CN104169266A - 新的苯并吡喃化合物、其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

提供具有强抗雌激素活性且基本上没有雌激素活性的苯并吡喃化合物，该化合物为OP-1038，其为3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇和OP-1074，其为(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇。当以激动剂模式测试时，OP-1074是一种纯的抗雌激素剂，并且当以拮抗剂模式测试时，其是一种完全抗雌激素剂。这些化合物用于治疗或预防包括人类的哺乳动物中通过雌激素受体调控的各种病症。

Description

新的苯并吡喃化合物、其组合物和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年12月16日提交的美国临时申请No.61/576,890的优先权，将其内容并入本文作为参考。
发明领域
本发明属于药学领域，特别地涉及新的苯并吡喃化合物、及其盐、前药、其衍生物、和其包括作为雌激素受体调节剂且用于得益于抗雌激素药物的医学病症的医学用途、及其药物组合物。
背景技术
雌激素受体调节剂是一类作用于雌激素受体的化合物。这些化合物可以为纯激动剂(模拟雌激素)、纯拮抗剂、或混合激动剂-拮抗剂(有时称为选择性雌激素受体调节剂(SERM))。例如，雌二醇(A)是一种纯激动剂，氟维司群(B)是一种完全拮抗剂、他莫昔芬(C)和雷洛昔芬(D)是SERM。
大多数乳腺癌表达雌激素受体(ER)，及其生长受位于其受体处(主要位于ERα)的雌激素作用所驱动。这类癌症用雌激素拮抗剂治疗，雌激素拮抗剂与雌激素竞争结合所述受体，但是并不活化该受体，防止雌激素驱动性生长。部分抗雌激素剂如雷洛昔芬和他莫昔芬保留某些雌激素样作用，包括子宫生长的雌激素样刺激，以及在某些情况下，在实际刺激肿瘤生长的乳腺癌发展的雌激素样作用。相反，氟维司群，一种完全抗雌激素剂，不具有对子宫的雌激素样作用，在他莫昔芬-耐药性肿瘤中是有效的。最新研究也表明在治疗转移性乳腺癌中，氟维司群基本上优于芳香酶抑制剂阿那曲唑(Robertson et al.J Clin Oncol(2009)27(27):4530-5)。
雌二醇是一种天然存在的雌性雌激素。雷洛昔芬由Eli Lilly在1981年公开(美国专利No.4,418,068；5,478,847；5,393,763；和5,457,117)，用于预防乳腺癌和治疗骨质疏松症。氟维司群由Imperial Chemical Industries(ICI)在1983年公开(美国专利No.4,659,516，专利期延长至2007年过期；美国专利No.6,774,122和7,456,160)。他莫昔芬也被ICI在‘516专利中公开。基于在乳腺组织中的强雌激素拮抗作用，他莫昔芬被研究用于治疗乳腺癌(Jordan,J.Cell.Biochem.51(1995))。
通常通过在不存在(激动剂模式)和存在(拮抗剂模式)雌激素下，将雌性、未成熟的(优选切除卵巢的)啮齿类动物暴露于测试剂量的化合物进行抗雌激素性的程度的测定。他莫昔芬及其它部分抗雌激素剂以激动剂模式刺激子宫重量增加，并且仅以拮抗剂模式部分阻断雌激素-驱动的子宫重量增加。氟维司群及其它完全抗雌激素剂不会以激动剂模式刺激子宫重量增加和以拮抗剂模式完全阻断雌激素-驱动的重量增加。可以使用在人子宫癌细胞于培养基中的生长中诱导的雌激素-调节的碱性磷酸酶表达来辨别部分和完全抗雌激素性，并且与啮齿类动物体重增加测定良好地关联。
他莫昔芬和氟维司群都抑制雌激素引发的培养的人乳腺癌细胞增殖。然而，氟维司群更全面地抑制由生长因子(特别是胰岛素/胰岛素样生长因子家族)引发的增殖。因此，抑制生长-因子驱动乳腺癌细胞增殖和对子宫重量的作用，提供了可以辨别完全和部分抗雌激素剂的两个测定。
