない状態で、ここに記述された方法の実施例に基づいてコーティングされたステントを描写する。この方法により得られたコーティングは、滑らかで、等角で、異なるステント基材上に機械的に付着してコーティングされている。この層は広い範囲の薬剤(例えば、ラパマイシン、パクリタキセル、ヘパリン、小分子等)を含む。例えばパクリタキセルとヘパリンのような複数の非類似の薬剤を同じコーティング、又は単一層中に含めてもよい。コーティングされて焼結されたステントは均一で等角なフィルムであり、デバイスの全ての面は、ラパマイシンを含む単一層コーティングのSEMイメージを示す図4に示されている。過剰にバルーンで膨張させた後の顕鏡結果も示す。イメージはパリレンベースコートを有する場合と有しない場合の両方のコーティングを示す。蛍光ラベルされたヘパリンは、コーティング中で目立たない粒子として示されている。単一層中のパクリタキセル及びヘパリンのDESコーティングもまた示されている。
【0091】
図5はここに記述された方法の実施例に基づいてコーティングされ、結晶形態が維持されたラパマイシンを含む薬剤コーティングステントを描写する。この方法により得られたコーティングは、薬剤の形態の制御を含み、結晶又はアモルファス形態が維持又は制御されてもよい。ここに記述した方法はまた、代わりに薬剤の安定性が維持されていてもよい。この方法は、市販の類似体と比較して、溶出に影響を与えない。図5は、薬剤が結晶形態を維持しているラパマイシン溶出コーティングステントを描写する。コントロール及び実施例のピーク面積比を調べたところ、コントロールと本方法により製造されたデバイスとでピークエリア面積を評価することにより示されるラパマイシンの分解速度に違いは認められなかった。ラパマイシンのコーティングサンプルの溶出である図5のグラフは、ここに記述した方法により得られたデバイスの溶出プロフィールは、現在の製造物(例えば、溶媒を用いた従来のコーティング法により製造された他のラパマイシンコーティングステント)と調和されるために適合していてもよい。デバイスは1%(W/W)SDSを含むpH7.4のリン酸緩衝液又は2%(W/W)SDSを含むpH7.4のリン酸緩衝液を用いて試験され、現在の製造物(例えば、溶媒を用いた従来のコーティング法により製造された他のラパマイシンコーティングステント)と調和した溶出速度を示した(X軸は時間(時間)を示し、Y軸は溶出%を示す)。
【0092】
図7は、本方法のコーティング及びデバイス中で意図された位置に薬剤を載せて得られたデバイスの能力を描写する。薬剤の分布は、コーティングの厚さを通じて、ここに与えられた方法を用いて制御してよく、薬剤はコーティング表面に表れるようにコーティングして制御してもよい。これは、ここに記述した方法を用いて得られたデバイスは、10ミクロンのコーティングの隅々まで等しく薬剤を載せることが示され、薬剤溶出ステントコーティング表面のSIMSを用いて、コーティング表面を明らかにすることが示されている。図7は択一的に又は付加的に、薬剤は、意図的にここに記述した方法を用いて得られた10ミクロンのコーティングの中央に意図的に配置されてよく、薬剤のピークが約1620(波数)となる共焦点ラマンスペクトルによって試験されてよい。
【0093】
図8は、(a)積層直後、(b)濃厚な二酸化炭素環境中、40℃で焼きなましした後の薬剤−ポリマーコーティングされた冠状動脈ステントを示す。実施例1で製造されたステントは、背面及び側面ライティングによる40倍の光学顕微鏡により試験された。この方法は光学顕微鏡により、質的に粗く均一なコーティングを示し、通常、低温CO 2 アニーリング工程の有用性を示す。図8に示す写真の結果は、濃厚な二酸化炭素中で40℃でアニーリングする前(a)と、後(b)を示す。焼結に先立つ外側、端部、内部表面の写真が図9(a)として表れており、ナノ粒子がステントの全ての表面において等しく堆積していることを明確に示しており、焼結後の図9(b)は、滑らかで光学的に透明なポリマーを示すフィルムを伴うことを示している。図10はラパマイシン/PEVA/PBMAコーティングステントの40倍拡大図を追加しており、(a)焼結前の外側及び内部表面を示しており、更に、ナノ粒子がステントの全ての表面において等しく堆積していることを示しており、(b)焼結後は、滑らかで光学的に透明なポリマーを示すフィルムを伴うことを示している。図11は、ラパマイシン/PEVA/PBMAコーティングステントの100倍拡大図である。薬剤の結晶が、高度に均一化されたポリマーコーティング中に埋設されていることが明確に視認される。
【実施例】
【0094】
当業者が本発明をより明確に理解でき、実施できるようにするために以下の実施例を記載する。実施例は本発明の範囲を制限するのではなく、単に解説および例示のためと見なすべきである。
【0095】
実施例1:ラパマイシン、ポリエチレン−コ−酢酸ビニル(PEVA)及びポリブチルメタクリレート(PBMA)によるステントのコーティング
【0096】
