JP4790178B2 - 体重増加の処置方法および/または抑制方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第60/142,407号(1999年7月6日出願)の優先権を主張する。
【0002】
【発明の属する技術分野】
本発明は、肥満(特に腹部の肥満)を処置し、かつ/または防止するための方法に関し、そしてヒトを含む感受性温血動物における異常なインスリン抵抗性の獲得を処置するか、または抑制することに関する。本発明の方法は、下記の一般式Iの化合物またはその薬学的組成物を投与することを伴う。他の実施形態において、本発明の方法は、選択的エストロゲン受容体調節剤(「SERM」)を性ステロイド前駆体と組み合わせて投与することを伴う。
【0003】
【従来の技術】
過剰な体脂肪を特徴とする状態である肥満は、心臓血管疾患、高血圧、糖尿病および乳ガンなどの多くの疾患に対するよく知られた危険因子である。さらに、個人的な外見は、ほとんどの人々の全体的な幸福において重要な役割を果たしている。
【0004】
様々な食餌療法(食物を制限する食事療法を含む)、体重減少プログラムおよび運動などの肥満の一般的な処置は、多くの人々に対して様々な程度で成功をもたらしている。しかし、先行技術を用いて十分な結果が得られない人々に対する他の技術、あるいは従来技術に対する補足法として使用される技術が依然として求められている。
【0005】
最近、エストロゲンのアゴニスト/アンタゴニストのいくつかが肥満の処置または防止のために開示された:欧州特許出願番号EP0659423A1におけるラロキシフェンおよび関連化合物;欧州特許出願番号EP0716855A2におけるベンゾチオフェン核を有するエストロゲンアゴニスト;国際特許出願番号PCT/DK96/00011における3,4−ジフェニルクロマン化合物;国際特許出願番号PCT/IB95/00286におけるナフチルエストロゲンのアゴニスト/アンタゴニスト。
【0006】
エストロゲンの別のアゴニスト/アンタゴニストであるタモキシフェンによって雌性ラットにおけるスルピリド誘導体重増加が防止されることもまた報告された(Baptista他、Pharmacol.Biochem.Behav.(1997)、57(1/2)、215〜222)。タモキシフェンが、ラットにおける食物摂取、体重増加および身体組成に対するエストラジオールの作用を模倣することもまた報告されている(Wade他、American Journal of Physiology 1993、33(6)、R1219〜1223)。
【0007】
DHEAは、肥満の処置および/または防止において有益な作用をも有する。老齢のSprague−Dawleyラットにおいて、Schwartz(Kentにおいて、Geriatrics 37:157〜160、1982)は、体重が、DHEAにより、食物摂取量に影響を及ぼすことなく600gから550gに減少したことを観測している。Schwartz(Cancer 39:1129〜1132、1979)は、DHEA(450mg/kg、 3回/週)が与えられたC3Hマウスは、コントロール動物よりも著しく少ない体重増加を示し、長寿命であり、そして体脂肪が少なく、活動的であったことを認めた。体重増加の減少が、食欲の喪失または食物制限を伴うことなく達成された。さらに、DHEAは、成体になってから肥満になるように育種された動物における体重増加を防止し得る。
【0008】
痩せたZuckerラットに対するDHEAの投与は、増大した食物摂取にも関わらず、体重増加を減少させた。処置された動物は、脂肪パッドが小さくなっていた。従って、このことは、全体的に見れば、DHEAは食物代謝を増大させ、これにより体重増加および脂肪蓄積の低下を生じさせていることを示唆している(Svec他、Prov.2nd Int.Conf.Cortisol.and Anti−Cortisols、Las Vegas、Nevada、米国、アブストラクト:56頁、1997年)。
【0009】
肥満がAvy変異体マウス(Yen他、Lipids、12:409〜413、1977)およびZuckerラット(ClearyおよびZisk、Fed.Proc.42:536、1983)において改善されたことが見出された。DHEAで処理されたC3Hマウスはコントロールよりも若い外見を有した(Schwartz、Cancer Res.39:1129〜1132、1979)。
【0010】
腹部の脂肪は、冠状動脈胸部疾患に対する代謝的危険因子に関連している
(Imbault他、Metabolism 1999、48(3)、355〜62;Ledoux他、CMAJ 1997、157Suppl.1:46〜53)。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
従って、脂肪組織(特に、腹部の脂肪)を低下させることは本発明の目的である。
【0012】
【課題を解決するための手段】
肥満または過剰な脂肪組織がその危険因子である冠状動脈心臓疾患および他の疾患または状態の危険性を低下させることは、本発明の別の目的である。
【0013】
1つの実施形態において、本発明は、ヒトを含む感受性温血動物における体重増加を処置するか、または抑制するための新規な方法を提供することである。この方法は、そのような処置または抑制を必要とする対象体に、薬学的な希釈剤、賦形剤またはキャリアとともに、あるいは薬学的な希釈剤、賦形剤またはキャリアを伴うことなく、下記の一般式Iの化合物の少なくとも1つの治療有効量を投与することを含む:
【化11】
式中、R1およびR2は独立して、水素、ヒドロキシル、−OM(Mは、直鎖状または分枝状のC1〜C4アルキル、直鎖状または分枝状のC3〜C4アルケニル、直鎖状または分枝状のC3〜C4アルキニルからなる群から選択される)、および生体内でヒドロキシルに変換され得る基からなる群から選択され;
Gは−Hまたは−CH3であり;そして
R3は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよびNRaRb(RaおよびRbは独立して、水素、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖状または分枝状のC3〜C6アルケニル、および直鎖状または分枝状のC3〜C6アルキニルである)からなる群から選択される化学種である。本発明は、肥満の発症を処置するか、または低下させる方法を提供する。この方法は、そのような処置または低下を必要とする対象体に、下記一般式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することを含む:
【化12】
式中、R1およびR2は独立して、水素、ヒドロキシル、−OM(Mは、直鎖状または分枝状のC1〜C4アルキル、直鎖状または分枝状のC3〜C4アルケニル、直鎖状または分枝状のC3〜C4アルキニルからなる群から選択される)、および生体内でヒドロキシルに変換され得る基からなる群から選択され;
Gは−Hまたは−CH3であり;そして
R3は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよびNRaRb(RaおよびRbは独立して、水素、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖状または分枝状のC3〜C6アルケニル、および直鎖状または分枝状のC3〜C6アルキニルである)からなる群から選択される化学種であり;
R1またはR2はピバロイルオキシ基ではない。
【0014】
別の実施形態において、選択的エストロゲン受容体調節剤またはその薬学的に受容可能な塩が、腹部脂肪を減少させるために、あるいは腹部脂肪の蓄積を低下させるために投与される。
【0015】
別の実施形態において、性ステロイド前駆体(例えば、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール)が、肥満を処置するために、あるいは体重増加を抑制するために、選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)に加えて添加される。50歳以上の年齢のヒトは、おそらくは前駆体のレベルが年齢とともに望ましくないほど低下しやすいために、混合療法に十分に応答すると考えられる。
【0016】
従って、そのような局面において、本発明は、肥満の処置または体重増加の抑制に対する方法を提供する。この方法は、そのような抑制または処置を必要とする対象体に、薬学的な希釈剤またはキャリアとともに、あるいは薬学的な希釈剤またはキャリアを伴うことなく、少なくとも1つのSERMの治療有効量と、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール、および生体内で前記の前駆体のいずれかに変換される化合物からなる群から選択される少なくとも1つの性ステロイド前駆体の有効量とを投与することを含む。
【0017】
別の局面において、本発明は、インスリン抵抗性を発症させる危険性を処置するか、または低下させるための方法を提供する。この方法は、そのような処置また低下を必要とする対象体に少なくとも1つのSERMの治療有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール、および生体内でいずれかに変換される化合物からなる群から選択される少なくとも1つの性ステロイド前駆体の有効量が、混合療法の一部として同様に投与される。
【0018】
別の局面において、本発明は、肥満を処置するためのキットを提供する。このキットは、少なくとも1つのSERMを含む第1の容器と、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール、および生体内でいずれかに変換される化合物からなる群から選択される少なくとも1つの性ステロイド前駆体を含む第2の容器とを有する。
【0019】
薬学的な賦形剤、キャリアまたは希釈剤もまた、前記容器の1つまたは複数において提供され得る。薬学的な賦形剤、キャリアまたは希釈剤は、この分野で知られている保存剤および他の添加剤を含み得る。薬学的な賦形剤、キャリアまたは希釈剤はまた、本明細書中に記載されている様々な発明のいずれかの実施形態において使用されるいずれかの有効成分とともに含まれ得る。
【0020】
本明細書中で使用されているように、選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)は、直接的に、あるいはその活性な代謝体を介して、乳組織においてエストロゲン受容体アンタゴニスト(「抗エストロゲン」)として機能する化合物であるが、それにもかかわらず、(すなわち、血清コレステロールを減少させることによって)体脂肪、骨組織および血清コレステロールレベルに対するエストロゲン様作用をもたらす化合物である。インビトロにおいて、あるいはヒトまたはラットの乳組織においてエストロゲン受容体アンタゴニストとして機能する非ステロイド化合物は、(特に、化合物がヒト乳ガン細胞に対する抗エストロゲンとして作用する場合には)SERMとして機能することが考えられる。本発明者らによって試験され、SERMとして機能することを見出された非ステロイド抗エストロゲンには、EM−800、EM−652、EM−652.HCl(EM−01538)、ラロキシフェン、タモキシフェン、イドキシフェン、トリメフェン、LY353381、LY335563、GW5638およびドロロキシフェンが含まれる(これらは下記においてより詳しく記載される)。SERMは、本発明のいずれかの実施形態に従って、好ましくは、これらの化合物が抗エストロゲンとして使用されるときにこの分野で知られているのと同じ投薬量で投与される。
【0021】