他莫昔芬结合稳定雌激素受体，然而氟维司群和化学相关的抗雌激素剂比如ICI-164384和RU-58668引起雌激素受体降解(Dodge etal,J.Bone Miner.Res.,8(Suppl1,S278(1993)；Wakeling,BreastCancer Res.Treat.25,1(1993)；Baer et al,Calcified Tissue Int.,55,338(1994)。然而，如下所述，某些化合物如GW-5638(Wu等人，MolCell.,18,413(2005)和OP1075降解受体但是是部分雌激素剂-即，非完全抗雌激素剂。因此，降解雌激素受体的能力不能确保完全抗雌激素性。然而，诱导受体降解的能力是辨别他莫昔芬和氟维司群的作用的一个因素，且其可能是治疗乳腺癌的药物期望的。
氟维司群，其降解雌激素受体，引入了17-β雌二醇母核。其具有阻断口服吸收的长柔性脂肪族侧链。雌二醇母核阻断口服吸收，且长柔性脂肪族侧链使该药物完全不溶，这使问题更加严重。因为口服生物利用度差，氟维司群必须注射。两个5ml肌内储库注射剂，一次注射到各臀部，必须由健康专业人员每月给药。而且，是否这两次注射提供了用于最佳作用的足够药物暴露还不清楚。所述药物似乎在停经前妇女中没有效果。
在1990年，口服抗雌激素剂发展的重要一步从Kapil及合作者发现了高亲和力苯并吡喃抗雌激素剂家族开始(Sharma et al.(1990)JMed Chem,33(12):3222-9；Sharma et al.(1990)J Med Chem,33(12):3216-22)。苯并吡喃的编号方案通常为：
Sharma等人表明7-羟基和4'-羟基的组合赋予苯并吡喃母核结合雌激素受体的高亲和性(化合物G；参见Sharma等人(1990)J MedChem,33(12):3222-9的化合物25，其中R1和R2为OH)。
进一步，Sharma等人报道了在苯并吡喃母核的4位存在甲基增强了受体结合亲和力，而在4’-位没有羟基。
在1991年，Labrie和合作者提交了公布为美国专利No.5,395,842的专利申请(参见权利要求29)，其教导了EM-343(H)显示出对雌激素受体的更优良结合性，而没有丧失抗-雌激素作用。EM-343由于在4-甲基，7-羟基苯并吡喃的4'-位包括羟基而与Saeed化合物不同。
在1995年，Labrie等人提交了部分继续专利申请，其在2000年公布为美国专利No.6,060,503，公开了EM-343的前药和光学活性种类。特别地，Labrie等人公开了EM-343的纯异构体EM-652，称为阿考比芬(acolbifene)(I)，其为(S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-7-醇。
Labrie等人在WO01/54699(参见图4a和4b)中也提出了含苯并吡喃化合物的几个宽的Markush通式，包括阿考比芬，其中侧链端接多个取代的环系统，包括吡咯烷基、哌啶基和甲基-1-吡咯烷基及二甲基-1-吡咯烷基。
Labrie的美国专利No.7,005,428和6,465,445要求1998年6月申请的优先权，其描述了用作抗雌激素化合物的下述通式：
其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3和R4独立地选自C1-C4烷基，或者R3、R4及其结合的氮原子一起形成选自下述的环结构：吡咯烷子基、二甲基-1-吡咯烷子基、甲基-1-吡咯烷子基、哌啶子基、环六亚甲基亚氨基和吗啉代基)；及
其中R1和R2独立地选自：氢、羟基和在体内转化为羟基的部分，及
其中R1和R2独立地选自：羟基和在体内转化为羟基的部分；
其中R3为选自下述的种类：饱和的、不饱和的或取代的吡咯烷基，饱和的、不饱和的或取代的哌啶子基，饱和的、不饱和的或取代的哌啶基，饱和的、不饱和的或取代的吗琳子基，含氮环状部分，含氮多环部分，及NRaRb(Ra和Rb独立地为氢、直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C2-C6链烯基、及直链或支链的C2-C6炔基。