微粉化されたラパマイシンは、LCラボラトリーズから購入した。PBMA(Mw=約237k)及びPEVA(33%ビニルアセテート含量)は、アルドリッチケミカルから購入した。2種のステントが用いられた:ガイダント(Guidant)から3mm TriStar.RTM.、コーディス(Cordis)から6cell.times.8−mm,BX Velosity.RTM.。これらのステントは、超臨界流体焼結に続く乾燥静電捕獲によりコーティングされた。3つのステントはコーティングを1回行い、データセットを3回行った。コーティング装置はここに記載した通りである。コーティングされたステントの分析は、関連対照実験を含む複数の手法でステント及びテストサンプルに行われた。
【0097】
本実施例では、PEVA及びPBMAを1:1の比で、「フレオン」クラスの化学品として知られている圧縮ガス溶媒であるジクロロフルオロメタン(CCl 2 FH)に溶解した。「フレオン」の物理的性質は以下の通りである。
沸点=8.9℃
Tc=178.33℃
Pc=751.47psig
Dc=0.526014g/cc
【0098】
ジクロロフルオロメタン1gあたり30mgの結合されたポリマーを混合することにより溶液が調製された。該溶液は、それからスプレーする準備が整うまで、60℃の蒸気圧(約28psig)で維持された。前記溶液はそれから非混合性のガス、典型的にはヘリウムを容器の頂上へ加えることにより加圧された。加えられたヘリウムは、「フレオン」+ポリマー溶液を700(±50psig)まで圧縮し、圧縮流体とした。「フレオン」+ポリマー溶液はそれから、容器中に連続的にヘリウムを加えることにより、内径0.005’’のノズルを通じて押し出された。沸点は室温よりも有意に低いので、溶媒(ジクロロフルオロメタン)は急速に気化してノズル(120℃に加熱された)の外に抜ける。薬剤は乾燥粉体スプレーコーティングにより堆積される。10〜30mgの薬剤が小体積の細管に充填され、二酸化炭素ガスにより400psigに加圧される。混合物は、内径0.187’’のノズルを通じて、ステントが保持されたコーティング容器へ流出する。静電堆積の間、ステントは帯電され、ノズルは接地される。
【0099】
実施例2 ラパマイシン/PEVA/PBMコーティングされたステントの走査電子顕微鏡分析
実施例1で得られたステントは、走査電子顕微鏡により分析され、その結果のイメージを図12(a)×30倍、(b)×250倍、(c)×1000倍、(d)×3000倍に示した。ナノ粒子が明確に、5ミクロン以下の表面トポロジーを有する平坦で等角のフィルムに焼結され、埋め込まれた結晶ラパマイシンの明確な根拠を示す。
【0100】
断面(FIB)イメージも得られ、これらは図6に7000×で示す。均一な厚さの平坦なコーティングが確認された。4つの断面の厚さが測定された;(1)10.355μM;(2)10.412μM;(3)10.043μM、及び(4)10.157μMで、平均厚さは10.242μMであり、変化は±2%(±0.2μM)の変化のみであった。従って、図6は、本願に記載した方法により得られるコーティングされたデバイスの実施例のコーティング厚さを描写している。この実施例のデバイスは、平均厚さが10.2±0.2ミクロンであり、断面イメージは、薄く、等角で、欠損のない目的とする厚さであることを示している。
【0101】
実施例1で得られたステントは、走査電子顕微鏡により分析され、その結果のイメージを図12(a)×30倍、(b)×250倍、(c)×1000倍、(d)×3000倍に示した。ナノ粒子が明確に、5ミクロン以下の表面トポロジーを有する平坦で等角のフィルムに焼結され、埋め込まれた結晶ラパマイシンの明確な根拠を示す。
【0102】
7000倍及び(b)20000倍の断面(FIB)イメージも得られた。均一な厚さの平坦なコーティングが確認された。4つの断面の厚さが測定された;(1)10.355μM;(2)10.412μM;(3)10.043μM、及び(4)10.157μMで、平均厚さは10.242μMであり、変化は±2%(±0.2μM)の変化のみであった。
【0103】
実施例3
この実施例において、ステント骨格およびラパマイシン−ポリマーコーティングを含み、ラパマイシンの少なくとも一部は結晶性形態であり、ラパマイシン−ポリマーコーティングは1以上の再吸収性ポリマーを含む、コーティングされた冠状動脈ステントを提供する実施形態を説明する。
【0104】
これらの実験では、2つの異なるポリマーを使用した。
ポリマーA:−50:50PLGA−エステル末端基、MW約90kD、分解速度約70日
ポリマーB:−50:50PLGA−カルボキシレート末端基、MW約29kD、分解速度約28日
【0105】
金属ステントは、以下のようにコーティングされた。
AS1:ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA
AS2:ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーB
AS1(B):ポリマーB/ラパマイシン/ポリマーB/ラパマイシン/ポリマーB
ASIb:ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA
AS2b:ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーB
【0106】
溶出結果を図13〜15に示す。
【0106】
インビトロでの薬剤の溶出プロフィールは、5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体とデバイスとを接触させる方法により測定してもよい。接触工程中に前記デバイスは任意に溶出媒体で撹拌する。少なくとも指定された時間ポイント(例えば、1時間、3時間、5時間、7時間、1日又は24時間、及び28日まで毎日)(例えば、1週間、2週間及び10週間)にデバイスは除去される(及び/又は前記媒体を除去される)。前記溶出媒体は、それから薬剤成分を決定するための紫外可視を用いて分析した。前記溶出媒体は、飽和を避けるために、各時間ポイント毎に新しい溶出媒体に置換した。既知の量の薬剤を含む測定標準もまた、サンプルとして同じ間溶出媒体と接触させ、各時間ポイント毎の溶出量の決定に用いた(絶対量及び蓄積溶出量として)。
【0107】
この実験では、上記のように、デバイスはこの方法を用いてテストされてコーティングされた。これらの実施例では、2つの異なるポリマーを用いた。ポリマーA:−50:50PLGA−エステル末端基、MW約90kD、分解速度約70日。ポリマーB:−50:50PLGA−カルボキシレート末端基、MW約29kD、分解速度約28日
金属ステントは、以下のようにコーティングされた。
AS1:(n=6)ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA
AS2:(n=6)ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーB
AS1(213):(n=6)ポリマーB/ラパマイシン/ポリマーB/ラパマイシン/ポリマーB
AS1b:(n=6)ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA
AS2b:(n=6)ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーA/ラパマイシン/ポリマーB
【0108】
インビトロでの薬剤溶出プロフィールは、5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体とデバイスとを接触させる方法により測定された。溶出媒体は、デバイスと接触させてから少なくとも1時間、3時間、5時間、7時間、1日及び70日までの追加の時間ポイントにおいて除去した(図13〜図15参照)。溶出媒体は、それから薬剤成分を決定するための紫外可視を用いて分析した(絶対量及び蓄積溶出量として)。前記溶出媒体は、飽和を避けるために、各時間ポイント毎に新しい溶出媒体に置換した。既知の量の薬剤を含む測定標準もまた、サンプルとして同じ間溶出媒体と接触させ、紫外可視を用いて分析し(絶対量及び蓄積溶出量)、光学グレードのエタノール(95%)を含むブランクと比較して、各時間ポイント毎の溶出量を決定した。溶出プロフィールを図13〜15に示す。図13〜15は、各時間ポイントでのラパマイシンの平均溶出量(テストされた全てのステントの平均)をμgで示している。表2は、各グループ(AS1、AS2、AS(213)、AS1b、AS2b)中の各ステント(n=6)中に載せられたラパマイシンの平均量、ポリマーの平均量、及びラパマイシン及びポリマーの合計量を示す。
【表2】
【0109】
図13:溶出プロフィールは、5%エタノール/水でpH7.4、37℃の静止媒体で、実施例3のコーティングされたステントに記載されたUV−Visテスト法により測定された、コーティングされたステント(PLGA/ラパマイシンコーティング)のラパマイシン溶出プロフィール。図13は、統計的に異なる溶出プロフィールを有するAS1及びAS2を描写する;AS2及びAS2bは統計的に異なるプロフィールを有する(AS2bはAS2の約半分のポリマーを有する。);AS1及びAS1bは統計的に異ならない(AS1bはAS1の約半分のポリマーを有する。);及びAS2及びAS1(213)は35日に集中し始める(これらは同量のポリマーを有するが、AS1(213)はポリマーBのみを有し、これに対してAS2はポリマーA及びBを有し、AS1(213)はAS2と比べて平均してよりラパマイシンが載せられている。)。図13は、コーティングの厚さは、3095ポリマー(ポリマーA)からの溶出速度に影響しないが、213ポリマー(ポリマーB)からの溶出速度に影響することを示唆している。
【0110】