理論によりとらわれることを意図しないが、SERMは、その多くが1つまたは複数の炭素原子により連結された2つの芳香族環を好ましくは有しているが、受容体により最もよく認識される分子の前記部分によってエストロゲン受容体と相互作用するものと考えられる。そのようなSERMはまた、乳組織または子宮内膜組織におけるアンタゴニスト的性質を、他の組織(特に、骨)における著しいアンタゴニスト的性質を有することなく選択的に生じさせ得る側鎖を有する。従って、そのようなSERMは、望ましいことに、乳組織および子宮内膜における抗エストロゲンとして機能し得る一方で、驚くべきことに、そして望ましいことに、体脂肪に対するエストロゲン様活性を有する。
【0022】
本発明はまた、望ましいことにさらなる体重増加を抑制すること、または正常な体重が達成されない場合でさえ、望ましいことに体重減少を提供することを含む。
【0023】
本明細書中で使用されているように、肥満の用語は、体重増加をもたらす過剰な脂肪組織を意味する。本発明の防止方法および処置方法は、体重増加の阻害および体重減少の誘導を含む。本発明は、その体重を正常値にまで減少させること(および体重を正常値で維持すること)によって肥満のヒトを処置することを含む。本発明はまた、そのような疾患にかかりやすい人に対する肥満の防止をも含む。本明細書中における本発明を必要とする患者には、(標準と医学的に認識される場合と比較して)太りすぎている患者、または体重過多になる危険性を有する患者が含まれる。
【0024】
SERMはまた、本発明に従って血中トリグリセリドレベルを低下させるために使用することができる。例えば、EM−800(これは本明細書中に記載されている)は、この目的に対して効果的であると考えられる。
【0025】
別の実施形態において、本発明を実施するための新規な化合物および薬学的組成物が提供される。
【0026】
そのような処置を必要とするか、あるいは特定の疾患または状態が発症する危険性を低下させることを必要とする患者は、そのような疾患と診断されている患者、またはそのような疾患にかかりやすい患者のいずれかである。本発明は、遺伝、環境的要因または他の認識されている危険因子のために、本発明が関連する状態にかかる危険性が一般的な人々よりも高い人に対して特に有用である。
【0027】
別途言及されている場合を除き、本発明の有効成分の好ましい投薬量は、治療目的および予防目的の両方について同一である。本明細書中で議論されている各有効成分の投薬量は、処置(または防止)されている疾患にかかわらず同じである。
【0028】
2つ以上の異なる活性な薬剤(例えば、酵素阻害剤および抗アンドロゲン)が本明細書中において混合療法の一部として議論されている場合、多数の活性を有する1つの化合物よりもむしろ、多数の異なる化合物が投与される。
【0029】
別途示されている場合を除き、用語「化合物」および任意の関連する分子構造には、ラセミ混合物の形態または光学活性形態におけるその任意の可能な立体異性体が含まれ得る。
【0030】
別途言及されている場合、または内容から明らかである場合を除き、本明細書中における投薬量は、薬学的な賦形剤、希釈剤、キャリアまたは他の成分によって影響されない活性化合物の重量をいう:しかし、本明細書中の実施例に示されているように、そのようなさらなる成分を含むことは望ましいことである。製薬業界において広く使用されている任意の投薬形態(カプセル剤、錠剤、注射など)は、本明細書中における使用に適切であり、「賦形剤」、「希釈剤」または「キャリア」の各用語には、この業界においてそのような投薬形態物に有効成分とともに典型的に含まれるような非活性成分が含まれる。例えば、典型的なカプセル、ピル、腸溶コーティング物、固体または液体の希釈剤または賦形剤、香料、保存剤などが含まれる。
【0031】
いくつかの実施形態では、本明細書中で議論されている有効成分のプロドラッグ(すなわち、生体内で有効成分に変換される化合物)が使用される。本明細書中で議論されている活性な化合物の官能基に生体内で変換される多くの官能基が製薬業界では知られている。例えば、「Design and Application of Prodrugs」の第5章、A Textbook of Drug Design & Development Bundgaad&Larsen編、Harwood Academic Publishers GmbH(Chur、スイス、1991年)を参照のこと。プロドラッグは、しばしば、対応する活性な化合物よりも良好な生物利用性、貯蔵安定性および/または製造の容易さを提供し得る。
【0032】
本明細書中で議論されている治療のいずれかにおいて使用される有効成分はすべて、1つまたは複数の他の有効成分もまた含む薬学的組成物に配合され得る。あるいは、有効成分はそれぞれ、別々に、しかし時間的に十分に同時に投与することができ、その結果、患者は最終的には、有効成分の血中レベルを上昇させ、あるいはそうでなければ有効成分(または方法)のそれぞれの利益を同時に享受する。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、例えば、1つまたは複数の有効成分が1つの薬学的配合物に配合され得る。本発明の他の実施形態において、少なくとも2つの別個の容器を含むキットが提供される。この場合、少なくとも2つの別個の容器において、少なくとも1つの容器の内容物は、容器に含まれる有効成分に関して、すべてまたは一部が少なくとも1つの他の容器の内容物と異なる。2つ以上の異なる容器が本発明の混合療法において使用される。本明細書中で議論されている混合治療もまた、問題としている疾患の処置(または防止)に必要な医薬品を製造することにおいて組合せの1つの有効成分を使用することを含む。この場合、処置または防止は組合せの別の有効成分または方法をさらに含む。
【0033】
腹部の脂肪は、全身的な体肥満とは異なると考えられ、従って全身的な体肥満がない場合でも生じ得る。腹部の脂肪はまた、さらには心臓疾患における危険因子であると考えられている。腹部の脂肪は、本発明に都合よく応答する。
【0034】
本発明の好ましいSERM(例えば、上記の式1のSERM)は、子宮内膜における望ましくないエストロゲン作用を有していない。これは、いくつかの先行技術の方法において利用されているSERM治療に対する非常に重要な改善である。
【0035】
本発明において使用されているSERMは、血中トリグリセリド、そしてまたインスリン抵抗性を低下させるのに有益であると考えられる。
【0036】
本明細書中で議論されている好ましい実施形態において、SERMの作用は、DHEAまたは類似する性ステロイド前駆体によって増強される。
【0037】
理論によりとらわれることを意図しないが、SERMおよび前駆体を組み合わせることによって得られる相乗作用の1つの説明は、それらの作用機構が少なくとも部分的に異なり得るということである。DHEAは、例えば、食欲を抑制することなく食物代謝を増大させるようである。SERMであるEM−652.HClは食物摂取量を抑制するようである。
【0038】
【発明の実施の形態】
薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節剤で、下記一般式I:
【化13】
(式中、R1およびR2は独立して、水素、ヒドロキシル、−OM(Mは、直鎖状または分枝状のC1〜C4アルキル、直鎖状または分枝状のC3〜C4アルケニル、直鎖状または分枝状のC3〜C4アルキニルからなる群から選択される)、および生体内でヒドロキシルに変換され得る基からなる群から選択され;
Gは−Hまたは−CH3であり;R3は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよびNRaRb(RaおよびRbは独立して、水素、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖状または分枝状のC3〜C6アルケニル、および直鎖状または分枝状のC3〜C6アルキニルである)からなる群から選択される化学種である)
を有する選択的エストロゲン受容体調節剤と、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール、および生体内でいずれかに変換される化合物からなる群から選択される性ステロイド前駆体とを含む薬学的組成物を投与することが好ましい。
【0039】
上記式IによるSERMは、先行技術で知られているSERMとは異なり、子宮内膜に対するエストロゲン様作用をほとんど有していないという予想外の利点を提供する。
【0040】
本発明のSERMは光学活性であり、そして2位の炭素においてSの絶対配置を有する立体異性体を50%よりも多く有することが好ましい。
【0041】
また、安定性および水溶性(生物利用性)の理由より、本発明のSERMが、式Iの化合物と、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、ヒドロクロロチアジド酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、硝酸、パルミチン酸、ピバル酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、テレフタル酸、p−トルエンスルホン酸および吉草酸からなる群から選択される酸との塩であることは好ましい。
【0042】
本発明の1つの好ましい化合物は、PCT/CA96/00097(WO96/26201)に報告されているEM−800である。EM−800の分子構造を下記に示す:
【化14】
【0043】
本発明の別のさらに好ましい化合物はEM−652.HClである(これはEM−01538とも呼ばれる):
【化15】
【0044】
EM−652.HClは、血清カルニチンレベルを低下させる危険性を増強し得るピバロイル基を含有しないので、EM−800などの他のSERMを上回るさらなる利点を提供する。
【0045】
本発明の他の好ましいSERMには下記が含まれる:タモキシフェン((Z)−2−[4−(1,2−ジフェニル−1−ブテニル)]−N,N−ジメチルエタンアミン)(Zeneca(英国)から入手可能)、トレミフェン(Orion−Farmos Pharmaceuticla(フィンランド)またはSchering−Plough社から入手可能)、ドロロキシフェンおよびCP−336(cis−1R−[4’−ピロリジノ−エトキシフェニル]−2S−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンD−(−)−酒石酸塩(Pfizer Inc.(米国)、米国特許第5,889,042号に記載される)(これはラソホキシフェンとも呼ばれる)、ラロキシフェン(Eli Lilly and Co.(米国))、LY335563およびLY353381(EliLilly and Co.(米国)、WO98/45287、WO98/45288およびWO98/45286に記載される)、イドキシフェン(SmithKline Beecham(米国))、レボルメロキシフェン(3,4−trans−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−[4−(2−(2−(ピロリジンン−1−イル)エトキシ)フェニル]−7−メトキシクロマン)(Novo Nordisk,A/S(デンマーク))(これは、Shalmi他のWO97/25034、WO97/25035、WO97/25037、WO97/25038に、そしてKorsgaard他のWO97/25036に開示される)、GW5638(Willson他(Endocrinology、130(9)、3901〜3911、1997)によって記載される)およびインドール誘導体(Miller他(EP0802183A1)によって開示される)およびTSE424、ならびにERA923(Wyeth Ayerst(米国)によって開発され、JP10036347(American home products corporation)に開示される)、およびWO97/32837に記載される非ステロイドエストロゲン誘導体。本発明の他のSERMは、WO99/07377;WO98/48806;EP0823437A2;EP0838464A1;EP0835867A1、EP0835868A1;EP0792641A1;EP0873992A1およびEP0895989A1に開示されている。