阿考比芬结合雌激素受体α，亲和力为天然配体17-β雌二醇的亲和力的三倍(Katzenellenbogen(2011)J Med Chem54(15):5271-82)。由于抗雌激素剂必须与雌二醇竞争性结合雌激素受体，高亲和力结合是一个重要的药物优点(virtue)。Labrie‘842和Labrie‘503专利都公开了可以在“尾部(tail)”或R3位包含未取代的吡咯烷的苯并吡喃化合物，如在化合物F.EM-800(EM-652的新戊酸酯前药)中描述的，EM-652的HCl盐也描述在‘503专利中。
阿考比芬最初被认为是一种完全抗雌激素剂。然而，用啮齿类动物子宫测定和人子宫细胞碱性磷酸酶测定进行的详细研究揭示其保留某些雌激素样作用，为雌二醇作用的约12％(Labrie等人，“Thecombination of a novel selective estrogen receptor modulator with anestrogen protects the mammary gland and uterus in a rodent model:the future of postmenopausal women's health？”Endocrinology.2003144(11):4700-6)。这与氟维司群形成对照，其中残余雌激素样几乎不可测量。而且，氟维司群结合诱导雌激素受体的显著降解，而阿考比芬几乎不诱导受体降解或诱导适度受体降解。雷洛昔芬和巴多昔芬不会降解该受体，但是稳定受体的程度远小于他莫昔芬。
阿考比芬是口服可生物吸收的，目前处于治疗乳腺癌的III期临床试验，由Canadian company Endoceutics(由Dr.Labrie成立)进行。在妇女中每日口服剂量40mg的阿考比芬或EM800分别产生循环阿考比芬的8.3和15ng/mL的平均药物暴露。在临床前研究中，两种形式的药物针对免疫受损的老鼠中他莫昔芬-耐药性人乳腺癌异种移植物生长是有效的。在临床研究中，40mg剂量的EM800与阿那曲唑预防转移性雌激素受体阳性乳腺癌的发展方面从数字上而言同样有效。
从2005年开始，Merck的Blizzard和合作者公布了关于雌激素受体配体的一系列论文。它们首先集中于使用具有烷基取代的吡咯烷侧链和连接基的二氢苯并氧硫杂环己二烯(dihydrobenzoxathiin)母核(J)作为SERAM(选择性雌激素受体α调节剂)(Blizzard et al.(2005)Bioorg Med Chem Lett.15(1):107-13)。
该团队尝试最大化雌激素受体α/β选择比和最小化子宫活性(例如，最大化子宫活性的拮抗作用)。他们报道说具有3-甲基吡咯烷基和3,4-甲基吡咯烷基的无支链连接基以及具有未取代的吡咯烷基侧链的α-甲基(即，在乙烯α-位上的甲基)连接基值得关注。Blizzard等人得出结论：侧链或连接基中的微小修饰都会引起对生物活性的显著影响，特别是在子宫组织中。
Blizzard等人还研究了色满母核(Blizzard et al.(2005)BioorgMed Chem Lett.15(6):1675-81)(化合物K)。
Merck色满母核与阿考比芬的不同在于在氧杂环己烷(oxane)环中不含双键。这些结构也在稠合苯环的6位(不是7位)具有羟基。连接基上具有2-甲基吡咯烷(而不是3-甲基)与甲基的色满母核产生了一种接近完全抗雌激素剂(参见Blizzard等人论文的化合物12)。Blizzard等人评论了不同取代的母核的抗雌激素活性之间的差异，并且指出取代基的大小和手性部位对于受体效价和选择性很重要。
在该系列的第三个出版物(Blizzard et al.(2005)Bioorg MedChem Lett.15(17):3912-6)中；Blizzard等人再次研究了二氢苯并氧硫杂环己二烯母核，并且报道他们的研究导致发现在合适的位置向侧链加入甲基且在吡咯烷环或连接基上具有正确的立体化学实质上提高了在子宫组织中的雌激素拮抗剂活性。Blizzard等人还报道了测定的该二氢苯并氧硫杂环己二烯系列中的最佳雌激素拮抗剂活性决定于在吡咯烷上具有甲基和在连接基上具有甲基，以及在稠合苯环的6-位具有羟基。Blizzard等人还指出据他们所知，具有两个甲基的它们的最优化侧链表示第一个实例，其中对现有SERM的结构修饰相对小，导致SERM转化为SERAM/SERD(选择性雌激素受体α调节剂和向下-调节剂)。