図14:コーティングされたステント(PLGA/ラパマイシンコーティング)のラパマイシン溶出プロフィール。静止溶出プロフィールは、5%エタノール/水でpH7.4、37℃の静止媒体で、実施例3のコーティングされたステントに記載された紫外可視試験法により測定された撹拌溶出プロフィールと比較された。図14は、溶出媒体中での撹拌は、AS2ステントの溶出速度を増加させるが、AS1と統計的に有意な差違はない。これらのプロフィールは、2つのステントサンプルに基づいている。
【0111】
図15はコーティングされたステント(PLGA/ラパマイシンコーティング)のラパマイシン溶出プロフィールを示し、溶出プロフィールは、5%エタノール/水でpH7.4、37℃の溶出緩衝液による溶出プロフィールは、pH7.4、37℃のリン酸塩緩衝液による溶出プロフィールと比較され、両プロフィールは、実施例3のコーティングされたステントに記載された紫外可視試験法により測定された撹拌溶出プロフィールと比較された。図15は溶出媒体の撹拌は、リン酸塩緩衝液での溶出速度を増加させるが、エラーが大きいことを示している。
【0112】
従って、ステント骨格と、前記冠状動脈ステントを形成するために前記ステント骨格上に堆積した多数の層を含み、前記層の少なくとも1つが50:50PLGA生体吸収性ポリマーを含み、また前記層の少なくとも1つが1以上のラパマイシンを含み、該ラパマイシンの少なくとも一部が結晶性形態であり、5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体にステントを接触させてから10日後のインビトロでの75μg以下のラパマイシンが溶出し、前記溶出媒体に置かれる前にラパマイシンを224μg以下含むステントが与えられる。このようなデバイスは、少なくとも図13〜15、及び実施例3の記載に見い出すことができる。
【0113】
いくつかの実施例では、ステントは、インビトロで10日後に少なくとも50μgのラパマイシンを溶出させる。
【0114】
いくつかの実施例では、前記PLGAが末端エステル基を含み、重量平均分子量が約19kDである。
【0115】
いくつかの実施例では、前記溶出媒体が静止溶出である。いくつかの実施例では、前記溶出媒体が撹拌溶出である。
【0116】
いくつかの実施例では、ステントは、前記溶出媒体が静止溶出である場合に、多くて60μgのラパマイシンを溶出させる。
【0117】
いくつかの実施例では、前記PLGAが末端カルボキシレート基を含み、重量平均分子量が約10kDである。いくつかの実施例では、ステントは、インビトロで10日後に少なくとも25μgのラパマイシンを溶出させる。
【0118】
ステント骨格と、前記冠状動脈ステントを形成するために前記ステント骨格上に堆積した多数の層を含み、前記層の少なくとも1つが50:50PLGA生体吸収性ポリマーを含み、また前記層の少なくとも1つが1以上のラパマイシンを含み、該ラパマイシンの少なくとも一部が結晶性形態であり、5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体にステントを接触させてから10日後に、インビトロで多くて50%のラパマイシンが溶出するステントが与えられる。このようなデバイスは、少なくとも図13〜15、及び実施例3の記載に見い出すことができる。
【0119】
いくつかの実施例では、ステントは、インビトロで10日後に少なくとも30%のラパマイシンを溶出させる。
【0120】
いくつかの実施例では、前記PLGAが末端エステル基を含み、重量平均分子量が約19kDである。
【0121】
いくつかの実施例では、前記溶出媒体が静止溶出である。いくつかの実施例では、前記溶出媒体が撹拌溶出である。
【0122】
いくつかの実施例では、ステントは、前記溶出媒体が静止溶出の場合に、インビトロで10日後に多くて40%のラパマイシンを溶出させる。
【0123】
いくつかの実施例では、前記PLGAが末端カルボキシレート基を含み、重量平均分子量が約10kDである。いくつかの実施例では、ステントは、インビトロで10日後に少なくとも10%のラパマイシンを溶出させる。
【0124】
ステント骨格を提供することと、多数のコーティングを前記ステント骨格上に堆積させて、前記冠状動脈ステントを形成することを含み、前記コーティングはラパマイシン及びポリマーを含み、該ラパマイシンの少なくとも一部が結晶性形態であり、前記ポリマーはPLGAを含み、前記コーティングの堆積は、乾燥粉末形態で、ポリマー粒子を前記骨格に堆積させることと、乾燥粉末形態で、ラパマイシン粒子を前記骨格に堆積させることと、を含み、ラパマイシンの形態を実質的に変更しない条件下で前記コーティングを焼結することを含み、前記ステントは、5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体にステントを接触させてから10日後のインビトロでの75μg以下のラパマイシンが溶出し、前記溶出媒体に置かれる前にラパマイシンを224μg以下含む、コーティングされたステントを調製する方法が与えられる。このような方法は、少なくとも図13〜15、及び実施例3の記載に見い出すことができる。