【0046】
(骨粗鬆症または乳ガンの処置および/または防止のために製造者により推奨されているような)効能のために必要とされるように使用されるSERMはどれも使用することができる。適切な投薬量はこの分野で知られている。市販されている他の非ステロイド抗エストロゲンはどれも本発明に従って使用することができる。SERMに類似する活性を有する任意の化合物(例えば、ラロキシフェンを使用することができる)。
【0047】
本発明に従って投与されるSERMは、好ましくは、経口投与される場合には1日あたり0.01mg/kg体重〜10mg/kg体重(好ましくは、0.05mg/kg〜1.0mg/kg)の投薬量範囲で投与され、平均的な体重の人に対しては60mg/日(特に、20mg/日)が好ましく、あるいは非経口投与(すなわち、筋肉内投与、皮下投与または経皮投与)の場合には1日あたり0.003mg/kg体重〜3.0mg/kg体重(好ましくは、0.015mg/kg〜0.3mg/kg)の投薬量範囲で投与され、平均的な体重の人に対しては20mg/日(特に、10mg/日)が好ましい。好ましくは、SERMは、下記に記載されているように薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアとともに投与される。
【0048】
好ましい性ステロイド前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)(Diosynth Inc.(Chicago、Illinois、米国)から入手可能)、そのプロドラッグ(Steroids(Wilton、New Hampshire、米国)から入手可能)、5−アンドロステン−3b,17b−ジオールおよびそのプロドラッグのアンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール3−アセタートおよびアンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオールジヘミスクシナート(Steroids(Wilton、New Hampshire、米国)から入手可能)である。
【表1】
【0049】
性ステロイド前駆体は、2.0%〜10%のカプリル酸−カプリン酸トリグリセリド(Noebee M−5);10%〜20%のヘキシレングリコール:2.0%〜10%のジエチレングリコールモノメチルエーテル(Transutol);2.0%〜10%のシクロメチコーン(Dow Corning 345);1.0%〜2%のベンジルアルコールおよび1.0%〜5.0%のヒドロキシプロピルセルロース(Klucel HF)を含有するアルコール性ゲルとして配合され得る。
【0050】
キャリア(SERMまたは前駆体のいずれかに対して)はまた、製薬業界において一般に使用されている様々な添加剤を含むことができる。例えば、芳香剤、抗酸化剤、香料、ゲル化剤、増粘剤(カルボキシメチルセルロースなど)、界面活性剤、安定化剤、皮膚軟化剤、着色剤および他の類似する薬剤が存在してもよい。有効成分が経皮投与される場合、皮膚上の塗布部位は、有効成分の過度な局所的濃度、ならびに性ステロイド前駆体のアンドロゲン生成代謝による皮膚皮および脂腺の考えられる過度な刺激を避けるために変えることが望ましい。
【0051】
経口投与される薬学的組成物において、DHEAまたは他の前駆体は、好ましくは、組成物の総重量に対して5重量%〜98重量%の濃度で存在し、より好ましくは50%〜98%の濃度で存在し、特に80量%〜98%の濃度で存在する。DHEAなどの単一前駆体は唯一の有効成分であり得るか、あるいは多数の前駆体および/またはそれらのアナログを使用することができる(例えば、DHEA、DHEA−S、5−ジオールの組合せ、あるいはDHEA、DHEA−Sまたは5−ジオールに生体内で変換される2つ以上の化合物の組合せ、あるいはDHEAまたは5−ジオールと、DHEAまたは5−ジオールに生体内で変換されるそれらの1つまたは複数のアナログとの組合せなど)。DHEAの血中レベルは、吸収および代謝における個体変動が考慮されている、十分な投薬量の最終的な判断規準である。
【0052】
好ましくは、主治医は、特に処置を開始する時に、個々の患者の全体的な応答および(上記に議論された好ましい血清濃度と比較して)DHEAの血清レベルをモニターし、そして処置に対する患者の全体的な応答をモニターし、これにより、処置に対する特定の患者の代謝または反応が非定型である場合には必要なように投薬量を調節する。
【0053】
本発明による処置は、期限を定めずに継続することに好適である。DHEAおよび/または5−ジオールまたは他の前駆体、処置により、DHEAレベルが、更年期前の女性に通常存在する範囲(4マイクログラム/リットル〜10マイクログラム/リットルの血清濃度)に類似するか、または若い成人男性に通常存在する範囲(4マイクログラム/リットル〜10マイクログラム/リットルの血清濃度)に類似する範囲内に単に維持されることが期待される。
【0054】
SERM化合物および/または性ステロイド前駆体はまた、経口経路によって投与することができ、また従来の薬学的賦形剤(例えば、噴霧乾燥されるラクトース、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウム)を用いて、経口投与用の錠剤またはカプセル剤に配合することができる。
【0055】
活性な物質は、固体の粉末キャリア物質(クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムなど)および結合剤(ポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導体など)と混合することによって、可能であれば、滑剤(ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、「Carbowax」またはポリエチレングリコールなど)をも加えることによって錠剤または糖衣剤コアに加工することができる。当然のことではあるが、味覚改善物質を、経口投与形態物の場合には加えることができる。
【0056】
さらなる形態として、例えば、硬ゼラチンのプラグカプセルを、軟化剤または可塑剤(例えば、グリセリン)を含む密閉された軟ゼラチンカプセルと同様に使用することができる。プラグカプセルは、好ましくは、例えば、充填剤(ラクトース、サッカロース、マンニトール、デンプン(ジャガイモデンプンまたはアミロペクチンなど)、セルロース誘導体、または高分散化ケイ酸など)と混合された顆粒の形態で活性な化合物を含有する。軟ゼラチンカプセルにおいて、活性な物質は、好ましくは、植物油または液状ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁される。
【0057】
ローション、軟膏、ゲルまたはクリームの形態が可能であり、過剰な部分が明らかに認められないように皮膚に十分に塗り込まれることが望ましく、そして皮膚は、経皮的な浸透の大部分が生じるまで、好ましくは少なくとも4時間、より好ましくは少なくとも6時間、その領域を洗浄すべきではない。
【0058】
知られている技術に従って、経皮パッチを使用して、前駆体またはSERMを送達することができる。経皮パッチは、典型的にははるかに長い時間(例えば、1日間〜4日間)にわたって適用されるが、典型的には有効成分をより小さな表面領域に接触させ、それにより有効成分のゆっくりした一定割合での送達を可能にする。
【0059】
開発され、そして現在使用されている多数の経皮的な薬物送達システムは、本発明の有効成分を送達するために好適である。放出速度は、典型的には、マトリックスの拡散によって制御されるか、あるいは有効成分は制御用膜を通り抜けることによって制御される。
【0060】
開発され、そして現在使用されている多数の経皮的な薬物送達システムは、本発明の有効成分を送達するために好適である。放出速度は、典型的には、マトリックスの拡散によって制御されるか、あるいは有効成分は制御用膜を通り抜けることによって制御される。
【0061】
経皮的なデバイスの機構的局面は、ラットにおいて十分に知られており、例えば、米国特許第5,162,037号、同第5,154,922号、同第5,135,480号、同第4,666,441号、同第4,624,665号、同第3,742,951号、同第3,797,444号、同第4,568,343号、同第5,064,654号、同第5,071,644号、同第5,071,657号に説明されている(これらの開示は参考として本明細書中に組み込まれる)。さらなる背景が、欧州特許第0279982号および英国特許出願第2185187号によって提供されている。
【0062】
デバイスは、接着性マトリックス型またはリザーバー型の経皮送達デバイスを含むこの分野で知られている一般的なタイプのいずれかであり得る。このようなデバイスは、有効成分および/またはキャリアを吸収する繊維が配合された薬物含有マトリックスを含む。リザーバー型デバイスにおいて、リザーバーは、キャリアおよび有効成分に対して不透過性であるポリマー膜によって規定され得る。
【0063】
経皮的なデバイスでは、デバイス自体により、有効成分が所望する局在化された皮膚表面との接触状態で維持される。そのようなデバイスにおいては、有効成分に対するキャリアの粘度は、クリームまたはゲルの場合よりも重要ではない。経皮的デバイスに対する溶媒システムは、例えば、オレイン酸、直鎖アルコールラクタートおよびジプロピレングリコール、またはこの分野で知られている他の溶媒システムを含み得る。有効成分はキャリアに溶解または懸濁され得る。
【0064】
皮膚に付着させるために、経皮パッチは、孔が中央部に開けられている手術用の接着テープで固定することができる。接着部は、好ましくは、使用前に、接着部を保護するために剥離ライナーによって覆われる。剥離に好適な典型的な材料には、除去を容易にするためにシリコーンコーティングされていることが好ましいポリエチレンおよびポリエチレンコーティング紙が含まれる。デバイスを貼り付けるために、剥離ライナーは単に剥がされ、そして接着部が患者の皮膚に付けられる。米国特許第5,135,480号(その開示は参考として組み込まれる)において、Bannon他は、デバイスを皮膚を固定するための非接着性手段を有する代わりのデバイスを記載している。
【0065】
本発明の経皮的または経粘膜的な送達システムもまた、肥満の防止および/または処置に対する新規な改善された送達システムとして使用することができる。
【0066】
本発明の方法の有効性の例
実施例3
卵巣摘出ラットにおける体脂肪および体重パラメーターに対するEM−652.HClによる20日間の処置の効果
【0067】
材料および方法
動物および処置
処置開始時において体重が約200g〜225gである8週齢〜10週齢の雌性Sprague−Dawleyラット(Crl:CD(SD)Br)(Charles River Laboratory、 St−Constant、カナダ)を使用した。実験を開始する1週間前から動物を環境条件(温度:22±3℃;10時間照明−14時間消灯のサイクル、06:00時に点灯)に順応させた。動物を従来型のステンレススチール製ケージに1匹づつ入れて、飲み水と、トウモロコシデンプン(31.2);デキストロース(31.2);カゼイン(20.0);トウモロコシ油(6.4);dl−メチオニン(0.3);ビタミン混合物(1.0);AIN−76ミネラル混合物(4.9)および繊維(5.0)(g/100g)から構成される高炭水化物混合飼料とを自由に摂取させた。実験を、カナダ動物管理委員会(Canada Council on Animal Care)承認施設において、実験動物の管理および使用に関するCCAC指針に従って行った。
【0068】