然后，Merck团队研究了对于该二氢苯并氧硫杂环己二烯母核所报道的最优化侧链修饰是否是“可移动的(portable)”，并且当附加到不同母核时是否可以赋予强抗雌激素性(Blizzard et al.(2005)Bioorg Med Chem Lett.15(23):5214-8)。Merck证实采用3-甲基吡咯烷或手性侧链修饰时，测试的三种母核(雷洛昔芬、巴多昔芬或拉索昔芬)中没有一种变得抗雌激素性更强。Blizzard等人得出结论：“当引入侧链A和B时对于子宫特性没有显著作用，显然表明二氢苯并氧硫杂环己二烯SERAM的侧链构效关系不可转移到其它平台(platforms)”。
在又另一个2005研究出版物中，Gauthier、Labrie和同事报道了阿考比芬类似物的合成和构效关系(Gauthier et al.(2005)J EnzymeInhib Med Chem,20(2):165-77)。他们通过构建类似物努力改进阿考比芬的抗雌激素性，其中未端哌啶被吡咯烷代替或以多种方式被取代。如通过啮齿类动物子宫测定所显示的，所有这些类似物都被证实是比阿考比芬更强的雌激素剂。该试验表明改善阿考比芬的抗雌激素性具有挑战性，并且修饰提供了不可预测的结果。
Blizzard在2008年综述了关于抗雌激素的Merck研究(CurrTop Med Chem.8(9):792-812)。他指出：
“选择性雌激素受体调节剂(SERM)已经是包括Merck…的一些药物公司大量药物化学努力的目标。Merck SERM项目包括大量有才华和具有献身精神的化学家和生物学家，他们为发现具有一定选择性范围的新类型的SERM工作了数年。然而，该努力的结果是仍然没有药物进入市场”
实际上，该Merck研究开始于90年代，很好地持续到2000年代，反映出给人深刻印象的科学研究，但是没有市售产品。他们的最有前途化合物，其包括其中哌啶环被附加到苯并氧硫杂环己二烯的单-或二-取代的吡咯烷环替代，特别地被3-R甲基吡咯烷末端替代，显示出抗雌激素性，但是在啮齿类动物子宫测定中其不是与氟维司群一样完全的抗雌激素剂。柔性连接基的原子2上的手性甲基也赋予改善的抗雌激素性，双重取代的侧链中的两个特征一起赋予与氟维司群类似的抗雌激素性。令人遗憾地，当在灵长类动物中研究时，Merck的母核出现有问题的反应代谢物，其停止了临床研究。
Aragon Pharmaceuticals提交了PCT/US2011/039669(2011年12月15日公布为WO2011/156518)，其要求2010年6月提交的发明名称为“Estrogen Receptor Modulators and Uses Thereof”的美国临时申请61/353,531的优先权。Aragon公开了设计用于治疗他莫昔芬耐药性乳腺癌的大类的苯并吡喃衍生物和至少71种阿考比芬类似物。Aragon似乎接受了Merck关于如何优化二氢苯并氧硫杂环己二烯母核的现有技术教导，并且将该教导应用于阿考比芬苯并吡喃母核。Aragon考虑开发一种临床用于晚期渐进性转移性疾病的药物。
巴多昔芬是一种SERM，正开发用于预防和治疗绝经后骨质疏松(Biskobing,D.M.(2007)Clinical interventions in aging2(3):299–303)。拉索昔芬是另一种SERM，正研究用于治疗经绝期后骨质疏松和阴道萎缩(Gennari et al.(2006),Expert Opin InvestigDrugs15(9):1091–103)。
美国专利5,254,568公开了作为抗雌激素剂的苯并吡喃。
WO2010/145010公开了用于治疗热潮红及其它症状的SERM和性类固醇前体的组合。
WO2004/091488公开了作为雌激素受体调节剂的苯并吡喃。
U.S.专利5,840,735公开了作为性类固醇活性抑制剂的苯并吡喃。
U.S.专利6,262,270公开了用于对映异构体合成阿考比芬衍生物的方法。
本发明的目的是提供一种新的改善的抗雌激素化合物，其用于治疗由雌激素受体介导的或受其影响的医学病症，及其药物组合物和用途。
发明简述