【0125】
いくつかの実施例では、ステントは、インビトロで10日後に少なくとも50μgのラパマイシンを溶出させる。
【0126】
いくつかの実施例では、PLGAは末端エステル基を有し、約19kDの平均重量分子量を有する。
【0127】
いくつかの実施例では、前記溶出媒体が静止溶出である。いくつかの実施例では、前記溶出媒体が撹拌溶出である。
【0128】
いくつかの実施例では、ステントは、前記溶出媒体が静止溶出の場合に、インビトロで10日後に多くて60%のラパマイシンを溶出させる。
【0129】
いくつかの実施例では、前記PLGAが末端カルボキシレート基を含み、重量平均分子量が約10kDである。
【0130】
いくつかの実施例では、ステントは、インビトロで10日後に少なくとも25μgのラパマイシンを溶出させる。
【0131】
ステント骨格を提供することと、多数のコーティングを前記ステント骨格上に堆積させて、前記冠状動脈ステントを形成することを含み、前記コーティングはラパマイシン及びポリマーを含み、該ラパマイシンの少なくとも一部が結晶性形態であり、前記ポリマーはPLGAを含み、前記コーティングの堆積は、乾燥粉末形態で、ポリマー粒子を前記骨格に堆積させることと、乾燥粉末形態で、ラパマイシン粒子を前記骨格に堆積させることと、を含み、ラパマイシンの形態を実質的に変更しない条件下で前記コーティングを焼結することを含み、前記ステントは、5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体にステントを接触させてから10日後に、インビトロで多くて50%のラパマイシンが溶出する、コーティングされたステントを調製する方法が与えられる。このような方法は、少なくとも図13〜15、及び実施例3の記載に見い出すことができる。
【0132】
いくつかの実施例では、ステントは、インビトロで10日後に少なくとも30%のラパマイシンを溶出させる。
【0133】
いくつかの実施例では、PLGAは末端エステル基を含み、平均重量分子量が19kDである。
【0134】
いくつかの実施例では、溶出媒体は静止溶出媒体である。いくつかの実施例では、溶出媒体が撹拌媒体である。
【0135】
いくつかの実施例では、ステントは、前記溶出媒体が静止溶出である場合に、多くて40%のラパマイシンを溶出させる。
【0136】
いくつかの実施例では、PLGAは末端エステル基を含み、平均重量分子量が10kDである。
【0137】
いくつかの実施例では、ステントは、インビトロで10日後に少なくとも10%のラパマイシンを溶出させる。
【0138】
ステント骨格と、前記冠状動脈ステントを形成するために前記ステント骨格上に堆積した多数の層を含み、前記層の少なくとも1つが50:50PLGA生体吸収性ポリマーを含み、また前記層の少なくとも1つが1以上のマクロライド系免疫抑制剤を含み、該マクロライド系免疫抑制剤の少なくとも一部が結晶性形態であり、5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体にステントを接触させてから10日後に、インビトロで多くて50%のマクロライド免疫抑制剤が溶出するステントが与えられた。このようなデバイスは、少なくとも図13〜15、及び実施例3の記載に見い出すことができる。
【0139】
いくつかの実施例では、マクロライド免疫抑制剤が、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)ラパマイシン(エベロリムス)、40−O−ベンジル−ラパマイシン、40−O−(4’−ヒドロキシメチル)ベンジル−ラパマイシン、40−O−[4’−(1,2−ジヒドロキシエチル)]ベンジル−ラパマイシン、40−O−アリル−ラパマイシン、40−O−[3’−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4(S)−イル)−プロプ−2’−エン−1’−イル]−ラパマイシン、(2’:E,4’S)−40−O−(4’,5’−ジヒドロキシペント−2’−エン−1’−イル)−ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エトキシカル−ボニルメチル−ラパマイシン、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキシル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−[(3S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチル−ラパマイシン、40−O−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル]−ラパマイシン、40−O−(2−アセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチノイルオキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