40匹のラットを、下記のように、それぞれが10匹からなる4つの群に無作為に分けた:1)無傷コントロール;2)OVXコントロール;3)OVX+EM−652.HCl(0.5mg/ラット、約2.5mg/kg);4)OVX+エストラジオール(E2、インプラント)。研究の1日目に、適切な群の動物は、イソフラン麻酔のもとで両側の卵巣摘出が行われた。エストラジオールのSilasticインプラント(E2)を第4群の各動物の背側領域の皮下に1個挿入した。E2の生理学的レベルをもたらす予備実験で選ばれたこのインプラントは下記のステロイド濃度およびサイズを有していた:E2:コレステロール(1:50、w:w)、0.5cm(silastic管材で希釈されたステロイドの長さ)、0.125インチ(silastic管材の外径)および0.062インチ(silastic管材の内径)。エストラジオールのインプラントは、動物内へのその皮下挿入の前に37℃で0.9%NaClに一晩浸けられた。EM−652.HClまたはビヒクル単独(0.4%メチルセルロースを含む水)による処置を研究の2日目に開始した。化合物またはビヒクルは、経口胃管栄養補給によって0.5ml/ラットで20日間にわたって1日に1回投与された。
【0069】
最後の投与を行った約24時間後、一晩絶食させた動物をケタミン−キシラジンで麻酔し、血液を心臓穿刺により抜き取った。血液は、白色脂肪組織および褐色脂肪組織と同様に採取された。
【0070】
体重、食物摂取量、ならびにエネルギー、脂肪およびタンパク質における体重増加の測定
体重、食物摂取量、ならびにエネルギー、脂肪およびタンパク質における体重増加を、Deshaies他、Am.J.Physiol.、1997;273、E355〜E362(1997)に従って測定した。
【0071】
結果
図5Aに示されているように、OVX動物におけるインスリン抵抗性の発症が、空腹時の高インスリン血症(これは、通常、インスリン抵抗性の程度と比例する)および空腹時の高血糖(これは、正常なレベルの血中グルコースを維持するためのインスリンの有効性が喪失していることを反映するものである)の存在によって確認された。エストラジオールおよびEM−652.HClはともに、OVXによって誘導されるインスリン抵抗性を防止した。
【0072】
図6Aおよび図6Cは、OVXにより、総体脂肪の観測された変化を代表する鼠蹊部脂肪組織および後腹膜脂肪組織の質量(量)が増大したことを示している。この増大は、EM−652.HCl処置によって完全に抑えられた。エストラジオールの場合、その効果はそれほど大きくなかった。同じパターンが、リポタンパク質リパーゼ活性が報告されている図6Bおよび図6Dに示されている。この酵素は、トリグリセリドの筋肉内での加水分解を調節し、それにより脂肪貯蔵部への脂肪酸の進入を調節している。
【0073】
褐色脂肪組織は、齧歯類における主要な熱発生エフェクターである。卵巣摘出は、肩甲骨褐色脂肪細胞において、白色脂肪細胞の場合とは異なるパターンを示した。褐色脂肪組織の重量は、白色脂肪細胞で観測されたように2倍増大した(図7A)。しかし、タンパク質含有量(図7b)およびリポタンパク質活性(図7C)は、OVX後、それぞれ33%および30%低下した。これらの3つのパラメーターに基づき、EM−652.HCl処置により、卵巣摘出の作用は完全に打ち消された。
【0074】
ひらめ筋の重量は、通常、生物のタンパク質量の状態の良好な指標である。予想されるように、ひらめ筋の重量は、図8に示されているように、OVXによって増大した(食物摂取量の増大は、脂肪として、そしてタンパク質としての両方でエネルギー堆積の増大をもたらす)。エストラジオール処置およびEM−652.HCl処置はともに筋肉重量の増大を防止した。筋肉におけるリポタンパク質リパーゼは、多くの場合、インスリン感受性との正の関連性を有している(感受性が良好なほど、筋肉内のリポタンパク質リパーゼが多くなる)。OVXは、ひらめ筋におけるリポタンパク質リパーゼ活性を低下させた。これは、筋肉におけるインスリン抵抗性の発症を示す間接的な証拠である。エストラジオール処置およびEM−652.HCl処置はともに筋肉リポタンパク質リパーゼの低下を防止した。
【0075】
【表2】
【0076】
消化エネルギー摂取量は、(繊維などの非消化性物を考慮に入れた)20日間の処置のときに摂取されたエネルギーの総量である。
【0077】
エネルギー獲得は、20日間の処置を通じて、脂肪+タンパク質として蓄積したキロジュール量である。
【0078】
見かけのエネルギー消費は、(エネルギー摂取量およびエネルギー獲得から計算される)代謝必要量および運動のために消費されたエネルギー量である。これは、(OVX動物などのように)非脂肪量が多くなると、大きくなることが予想される。
【0079】
食物効率は、摂取されたエネルギーが脂肪およびタンパク質として蓄積する効率である(摂取された100kJあたりの蓄積したkJ数)。
【0080】
実施例4
本発明の好ましい化合物の合成例
(S)−(+)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−(2’’’−ピペリジノ−エトキシ)フェニル)−2H−1−ベンゾピラン塩酸塩EM−01538(EM−652.HCl)
【化16】
工程A:BF3.Et20、トルエン;100℃;1時間。
工程C:3,4−ジヒドロピラン、p−トルエンスルホン酸−水和物、酢酸エチル;窒素下で25℃、16時間、その後、イソプロパノールで結晶化。
工程D、EおよびF:
(1)ピペリジン、トルエン、Dean&Stark装置、窒素下で還流;
(2)1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン、DMF、3時間の還流;
(3)CH3MgCl、THF、−20℃〜0℃、その後、室温で24時間;
工程G、H:(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸、アセトン、水、トルエン、室温で48時間。
工程HH:95%エタノール、70℃、その後、室温で3日間。
工程HHR:工程HHの母液および洗浄液の再使用、(S)−(+)−10−カンファースルホン酸、還流;36時間、その後、室温で16時間。
工程I:
(1)DMFaq.、Na2CO3、酢酸エチル;
(2)エタノール、希HCl;
(3)水。
【0081】
2−テトラヒドロピラニルオキシ−4−ヒドロキシ−2’−(4’’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)アセトフェノン(4)の合成
2,4−ジヒドロキシ−2’−(4’’−ヒドロキシフェニル)アセトフェノン3(97.6g、0.4mol)(Chemsyn Science Laboratories(Lenexa、Kansas)から入手可能)を3,4−ジヒドロピラン(218ml、3.39mol)および酢酸エチル(520ml)に懸濁させた懸濁物をp−トルエンスルホン酸−水和物(0.03g、0.158mmol)で約25℃で処理した。反応混合物を、窒素下、外部からの加熱を行うことなく約16時間攪拌した。その後、混合物を、重炭酸ナトリウム(1g)および塩化ナトリウム(5g)を含む水溶液(100ml)で洗浄した。相を分離して、有機相をブライン(20ml)で洗浄した。それぞれの洗浄液を50mlの酢酸エチルで逆抽出した。すべての有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムに通してろ過した。
【0082】
溶媒(約600ml)を大気圧下での蒸留によって除き、イソプロパノール(250ml)を加えた。さらなる溶媒(約300ml)を大気圧下で蒸留して、イソプロパノール(250ml)を加えた。さらなる溶媒(約275ml)を大気圧下で蒸留して、イソプロパノール(250ml)を加えた。溶液を攪拌しながら約25℃で冷却した。約12時間後、結晶の固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄して、乾燥した(116.5g、70%)。
【0083】
4−ヒドロキシ−4−メチル−2−(4’−[2’’−ピペリジノ]エトキシ)−3−(4’’’−テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル−7−テトラヒドロピラニルオキシクロマン(10)の合成
2−テトラヒドロピラニルオキシ−4−ヒドロキシ−2’−(4’’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)アセトフェノン4(1kg、2.42mol)、4−[2−(1−ピペリジノ)エトキシ]ベンズアルデヒド5(594g、2.55mol)(Chemsyn Science Laboratories(Lenexa、Kansas)から入手可能)およびピペリジン(82.4g、0.97mol)(Aldrich Chemical Company Inc.(Milwaukee、 Wis.)から入手可能)をトルエン(8L)に溶解した溶液を、1当量の水(44ml)が回収されるまで、Dean&Stark装置を用いて窒素下で還流した。
【0084】
トルエン(6.5L)を大気圧下での蒸留によって溶液から除いた。ジメチルホルムアミド(6.5L)および1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(110.5g、0.726mol)を加えた。溶液を室温で約8時間攪拌して、カルコン8をクロマノン9に異性化させ、その後、水および氷(8L)およびトルエン(4L)の混合物に加えた。相を分離し、トルエン層を水(5L)で洗浄した。水性洗浄液を一緒にして、トルエンで抽出した(3x4L)。トルエン抽出物を一緒にし、ブライン(3x4L)で最終的に洗浄し、大気圧下で濃縮して5.5Lにし、その後、−10℃に冷却した。
【0085】
外部からの冷却および攪拌を窒素下で続け、そして温度を0℃未満で維持しながら、塩化メチルマグネシウムのTHFにおける3M溶液(2.5L、7.5mol)(Aldrich Chemical Company Inc.(Milwaukee、Wis.)から入手可能)を加えた。すべてのグリニャール試薬を加えた後、外部からの冷却を除き、混合物を室温に暖めた。混合物をこの温度で約24時間攪拌した。
【0086】
混合物を約−20℃に再び冷却し、そして外部からの冷却および攪拌を続け、温度を20℃未満で維持しながら、飽和塩化アンモニウム溶液(200ml)をゆっくり加えた。混合物を2時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液(2L)およびトルエン(4L)を加えて、5分間攪拌した。相を分離し、水層をトルエンで抽出した(2x4L)。トルエン抽出物を一緒にして、溶液が均一になるまで希塩酸で洗浄し、次いでブライン(3x4L)で洗浄した。最後に、トルエン溶液を大気圧下で濃縮して2Lにした。この溶液をそのまま次工程で使用した。
【0087】
(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(1S)−10−カンファースルホン酸塩(±12)の合成
4−ヒドロキシ−4−メチル−2−(4’−[−2’’ピペリジノ]エトキシ)フェニル−3−(4’’’−テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル−7−テトラヒドロピラニルオキシクロマン(10)のトルエン溶液に、アセトン(6L)、水(0.3L)および(S)−10−カンファースルホン酸(561g、2.42mol)(Aldrich Chemical Company Inc.(Milwaukee、Wis.)から入手可能)を加えた。混合物を窒素下で48時間攪拌し、その後、固体の(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(1S)−10−カンファースルホン酸塩(12)をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥した(883g)。この物質を、さらに精製することなく次の(HH)工程で使用した。