本发明是基于发现了特定的苯并吡喃(S-C2和R-C2非对映异构体的混合物以及其纯S-非对映异构体形式)用于治疗受雌激素受体调控或影响的医学病症具有意想不到的改善性质的组合。令人惊奇地发现具有以下组合的苯并吡喃母核∶i)在侧链中单取代的3-甲基哟咯烷基，ii)其中3-甲基吡啶基(methylpyrrodinyl)处于R-立体构型，iii)羟基位于7和4’-位，和iv)在连接基部分中没有甲基取代，提供了与最佳的抗雌激素作用，几乎没有任何雌激素活性。令人惊奇的是，没有一个Merck研究年代的出版物或Aragon的PCT申请WO2011/156518公开或教导了最佳种类。
该化合物如下描述为OP-1038和OP-1074。OP-1038的化学名称为3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇。OP-1074的化学名称为(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇。OP-1074在ECC-1细胞的碱性磷酸酶测定中显示出基本上没有任何雌激素活性。另外，当以激动剂模式测定时，OP-1074是一种纯的抗雌激素剂，并且当以拮抗剂模式测定时，其是一种完全抗雌激素剂。
通式结构甲基-1-吡咯烷基可以指2-甲基或3-甲基吡咯烷基(其中甲基连接至吡咯烷环的第二个或第三个碳)，并且在每个结构中，因为连接于甲基的碳是手性的，各自可能存在R和S立体构型。特定的苯并吡喃OP-1038和纯S-形式OP-1074具有3-R-甲基-吡咯烷基。已经发现，与Merck和Aragon教导的不同，在苯并吡喃侧链中，在吡咯烷基环的3-位置中甲基的非常特殊位置的单一取代和R立体化学与未取代的连接基的组合具有优良的抗-雌激素性质，并且具有最小的-雌激素作用。由于任何程度的雌激素活性都可能给患有雌激素-受体阳性癌症的患者带来危险，因此雌激素作用的降低可能是治疗重要的，且代表现有技术的进步。
如果期望，活性化合物可以提供呈可药用盐、溶剂化物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、N–氧化物或R1和/或R2-取代的衍生物，任选地在可药用组合物中，以治疗受雌激素受体调控或影响的病症，包括用最佳地实际上没有任何雌激素作用的抗雌激素化合物可治疗的那些。
OP-1038和OP-1074具有两个手性碳，因此存在四种可能的非对映异构体。在OP-1074中，C2位的手性碳是S-构型(与EM-652，阿考比芬中相同的构型)，并且在OP-1038中是R和S的混合物。
如同Merck之前报道的，抗雌激素剂的侧链或连接基中的微小修饰被证实对特别是子宫组织中生物活性产生显著且不可预见的影响。本发明人出人意料地发现一种单次口服可获得的化合物，其提供最佳的抗雌激素活性，具有最小的或基本上没有雌激素作用。
现有技术且特别是Merck的结果，表明获得完全抗雌激素性质，在分子中需要两个特征。第一，必须通过将羟基从7位转移到6位从原始阿考比芬母核进行母核修饰，以使其中Merck团队获得成功的两个母核类似-即使其可能赋予雌激素受体减小的结合亲和力。第二，现有技术教导通过给侧链附加2-或3-甲基吡咯烷末端和在连接基上的手性甲基获得最佳抗雌激素性。所述Merck团队用苯并氧硫杂环己二烯母核和特别地用色满母核的经验强有力地表明该单一取代是不够的(与显著改善形成对照，如此处可见的)。当将3-甲基吡咯烷附加到色满母核时，得到的化合物(在Blizzard10中，编号6)是一种部分抗雌激素剂，在大鼠子宫重量增加测定中具有基本的雌激素样活性，其为雌二醇活性的31％。
进一步，Aragon PCT WO2011/156518遵循了Merck教导，其71种公开的苯并吡喃中，68种化合物在6和4’-位具有羟基。在其中，仅仅一个Aragon种类具有位于7和4’-位的羟基，并且该化合物在连接基以及吡咯烷环上具有甲基(再次按照Merck教导)(Aragon的化合物28)。图3图解了本发明的化合物具有比Aragon化合物28较低的雌激素活性。
与氟维司群和Aragon化合物28相比，OP-1038和OP-1074也诱导雌激素受体实质降解。