−メチル−N’−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイシン、39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチレン−ラパマイシン、(26R)−26−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、28−O−メチル−ラパマイシン、40−O−(2−アミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−アセトアミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチンアミドエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−(N−メチル−イミダゾ−2’−イルカルベトキシアミド)エチル)−ラパマイシン、40−O−(2−エトキシカルボニルアミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−トリルスルホンアミドエチル)−ラパマイシン、40−O−[2−(4’,5’−ジカルボエトキシ−1’,2’,3’−トリアゾ−ル−1’−イル)−エチル]−ラパマイシン、42−エピ−(テトラゾリル)ラパマイシン(タクロリムス)、および42−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノエート]ラパマイシン(テムシロリムス)の1以上を含む。
【0140】
いくつかの実施例では、マクロライド免疫抑制剤の少なくとも50%が結晶である。いくつかの実施例では、ラパマイシンおよびポリマーが同じ層中にあるか、別の層中にあるか、または重複層を形成する。いくつかの実施例では、コーティングは、次のように体積させた5つの層;第1ポリマー層、第1ラパマイシン層、第2ポリマー層、第2ラパマイシン層及び第3ポリマー層を含む。
【0141】
いくつかの実施例では、粉末形態中の前記ラパマイシンの少なくとも50%が結晶又は半結晶である。いくつかの実施例では、記ラパマイシンの少なくとも90%が結晶である。
【0142】
いくつかの実施例では、前記ポリマーが2以上のポリマーの混合物であり、いくつかの実施例では、ポリマーの前記混合物がラパマイシンの粒子の周りに連続膜を形成する。
【0143】
前述は本発明を説明し、これを制限するものと解釈されるべきではない。本発明の実施形態を本明細書に示し、記載したが、このような実施形態が例示のみのために提供されたことは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく多くの変化、変更、および置換を当業者は思いつくであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替手段を本発明の実施において使用できることが理解されるべきである。以下の請求の範囲は本発明の範囲を規定し、これらの請求の範囲内の方法および構造ならびにその等価物が対象とされることを意図する。
Claims (18)
- (a)ステント骨格と、
(b)前記冠状動脈ステントを形成するために前記ステント骨格上に堆積した多数の層
を含み、
前記層の少なくとも1つが50:50PLGA生体吸収性ポリマーを含み、また前記層の少なくとも1つが1以上のラパマイシンを含み、該ラパマイシンの少なくとも一部が結晶性形態であり、
5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体にステントを接触させてから10日後のインビトロでの75μg以下のラパマイシンが溶出し、前記溶出媒体に置かれる前にラパマイシンを224μg以下含むステント。 - インビトロで10日後に少なくとも50μgのラパマイシンが溶出する請求項1記載のステント。
- 前記溶出媒体が静止溶出である請求項1記載のステント。
- 前記溶出媒体が撹拌溶出である請求項1記載のステント。
- 前記溶出媒体が静止溶出である場合に、多くて60μgのラパマイシンが溶出する請求項1記載のステント。
- インビトロで10日後に少なくとも25μgのラパマイシンが溶出する請求項1記載のステント。
- 前記ラパマイシンが少なくとも90%結晶性である、請求項1記載のステント。
- (a)ステント骨格と、
(b)前記冠状動脈ステントを形成するために前記ステント骨格上に堆積した多数の層
を含み、
前記層の少なくとも1つが50:50PLGA生体吸収性ポリマーを含み、また前記層の少なくとも1つが1以上のラパマイシンを含み、該ラパマイシンの少なくとも一部が結晶性形態であり、
5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体にステントを接触させてから10日後に、インビトロで多くて50%のラパマイシンが溶出する、ステント。 - インビトロで10日後に少なくとも30%のラパマイシンが溶出する請求項8記載のステント。