【0088】
(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(1S)−10−カンファースルホン酸塩(13、(+)−EM−652(1S)−CSA塩)の合成
(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(1S)−10−カンファースルホン酸塩(±12)(759g)を95%エタノールに懸濁させた懸濁物を、固体が溶解するまで攪拌しながら約70℃に加熱した。溶液を攪拌しながら室温に冷却し、その後、(2R)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(1S)−10−カンファースルホン酸塩13の数粒の結晶を接種した。溶液を室温において合計で約3日間攪拌した。結晶をろ過し、95%エタノールで洗浄し、乾燥した(291g、76%)。生成物のdeは94.2%であり、純度は98.8%であった。
【0089】
(S)−(+)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−1−ベンゾピラン塩酸塩EM−01538(EM−652.HCl)の合成
化合物13(EM−652−(+)−CSA塩、500mg、0.726mol)をジメチルホルムアミド(11μL、0.15mmol)に懸濁させた懸濁物を0.5M炭酸ナトリウム水溶液(7.0mL、3.6mmol)で処理し、15分間攪拌した。この懸濁物を酢酸エチル(7.0mL)で処理し、4時間攪拌した。その後、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2x5ml)およびブライン(1x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られたピンク色泡状物(EM−652)をエタノール(2mL)に溶解した溶液を2N塩酸(400μL、0.80mmol)で処理し、1時間攪拌し、蒸留水(5mL)で処理し、30分間攪拌した。得られた懸濁物をろ過し、蒸留水(5mL)で洗浄し、空気中、高真空下で乾燥(65℃)して、クリーム状粉末が得られた(276mg、77%):淡灰色の微粉末;走査熱測定:219℃で始まる融解ピーク、DH=83J/g;[a]24D=154°(メタノール中、10mg/ml);1H−NMR(300MHz、CD30D)d(ppm)1.6(broad、2H、H−4’’’)、1.85(broad、4H、H−3’’’’および5’’’’)、2.03(s、3H、CH3)、3.0および3.45(broad、4H、H−2’’’’および6’’’’)、3.47(t、J=4.9Hz、2H、H−3’’’)、4.26(t、J=4.9Hz、2H、H−2’’’)、5.82(s、1H、H−2)、6.10(d、J=2.3Hz、1H、H−8)、6.35(dd、J=8.4Hz、2.43Hz、1H、H−6)、6.70(d、J=8.6Hz、2H、H−3’およびH−5’)、6.83(d、J=8.7Hz、2H、H−3’’およびH−5’’)、7.01(d、J=8.5Hz、2H、H−2’およびH−6’)、7.12(d、J=8.4Hz、1H、H−5)、7.24(d、J=8.6Hz、2H、H−2’’およびH−6’’);13C−RMN(CD30D、75MHz)d(ppm)14,84、22.50、23.99、54.78、57.03、62.97、81.22、104.38、109.11、115.35、116.01、118.68、125.78、126.33、130.26、130.72、131.29、131.59、134.26、154.42、157.56、158.96、159.33。元素組成:C、H、N、Cl:理論値;70.51、6.53、2.84、7.18%、実測値;70.31、6.75、2.65、6.89%。
【0090】
実施例5には、LHRH−Aによって誘導された脂肪増大が、無傷の雌性ラットにおいて、本発明の化合物であるEM−652.HClの単独で、または性ホルモン前駆体であるDHEAとの組合せで防止されることが示されている。6ヶ月のLHRH−A処置は、無傷の雌性ラットの体脂肪の割合を有意に58%増大させるが、EM−652.HClまたはDHEAの同時投与により、この増大はそれぞれ35%および19%にすぎなかったことが理解され得る。両方の薬物を組み合わせた場合、脂肪の増大は、LHRH−A処置の後では認められなかった。
【0091】
実施例6には、20日間の期間にわたる雌性ラットにおける肥満の防止が示されている。卵巣摘出は、総体脂肪の割合および後腹膜脂肪組織の重量をそれぞれ20%および68%増大させる。EM−652.HCl、エストラジオール、DHEA、EM−652.HClとDHEAとの組合せ、またはEM−652.HClとエストラジオールとの組合せを投与することによって、これらの増大は防止され、そして体脂肪および後腹膜脂肪組織は、体脂肪についてはそれぞれ、46%、46%、59%、56%および45%低下し、後腹膜脂肪組織についてはそれぞれ、59%、78%、75%、69%および68%低下している。類似する実験が実施例7において示される。この場合、肥満の防止が34週間続き、その後、体脂肪および後腹膜脂肪組織の割合は卵巣摘出により約60%増大している。この増大は、エチニルエストラジオール、ラロキシフェン(EM−1105)、EM−652.HCl(EM−1538)、DHEA、またはEM−652.HClとDHEAとの組合せを投与することによって防止されている。
【0092】
実施例8A(オス)および実施例8B(メス)には、肥満の防止ならびに処置における本発明の有効性のデータが報告されている。痩身および肥満のZucker雄性ラットおよび雌性ラットに、2.5mg/kg/日のEM−652.HClが20日間にわたって投与された。防止モデルは痩身ラットによって表され、一方、肥満の処置モデルは、既に肥満のラットによって表される。体重増加、白色後腹膜脂肪組織およびひらめ筋におけるリポタンパク質リパーゼ活性、ならびにインスリン、グルコール、総コレステロールおよびトリグリセリドの血清濃度に対するデータが、オスの動物については表7に、メスの動物については表8に報告されている(これらのパラメーターの意味については実施例3を参照のこと)。
【0093】
抗エストロゲンEM−652.HClは、体重増加を、痩身の雄性ラットについては38%、肥満の雄性ラットについては35%と著しく減少させ、一方、白色後腹膜脂肪組織およびひらめ筋におけるリポタンパク質リパーゼ活性はオスおよびメスとも変化していない。血漿インスリンは、痩身のオス、肥満のオスおよび痩身のメスにおいてそれぞれ、35%、57%および48%低下し、一方、非常に高レベルのインスリンを示す肥満のメスにおいては、EM−652.HClは著しい効果を有していない。肥満群の方が大きい血漿コレステロールもまた、EM−652.HClの投与により低下している。血清グルコースは、EM−652.HClの投与による影響を受けていない。
【0094】
実施例9には、スクロースおよび脂肪が多い餌が与えられている無傷なラットまたは卵巣摘出雌性ラットに対するEM−652.HCl、DHEA、または両方の組合せの効果が、総体重、鼠蹊部および後腹膜の白色脂肪組織の重量およびリポタンパク質リパーゼ活性、褐色脂肪組織の重量およびリポタンパク質リパーゼ活性、ひらめ筋および外側広筋(VLM)の重量およびリポタンパク質リパーゼ活性について報告されている。血漿中のインスリン、グルコース、総コレステロール、トリグリセリドおよびレプチン、ならびに肝臓のコレステロールおよびトリグリセリドもまた報告されている。
【0095】
実施例10には、文献に記載されている種々の選択的エストロゲン受容体調節剤(TSE424、ラソホキシフェン、LY353381およびラロキシフェン)による処置を行った後のラットにおける体重増加および脂質−リポタンパク質代謝に対する効果が、EM−652.HCl(本発明の好ましい化合物)による処置と同様に報告されている。試験化合物は、経口胃管栄養補給によって、0.4%メチルセルロースにおいて20日間にわたって卵巣摘出雌性ラットに投与された(各化合物について0.5mg/ラット)。無傷のコントロール、卵巣摘出(OVX)コントロール、および17−エストラジオール(E2)で処置されたOVXラットを参照として使用した。卵巣摘出により増大する体重および食物消費は、これらの試験化合物を用いた処置により、無傷のコントロールで認められたレベルで著しく低下する。鼠蹊部および後腹膜の白色脂肪組織の重量およびリポタンパク質リパーゼ活性は上記の処置により低下している(ただし、鼠蹊部の白色脂肪組織に対するTSE424およびLY353381、ならびに鼠蹊部組織のリポタンパク質リパーゼ活性に対するTSE424およびラソホキシフェンを除く)。一方、褐色脂肪組織および筋肉は顕著な影響を受けていないようである。試験したすべての化合物はコレステロールおよびトリグリセリドの血漿濃度を著しく低下させたが、グルコールレベルに対する作用を有していないことが理解され得る。血漿インスリンは、OVXラットをEM−652.HCl、TSE424、ラソホキシフェン、LY353381およびラロキシフェンで処置することにより低下した。
【0096】
実施例11および実施例12には、知られている抗エストロゲンおよび本発明の化合物のエストロゲン依存性細胞株におけるインビトロ効力が報告されている。ヒト子宮内膜腺ガンのIshikawa細胞におけるアルカリホスファターゼ活性に対する抗エストロゲンの作用が実施例10の表11に示されている。抗エストロゲン様活性が、1nMのE2で刺激されたアルカリホスファターゼの阻害の、nMで表されるIC50として最後の列に報告されており、同時に、試験化合物の固有的なエストロゲン様活性が、アルカリホスファターゼ活性の1nMのE2刺激の割合として、最後から2番目の列に報告されている。最も活性な抗エストロゲンは、EM−652.HCl、LY353381、ラロキシフェン、ラソホキシフェンおよびTSE424であることが理解され得る。それ以外は少なくとも1/10の活性である。しかし、最も良好な活性化合物の中には、著しい残留した望ましくないエストロゲン様活性を有しているものがある:LY353381(16%)、ラソホキシフェン(18%)およびラロキシフェン(13%)。従って、現在のデータは、EM−652.HClおよびTSE424の化合物はIshikawa細胞において著しいエストロゲン様活性を示さないことを示している。実施例12には、ヒト乳ガンMCF−7細胞におけるEM−652.HCl(本発明者らの好ましい化合物)とTSE424との比較により、EM−652.HClの利点が示されている。従って、EM−652.HClは、抗エストロゲンとして、TSE424よりも4倍以上活性である(阻害のIC50が3.7nMに対して0.8nMである)(表12)。
【0097】
実施例13では、体重、後腹膜脂肪組織、子宮重量およびコレステロールレベルに対するEM−652.HCl、TSE424またはラソホキシフェンによる20日間の処置の効果が、市販の齧歯類用飼料を与えた卵巣摘出雌性ラットにおいて評価された。卵巣摘出は総体重および後腹膜脂肪組織重量をそれぞれ17%および19%増大させたが、0.5mgのEM−652.HCl、TSE424またはラソホキシフェンの投与は、体重増加をそれぞれ64%、59%および127%防止し、そして脂肪組織重量値を、調べたすべての化合物について無傷のコントロール動物で観測された脂肪組織重量値よりも小さくした。EM−652.HClおよびTSE424の投与は、OVXコントロール動物と比較した場合、子宮重量に対する作用を有していなかった。しかし、0.5mgのラソホキシフェンの投与は、2.5mgのEM−652.HClを同時に投与することにより完全に打ち消される子宮重量の62%の増大(p>0.01)をもたらした。従って、このことは、ラソホキシフェンのエストロゲン様活性を示唆している。最後に、総血清コレステロールレベルにおけるOVXにより誘導される増大は、EM−652.HCl、TSE424およびラソホキシフェンの投与により完全に防止され、そしてコレステロール値を無傷のコントロール動物で観測されたコレステロール値よりも箸しい小さくした。
【0098】
実施例8A
痩身および肥満のZucker雄性ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対するEM−652.HClの効果
URMA−r−61−99
この研究の目的は、痩身および肥満のZucker雄性ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対するEM−652.HClの効果を明らかにすることであった。この目的のために、EM−652.HCl(2.5mg/kg)が無傷の痩身および肥満のZucker雄性ラットに14日間にわたって1日に1回経口(胃管栄養補給)投与された。
【0099】
試験動物:
種:ドブネズミ(Rattus norvegicus)
系統:Zucker
性別:オス
体重:投与開始時において、体重は下記の通りであった:
痩身ラット:175±15g;肥満ラット:235±15g
【0100】
順応
ラットを実験開始の少なくとも5日前から実験室条件に順応させた。
【0101】
飼育および管理
a)飼育:ラットは、順応期間中および研究期間中、従来型のステンレススチール製ケージに1匹ずつ入れられた。
b)温度:ラット室の温度は1日1回記録された。目標温度は22±3℃であった。
c)明暗周期:光周期は10時間の照明および14時間の消灯であった。照明は07:00につけられ、17h00に消された。
d)餌:順応期間中、ラットには、市販の齧歯類用餌(Purina、#5075)および飲み水が自由に与えられる。研究期間中、ラットには、下記の餌(餌#3)が与えられる:デンプン(31.2);デキストロース(31.2);カゼイン(20.0);トウモロコシ油(6.4);dl−メチオニン(0.3);ビタミン混合物(1.0);AIN−76ミネラル混合物(4.9);繊維(5.0)(g/100g)から構成される餌。
ラットはその解剖日の朝の07h00頃から絶食させた(水だけが与えられた)。
【0102】
ランダム化:投与初日の前日に、ラットは、等しい平均体重を有する群にするために重量測定され、それぞれの群にわりふられた。
【0103】
方法および実験計画
試験群:16匹の痩身の無傷雄性ラットおよび16匹の肥満の無傷雄性ラットを、下記に概略される研究を行うために、8匹のラットからなる4つの群にわりふった。
【表3】
【0104】
投与:
試験化合物またはビヒクルの投与を研究の1日目に開始した。試験化合物EM−652.HClを、0.4%メチルセルロースにおける懸濁物として、14日間にわたって1日に1回、経口胃管栄養補給(0.5ml/胃管栄養補給/ラット)によって投与した。コントロール群のラットには、ビヒクル単独(0.5ml/胃管栄養補給/ラット)が同じ期間にわたって投与された。
【0105】
体重
順応期間中、動物を、ランダム化のために投与開始前日に重量測定した。その後、ラットは、投与初日およびその後の2日毎に、そして解剖当日に重量測定された。体重は1gの精度で記録された。
【0106】
食物消費:
食物消費を研究期間中2日毎に評価した。
【0107】
屠殺方法:
約6時間の絶食期間後、動物を、(最後の投与を行った約30時間後に)解剖した。動物をケタミン−キシラジンで麻酔し、血液を心臓穿刺により抜き取った。
【0108】
血液サンプル:
血中の脂質(総コレステロール(CHOL)およびトリグリセリド(TG))およびグルコースを、Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer(Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems)を使用して凍結血漿サンプルで測定した。循環しているホルモンおよび物質(レプチン、インスリン)を、下記のキットを用いて凍結血漿サンプルで測定した:
レプチン:Linco RIAキット
インスリン:Linco RIAキット
【0109】
採取された器官および組織
肝臓片(約1g)を、TGおよびCHOL含有量のさらなる測定(Folch法)のために液体窒素で凍結した。後腹膜脂肪組織およびひらめ筋を、リポタンパク質リパーゼ(LPL)活性のさらなる測定のために採取して、液体窒素で凍結した。前部前立腺、精巣および精嚢を採取した。前立腺、精巣(左右一緒に)および右側精嚢(流体を含まない)を重量測定した。右側精嚢は廃棄した。
【表4】
【0110】
実施例8B
痩身および肥満のZucker雌性ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対するEM−652.HClの効果
URMA−r−47−99
この研究の目的は、痩身および肥満のZucker雌性ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対するEM−652.HClの効果を明らかにすることであった。この目的のために、EM−652.HCl(2.5mg/kg)が無傷の痩身および肥満のZucker雌性ラットに14日間にわたって1日に1回経口(胃管栄養補給)投与された。
【0111】
試験動物の仕様:
種:ドブネズミ(Rattus norvegicus)
系統:Zucker
性別:メス
体重:投与開始時において、体重は下記の通りであった:
痩身ラット:114±2g;肥満ラット:182±6g
【0112】
順応:ラットを実験開始の少なくとも5日前から実験室条件に順応させた。
【0113】
飼育および管理
a)飼育:
ラットは、順応期間中および研究期間中、従来型のステンレススチール製ケージに1匹ずつ入れられた。
b)温度:
ラット室の温度は1日1回記録された。目標温度は22?3?Cであった。
c)明暗周期:
光周期は10時間の照明および14時間の消灯であった。照明は07:00につけられ、17h00に消された。
d)餌:
順応期間中、ラットには、市販の齧歯類用餌(Purina、#5075)および飲み水が自由に与えられる。研究期間中、ラットには、下記の餌(餌#3)が与えられる:デンプン(31.2);デキストロース(31.2);カゼイン(20.0);トウモロコシ油(6.4);dl−メチオニン(0.3);ビタミン混合物(1.0);AIN−76ミネラル混合物(4.9);繊維(5.0)(g/100g)から構成される餌。ラットはその解剖日の朝の07h00頃から絶食させた(水だけが与えられた)。
【0114】
ランダム化:
投与初日の2日前に、ラットは、等しい平均体重を有する群にするために重量測定され、それぞれの群にわりふられた。
【0115】
方法および実験計画
試験群:
16匹の痩身の無傷雌性ラットおよび16匹の肥満の無傷雌性ラットを、下記に概略される研究を行うために、8匹のラットからなる4つの群にわりふった。
【表5】
【0116】
投与:
試験化合物またはビヒクルの投与を研究の1日目に開始した。試験化合物EM−652.HClを、0.4%メチルセルロースにおける懸濁物として、14日間にわたって1日に1回、経口胃管栄養補給(0.5ml/胃管栄養補給/ラット)によって投与した。コントロール群のラットには、ビヒクル単独(0.5ml/胃管栄養補給/ラット)が同じ期間にわたって投与された。
【0117】
体重:
順応期間中、動物を、ランダム化のために投与開始の2日前に重量測定した。その後、ラットは、投与初日およびその後の2日毎に、そして解剖当日に重量測定された。体重は1gの精度で記録された。
【0118】
食物消費
食物消費を研究期間中2日毎に評価した。
【0119】
屠殺方法
約6時間の絶食期間後、動物を、(最後の投与を行った約30時間後に)解剖した。動物をケタミン−キシラジンで麻酔し、血液を心臓穿刺により抜き取った。
【0120】
血液サンプル
血中の脂質(総コレステロール(CHOL)およびトリグリセリド(TG))およびグルコースを、Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer(Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems)を使用して凍結血漿サンプルで測定した。循環しているホルモンおよび物質(レプチン、インスリン、コルチコステロン)を、下記のキットを用いて凍結血漿サンプルで測定した:
レプチン:Linco RIAキット
インスリン:Linco RIAキット
【0121】
採取された器官および組織
肝臓を採取して、重量測定した。肝臓片(約1g)を、TGおよびCHOL含有量のさらなる測定(Folch法)のために液体窒素で凍結した。副腎を採取し、(左右一緒に)重量測定して、廃棄した。子宮および卵巣を採取して、重量測定し、そしてさらなる組織学的検査のために10%緩衝化ホルマリン中に保存した。左側および右側の卵巣(卵管を含まない)を一緒に重量測定した。
【表6】
【0122】
実施例9
ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対する、単独または組合せで投与されたEM−652.HClおよびDHEAの効果
URMA−r−03−99
この研究の目的は、ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対する、単独または組合せで投与されたEM−652.HClおよびDHEAの効果を明らかにすることであった。処置の効果が、高スクロース−高脂肪餌を与えた無傷(INT)雌性ラットおよび卵巣摘出(OVX)雌性ラットにEM−652.HCl(0.5mg/ラット、約2.5mg/kg、経口)およびDHEA(20mg/ラット、約100mg/kg、局所適用)を単独または組合せで投与する20日間の処置を行った後において多くのパラメーターについて評価された。比較のために、1つの無傷コントロール群および1つの卵巣摘出コントロール群には強化飼料が与えられ、一方、他のコントロール動物(無傷およびOVX)には市販の齧歯類用飼料が与えられる。
【0123】
試験動物:
種:ドブネズミ(Rattus norvegicus)
系統:Sprague−Dawleyラット(Crl:CD(登録商標)(SD)BR VAF/PlusTM)
性別:メス
体重:投与開始時において、体重は約190g〜220gであった。
【0124】
順応:
ラットを実験開始の少なくとも5日前から実験室条件に順応させた。
【0125】
飼育および管理
a)飼育
ラットは、順応期間中および研究期間中、従来型のステンレススチール製ケージに1匹ずつ入れられた。
b)温度:
ラット室の温度は1日1回記録された。目標温度は22±3℃であった。
c)明暗周期:
光周期は10時間の照明および14時間の消灯であった。照明は06:00につけられ、16h00に消された。
d)餌:
順応期間中、ラットには、市販の齧歯類用餌(Purina、#5075)および飲み水が自由に与えられる。研究期間中、群1&群2には市販飼料が引き続き与えられ、一方、群3〜群10には、スクロース(45);トウモロコシ油(10);ラード(10);カゼイン(22.5);dl−メチオニン(0.3);ビタミン混合物(1.2);AIN−76ミネラル混合物(5.5);繊維(5.5)(g/100g)から構成される高スクロース−高脂肪飼料が与えられる。
ラットはその解剖日前夜の22h00頃から絶食させた(水だけが与えられた)。
【0126】
ランダム化:
ラットが到着した数日後に、ラットは、等しい平均体重を有する群にするために重量測定され、それぞれの群にわりふられた。
【0127】
方法および実験計画
試験群:
80匹のラットを、下記に概略される研究を行うために、8匹のラットからなる10群にわりふった。
【表7】
1:市販の齧歯類用飼料
2:高スクロース+高脂肪飼料
【0128】
動物の準備:
研究の0日目に、適切な群のラットをイソフラン麻酔下で(両脇腹切開により)卵巣摘出した。無傷なラットには偽手術を行った。