- 前記溶出媒体が静止溶出又は撹拌溶出である請求項8記載のステント。
- 前記溶出媒体が静止溶出の場合に、インビトロで10日後に多くて40%のラパマイシンが溶出する請求項8記載のステント。
- インビトロで10日後に少なくとも10%のラパマイシンが溶出する請求項8記載のステント。
- ラパマイシンおよびポリマーが同じ層中にあるか、別の層中にあるか、または重複層を
形成する、請求項8記載のコーティングされたステント。 - 多数の層が次のように体積させた5つの層;第1ポリマー層、第1ラパマイシン層、第2ポリマー層、第2ラパマイシン層及び第3ポリマー層を含む請求項8記載のステント。
- 前記ポリマーが2以上のポリマーの混合物である、請求項8記載のステント。
- ポリマーの前記混合物がラパマイシンの粒子の周りに連続膜を形成する、請求項15記載のステント。
- (a)ステント骨格と、
(b)前記冠状動脈ステントを形成するために前記ステント骨格上に堆積した多数の層
を含み、
前記層の少なくとも1つが50:50PLGA生体吸収性ポリマーを含み、また前記層の少なくとも1つが1以上のマクロライド系免疫抑制剤を含み、該マクロライド系免疫抑制剤の少なくとも一部が結晶性形態であり、
5%エタノールを含み、pHが約7.4で約37℃の溶出媒体にステントを接触させてから10日後に、インビトロで多くて50%のマクロライド免疫抑制剤が溶出する、ステント。 - マクロライド免疫抑制剤が、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)ラパマイシン(エベロリムス)、40−O−ベンジル−ラパマイシン、40−O−(4’−ヒドロキシメチル)ベンジル−ラパマイシン、40−O−[4’−(1,2−ジヒドロキシエチル)]ベンジル−ラパマイシン、40−O−アリル−ラパマイシン、40−O−[3’−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4(S)−イル)−プロプ−2’−エン−1’−イル]−ラパマイシン、(2’:E,4’S)−40−O−(4’,5’−ジヒドロキシペント−2’−エン−1’−イル)−ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エトキシカル−ボニルメチル−ラパマイシン、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキシル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−[(3S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチル−ラパマイシン、40−O−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル]−ラパマイシン、40−O−(2−アセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチノイルオキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−[2−(N−メチル−N’−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイシン、39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチレン−ラパマイシン、(26R)−26−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、28−O−メチル−ラパマイシン、40−O−(2−アミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−アセトアミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−ニコチンアミドエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−(N−メチル−イミダゾ−2’−イルカルベトキシアミド)エチル)−ラパマイシン、40−O−(2−エトキシカルボニルアミノエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−トリルスルホンアミドエチル)−ラパマイシン、40−O−[2−(4’,5’−ジカルボエトキシ−1’,2’,3’−トリアゾ−ル−1’−イル)−エチル]−ラパマイシン、42−エピ−(テトラゾリル)ラパマイシン(タクロリムス)、および42−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノエート]ラパマイシン(テムシロリムス)の1以上を含む、請求項17記載のステント。
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