【0129】
投与:
試験化合物またはビヒクルの投与を卵巣摘出の翌日(1日目)に開始した。試験化合物EM−652.HClは、0.4%メチルセルロースにおける懸濁物として、20日間にわたって1日に1回、経口胃管栄養補給(0.5ml/胃管栄養補給/ラット)によって投与され、一方、DHEAは、同じ期間にわたって1日に1回、背側皮膚に局所適用された(0.5ml/適用/ラット)。コントロール群のラットには、ビヒクル単独が(経口的および局所的に)投与された。ラットは、最後の投与を行った約24時間後の研究の21日目に屠殺された。
【0130】
体重
ラットは、0日目(手術)および研究期間中の2日毎に、そして解剖当日に重量測定された。体重は1.0gの精度で記録された。
【0131】
食物消費
食物消費は研究期間中2日毎に評価される。
【0132】
屠殺方法
研究の21日目に、一晩絶食させたラットを、最後の投与を行った約24時間後に屠殺した。動物をケタミン−キシラジンで麻酔し、血液を心臓穿刺により抜き取った。
【0133】
血液サンプル
血中の脂質(総コレステロールおよびトリグリセリド)を、Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer(Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems)を使用して凍結血清サンプルで測定した。循環しているホルモンおよび物質(インスリン、レプチン、グルコース)を、下記のように血清サンプルで測定した:
インスリン:Linco RIAキット
グルコース:Beckmann自動グルコース分析計
レプチン:Linco RIAキット
【0134】
採取された器官および組織
すべての動物について、下記の組織を採取して、重量測定した
筋肉(ひらめ筋およびVLM)、脂肪(後腹膜および鼠蹊部)心臓、褐色脂肪組織。脳もまた採取される。
肝臓片を、TGおよびCHOL含有量のその後の測定(Folchis法)のために凍結した。それ以外の組織は、LPL活性を測定するために処理された。子宮(および無傷群における卵巣)を取り出し、残存する脂肪を取り除き、重量測定して、10%緩衝化ホルマリン中に保存した。
【0135】
結果
【表8】
【0136】
実施例10
卵巣摘出雌性ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対する、EM−652.HCl、TSE424、ラソホキシフェン、LY353381およびラロキシフェンの効果
URMA−r−45−00
この研究の目的は、文献に記載されている種々の選択的エストロゲン受容体調節剤による処置を行った後のラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対する効果を明らかにすること、および得られた結果をEM−652.HClの結果と比較することであった。この目的のために、試験化合物が、卵巣摘出雌性ラットに、0.4%メチルセルロースにおいて20日間にわたって経口胃管栄養補給によって投与された(それぞれの化合物について0.5mg/ラット;0.5ml/ラット)。無傷のコントロール、卵巣摘出(OVX)コントロール、および17−エストラジオール(E2)で処置されたOVXラットを参照として使用した。
【0137】
試験動物:
種:ドブネズミ(Rattus norvegicus)
系統:Sprague−Dawleyラット(Crl:CD(登録商標)(SD)BR VAF/PlusTM)
性別:メス
体重:投与開始時において、体重は約200g〜225gであった。
【0138】
飼育および管理
a)飼育:
ラットは、順応期間中および研究期間中、従来型のステンレススチール製ケージに1匹ずつ入れられた。
b)温度
ラット室の環境条件(温度、湿度)は、コンピューター処理された自動化システムを使用して連続的に記録された。目標条件は22±3℃および50±20%の相対湿度であった。
c)明暗周期:
光周期は10時間の照明および14時間の消灯であった。照明は07:15につけられ、17h15に消された。
d)餌:
順応期間中、ラットには、証明書付きの齧歯類用飼料(Lab Diet #5002、ペレット)および飲み水が自由に与えられたが、研究期間中は、高炭水化物飼料(飼料#3)および飲み水が自由に与えられた。飼料は、トウモロコシデンプン(31.2);デキストロース(31.2);カゼイン(20.0);トウモロコシ油(6.4);dl−メチオニン(0.3);ビタミン混合物(1.0);AIN−76ミネラル混合物(4.9);繊維(5.0)(g/100g)から構成された。ラットはその解剖日の朝の07h00頃から絶食させた(水だけが与えられた)。
【0139】
ランダム化:
ラットは、等しい平均体重を有する群にするために、それぞれの群にわりふられた。
【0140】
方法および実験計画
試験群:
77匹のラットを、下記に概略される研究を行うために、9匹〜10匹のラットからなる8群にわりふった。
【表9】
【0141】
動物の準備:
研究の0日目に、群2〜群8のラットをイソフラン麻酔下で(両脇腹切開により)卵巣摘出した。群1のラットには偽手術を行った。
【0142】
体重
ラットは、0日目(手術)、その後、研究期間中の2日毎に、そして解剖当日に重量測定された。
【0143】
食物消費
食物消費を2日毎に評価した。
【0144】
体組成(脂肪割合)
脂肪割合に対する処置の効果を明らかにするために、体組成を、二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA;QDR4500A、Hologic、Waltham、MA)を使用して研究の17日目に測定した。
【0145】
屠殺方法
研究の21日目に、最後の投与を行った約24時間後で、6時間の絶食後、動物をケタミン−キシラジン麻酔のもとで腹部大動脈において失血死させた。
【0146】
血液サンプル
血中の脂質(総コレステロールおよびトリグリセリド)およびグルコースを、Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer(Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems)を使用して凍結血清サンプルで測定した。循環しているホルモンおよび物質(インスリンおよびレプチン)を、下記のキットを使用して血清サンプルで測定した:
インスリン:Linco RIAキット
レプチン:Linco RIAキット
【0147】
採取された器官および組織
下記の組織を採取して、重量測定した:
筋肉(右側ひらめ筋および右側VLM)、脂肪(右側後腹膜および右側鼠蹊部)、褐色脂肪組織、心臓、肝臓、子宮および膣。
【0148】
肝臓片(約0.5g)を、TGおよびCHOL含有量のその後の測定(Folch法)のために液体窒素で凍結した。すべての組織の約0.1g片(子宮および膣を除く)を、リポタンパク質リパーゼ(LPL)活性を測定するために液体窒素で凍結して、−80℃で保存した。子宮および膣は、さらなる組織学的検査のために10%緩衝化ホルマリン中に保存された。動物の屠体は金属ボックスに入れられ、エネルギー収支を測定するまで−20℃で保存された。
【0149】
結果
【表10】
【0150】
実施例11
ヒト子宮内膜腺ガンのIshikawa細胞におけるアルカリホスファターゼ活性に対する、本発明の化合物ならびに先行技術の化合物の効果
材料
保存用細胞培養物の維持
十分に分化した子宮内膜腺ガンに由来するヒトIshikawa細胞株はErlio Gurpide博士(The Mount Sinai Medical Center、New York、NY)により快く分与された。Ishikawa細胞は、5%(vol/vol)FBSを含有し、かつ100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、0.1mM非必須アミノ酸溶液が補充されたイーグル最少必須培地(MEM)において日常的に維持された。細胞は、37℃で、Falcon T75フラスコに1.5x106細胞の密度で置床された。
【0151】
細胞培養実験
実験を開始する24時間前に、コンフルエンスに近いIshikawa細胞の培地を、フェノールレッド非含有ハムF−12培地およびダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)の1:1(v:v)混合物からなり、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mMグルタミン、および内在性ステロイドを除くためにデキストランコーティング活性炭で2回処理された5%FBSが補充された新しいエストロゲン非含有基本培地(EFBM)で取り換えた。その後、細胞を、0.1%パンクレアチン(Sigma)および0.25mMのHEPESによって集めて、EFBMに再懸濁し、そして100μlの容量でFalcon 96ウエルの平底マイクロタイタープレートに2.2x104細胞/ウエルの密度で置床して、プレート表面への接着を24時間行わせた。その後、培地を、200μlの最終容量で、示された濃度の化合物を含有する新しいEFBMで取り換えた。48時間後に培地交換して、細胞を5日間インキュベーションした。
【0152】
アルカリホスファターゼアッセイ
インキュベーション期間が終了したとき、マイクロタイタープレートをひっくり返して、増殖培地を捨てた。プレートを200μLのPBS(0.15M NaCl、10mMリン酸ナトリウム、pH7.4)でウエル毎に洗浄した。その後、注意して少量のPBSを残留させながらPBSをプレートから除いた。この洗浄手順をもう一度繰り返した。その後、緩衝化生理食塩水を捨て、逆さにしたプレートをペーパータオルの上で静かにふき取った。カバーを置いた後、プレートを−80℃に15分間置き、その後、室温で10分間解凍した。次いで、プレートを氷上に置き、5mMのp−ニトロフェニルホスフェート、0.24mMのMgCl2および1Mジエタノールアミン(pH9.8)を含有する氷冷した溶液の50μLを加えた。その後、プレートを室温に加温して、p−ニトロフェニルが産生することに由来する黄色を発色させた(8分)。プレートを酵素結合免疫吸着アッセイプレート読み取り装置(BIO−RAD、モデル2550 EIA Reader)において405nmでモニターした。
【0153】
計算
用量応答曲線ならびにIC50値を、加重反復非線形二乗回帰を使用して計算した。
【0154】
【表11】
【0155】
実施例12
ヒト乳ガンMCF−7細胞株の増殖に対するEM−652.HClおよびFCE424の効果
方法
保存用細胞培養物の維持
MCF−7ヒト乳ガン細胞をAmerican Type Culture Collection #HTB 22から継代数147で得た。細胞は、フェノールレッド非含有ダルベッコ改変イーグル−ハムF12培地、上記に述べられた補充物および5%FBSにおいて日常的に生育させた。MCF−7ヒト乳腺ガン細胞株は、69歳の白人女性患者の胸膜滲出液に由来した。MCF−7細胞は、継代数が148〜165の間で使用され、毎週継代培養された。
【0156】
細胞増殖実験
その後期対数増殖期にある細胞を、0.1%パンクレアチン(Sigma)を用いて集めて、50ng/mlのウシインスリンと、内在性ステロイドを除くためにデキストランコーティング活性炭で2回処理されたFBSの5%(v/v)とを含有する適切な培地で再懸濁した。細胞を、示された密度で24ウエルのFalconプラスチック培養プレート(2cm2/ウエル)に置床して、プレート表面への接着を72時間行わせた。その後、培地を、99%再蒸留エタノールにおける1000x保存用溶液から希釈された指示濃度の化合物を含有するE2存在またはE2非存在の新しい培地で取り換えた。コントロール細胞は、エタノール性ビヒクル(0.1%EtOH、v/v)のみが与えられた。細胞を、2日または3日の間隔で培地交換しながら指定された時間間隔でインキュベーションした。細胞数を、DNA含有量を測定することによって求めた。
【0157】
計算および統計分析
用量応答曲線ならびにIC50値を、加重反復非線形最小二乗回帰を使用して計算した。すべての結果は平均±SEMとして表される。
【0158】
【表12】
【0159】
実施例13
卵巣摘出雌性ラットに、単独で、またはEM−652.HClと組み合わせて投与されたEM−652.HCl、TSE424およびラソホキシフェンの子宮重量、脂肪および脂質に対する効果の比較
URMA−r−44−00
この研究の目的は、卵巣摘出雌性ラットに、単独で、またはEM−652.HClと組み合わせて投与されたEM−652.HCl、TSE424およびラソホキシフェンによる処置を行った後における子宮および膣の組織学に対する効果を比較することである。この目的のために、それぞれの化合物が、卵巣摘出雌性ラットに20日間にわたって経口投与され、そして処置期間が終了したとき、子宮および脂肪を採取して、重量測定した。
【0160】
試験動物の仕様:
種:ドブネズミ(Rattus norvegicus)
系統:Sprague−Dawleyラット(Crl:CD(登録商標)(SD)BR VAF/PlusTM)
性別:メス
体重:投与開始時において、体重は約225g〜250gであった。
【0161】
飼育および管理
a)飼育:
ラットは、順応期間中および研究期間中、従来型のステンレススチール製ケージに1匹ずつ入れられた。
b)温度および湿度:
ラット室の環境条件(温度、湿度)は、コンピューター処理された自動化システムを使用して連続的に記録された。目標条件は22±3℃および50±20%の相対湿度であった。
c)明暗周期:
光周期は12時間の照明および12時間の消灯であった。これらのパラメーターは、確認されたコンピューター処理の自動化システムを使用して連続的に記録された。照明は07:15から19:15まで点灯された。
d)餌:
証明書付きの齧歯類用飼料(Lab Diet #5002、ペレット)および飲み水が自由に与えられた。
【0162】
ランダム化:
ラットは、卵巣摘出のときに無作為にそれぞれの群にわりふられた。
【0163】
試験群:
70匹のラットを、下記に概略される研究を行うために、9匹〜11匹の動物からなる7群に分けられた。
【表13】
【0164】
動物の準備:
群2〜群9のラットは、研究の1日目に、イソフラン誘導麻酔のもとで卵巣摘出された。
【0165】
投与:
ビヒクルまたは試験化合物を、0.4%メチルセルロースにおける懸濁物として経口胃管栄養補給(0.5ml/胃管栄養補給/ラット)によって研究の2日目から21日目まで投与した。
【0166】
体重
ラットは、研究の1日目および解剖当日(研究の22日目)に重量測定された。
【0167】
屠殺方法
最後の投与を行った約24時間後、一晩絶食させたラットをイソフラン誘導麻酔のもとで腹部大動脈において失血死させた。
【0168】
採取された器官および組織
子宮および後腹膜脂肪組織を取り出し、重量測定した:
【0169】
【表14】
【0170】
薬学的組成物の例
好ましい活性なSERMのEM−800またはEM−652.HClが単独で利用されるか、あるいは好ましい活性な性ステロイド前駆体のDHEA、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール3−アセタートまたはアンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオールジヘミスクシナートのいずれかと組み合わせて利用されるいくつかの薬学的組成物が、限定としてではなく、例として下記に示される。本発明の他の化合物またはその組合せは、EM−800またはEM−652.HCl、DHEA、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール3−アセタートまたはアンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオールジヘミスクシナートの代わりに使用することができる(あるいはそれらに加えて使用することができる)。有効成分の濃度は、本明細書中で議論されているように広い範囲にわたって変化させることができる。含まれ得る他の成分の量およびタイプはこの分野で十分に知られている。
【0171】
例A
本発明の好ましいSERMは経口投与される。
【表15】
【0172】
例B
【表16】
【0173】
混合療法用の薬学的組成物
例C
【表17】
【0174】
例D
【表18】
【0175】
キットの例
好ましい活性なSERMのEM−800またはEM−652.HClと、好ましい活性な性ステロイド前駆体のDHEA、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール3−アセタートまたはアンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオールジヘミスクシナートとを利用するいくつかのキットが、限定としてではなく、例として下記に示される。
【0176】
本発明の他の化合物またはその組合せは、EM−800またはEM−652.HCl、DHEA、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール3−アセタートまたはアンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオールジヘミスクシナートの代わりに使用することができる(あるいはそれらに加えて使用することができる)。有効成分の濃度は、本明細書中で議論されているように広い範囲にわたって変化させることができる。含まれ得る他の成分の量およびタイプはこの分野で十分に知られている。
【0177】
例A
SERMは経口投与されるが、性ステロイド前駆体は経皮投与される。
【表19】
【表20】
【0178】
例B
SERMおよび性ステロイド前駆体は経口投与される。
経口投与される非ステロイド抗エストロゲン組成物(カプセル剤)
【表21】
経口投与される性ステロイド前駆体組成物(ゼラチンカプセル剤)
【表22】
【0179】
他のSERMを上記に配合物においてEM−800またはEM−652.HClの代わりに使用することができ、同様に他の性ステロイド阻害剤を、DHEA、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール3−アセタートまたはアンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオールジヘミスクシナートの代わりに使用することができる。2つ以上のSERMまたは2つ以上の前駆体を含めることができる。その場合、組み合わせた重量パーセントは、好ましくは、上記の例に示されている1個の前駆体または1個のSERMに対する重量パーセントである。
【0180】
本発明が好ましい実施形態および例に関して記載されているが、本発明はそれらによって限定されない。当業者は、添付された請求項のみによって限定される本発明のより広い適用性および範囲を容易に認識する。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、卵巣摘出ラットにおける総体脂肪に対する、SERMのEM−800、ラロキシフェン、タモキシフェンおよび不活性なエナンチオマーのEM−776(EM−800のエナンチオマー)を増大させた用量(0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、経口、1日に1回)による35週間の処置の結果を示す。データは、平均±SEMとして表されている。**:p<0.01、実験群対それぞれのコントロール。
【図2】 図2は、無傷のラット、卵巣摘出ラット、およびSERMのEM−652.HClまたはエストラジオールで処置された卵巣摘出ラットにおける、体重増加(A)、タンパク質増加(B)および脂肪増加(C)に対する20日間の処置の結果を示す。データは、平均±SEMとしてグラム(g)で表されている。*p<0.05(対無傷群);†p<0.05(対OVX+E2群、EM−652.HCl群のみについて)。
【図3】 図3は、無傷のラット、卵巣摘出ラット、およびEM−652.HClまたはエストラジオールで処置された卵巣摘出ラットにおける累積食物摂取量に対する20日間の処置の結果を示す。データは、グラム(g)で表されている。
【図4】 図4は、無傷のラット、卵巣摘出ラット、およびEM−652.HClまたはエストラジオールで処置された卵巣摘出ラットにおける、タンパク質としての体エネルギー(A)および脂肪としての体エネルギー(B)に対する20日間の処置の結果を示す。データは、平均±SEMとしてキロジュール(kJ)で表されている。*p<0.05(対無傷群);†p<0.05(対OVX+E2群、EM−652.HCl群のみについて)。
【図5】 図5は、無傷のラット、卵巣摘出ラット、およびEM−652.HClまたはエストラジオールで処置された卵巣摘出ラットにおける血清インスリンレベルおよび血清グルコースレベルに対する20日間の処置の結果を示す。データは、平均±SEMとしてnmol/Lで表されている。*p<0.05(対無傷群)。
【図6】 図6は、無傷のラット、卵巣摘出ラット、およびEM−652.HClまたはエストラジオールで処置された卵巣摘出ラットにおける白色脂肪組織パラメーターに対する20日間の処置の結果を示す:鼠蹊部(A)および後腹膜(C)の脂肪組織重量(データは平均±SEMとしてグラム(g)で表されている)、鼠蹊部(B)および後腹膜(D)の白色脂肪組織リポタンパク質リパーゼ活性(データは平均±SEMとして?U/gタンパク質で表されている;*p<0.05(対無傷群);†p<0.05(対OVX+E2群、EM−652.HCl群のみについて))。
【図7】 図7は、肩甲骨褐色脂肪組織パラメーターに対する20日間の処置の結果を示す:(A)褐色脂肪組織重量(データは平均±SEMとしてグラム(g)で表されている、*p<0.05(対無傷群);†p<0.05(対OVX+E2群、EM−652.HCl群のみについて));(B)タンパク質含有量(データは平均±SEMとして組織重量の%で表されている、*p<0.05(対無傷群);†p<0.05(対OVX+E2群、EM−652.HCl群のみについて))、(C)リポタンパク質リパーゼ活性(データは?U/gタンパク質で表される)。
【図8】 図8は、無傷のラット、卵巣摘出ラット、ならびにエストラジオールおよびEM−652.HClで処置された卵巣摘出ラットにおけるひらめ筋の重量(データは平均±SEMとしてグラム(g)で表されている)およびリポタンパク質リパーゼ(データは平均±SEMとして?U/gタンパク質で表されている;*p<0.05(対無傷群))に対する20日間の処置の結果を示す。
Claims (3)
- 治療有効量の下記一般式:
Gは−CH3であり;そして、
R3は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよびNRaRb(RaおよびRbは独立して、水素、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖状または分枝状のC3〜C6アルケニル、および直鎖状または分枝状のC3〜C6アルキニルである)からなる群から選択される化学種である。]
を有する選択的エストロゲン受容体調節剤を含有する、インスリン抵抗性を発症する危険性を処置するか、または低下させるための医薬。 - エストラジオールおよびプレマリンまたは性ステロイド前駆体(性ステロイド前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3b,17b−ジオール、および生体内でいずれかに変換される化合物からなる群から選択される)からなる群から選択されるエストロゲンの治療有効量をさらに含む、請求項1に記載の医薬。
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