与Merck经验提出的展望相反，向具有3-甲基吡咯烷的化合物的连接基加入甲基修饰实际地制备了具有更强雌激素性的双重修饰的分子(WO2011/156518的化合物28)。
OP-1038、OP-1074及其前药(包括酯、碳酸酯和磷酸酯)、其衍生物及其盐是用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌的完全抗雌激素剂，所述乳腺癌对于雌激素受体、孕激素受体或两者的表达是阳性的(受体阳性晚期乳腺癌)。在一个可选的实施方案中，该化合物用于治疗雌激素或孕激素受体阴性的乳腺癌。该化合物可用作从来没有接受用于晚期乳腺癌的以前激素治疗剂的患者中晚期乳腺癌的初步治疗，其单独使用或与一种或多种其它抗癌剂(包括靶向治疗剂)组合使用。它们也用于以前激素治疗剂失败之后进行治疗的二线治疗剂，单独使用或与另一种抗癌剂(例如靶向治疗剂,比如mTOR抑制剂比如依维莫司)组合使用。
本发明的化合物也用坐外科手术后的辅助治疗，以预防复发。这样的辅助用途通常给药数年，例如在外科手术和相关化疗和放疗结束之后5年，或者甚至至多10年。
本发明的化合物也用于预防处于高风险的妇女中的乳腺癌，并且可以服用任何期望的时期，包括无限期。例如，具有乳腺癌家族史的患者，通常为女性，或者已确定为载有BRACA1或BRACA2基因或易诱发患者感染乳腺癌的其它基因的突变的患者，可能选择使用这种预防性治疗代替乳腺切除术或其它介入术。本文描述的化合物也用作在外科手术切除之前缩小大肿瘤的新辅助治疗，其允许乳腺保守性手术且降低复发风险。除了乳腺癌之外，这些化合物也用于治疗女性生殖道的其它癌症及其它过度生长疾病，包括卵巢症、子宫内膜癌和阴道癌、及子宫内膜异位。除了这些生殖组织之外，所述化合物用于治疗对雌激素或孕激素受体为阳性的肺癌。
选择性雌激素受体调节剂(SERMS)用于绝经后妇女的激素治疗，特别地用于治疗或预防骨质疏松症。在一个实施方案中，本发明的化合物与雌激素剂、SERM或部分抗雌激素剂组合使用，使得完全抗雌激素性预防所有或部分雌激素对子宫及其它组织的不利作用。
当考虑随后的详细说明时，其它的目的和优点将对本领域技术人员是显而易见的。所公开发明的所有变化和修饰都考虑在本发明范围之内。
附图简述
图1本发明的代表性化合物(图1A)以及OP-1038和OP-1074的代表性前药和盐(图1B)。所述化合物的IUPAC名称为
OP-1038  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇
OP-1039  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇
OP-1040  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2H-色烯-7-醇
OP-1042  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-{4-[(2R)-2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-2H-色烯-7-醇
OP-1046  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇
OP-1047  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇
OP-1049  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-{4-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2H-色烯-7-醇
OP-1050  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-{4-[(2S)-2-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-2H-色烯-7-醇
OP-1053  3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-{4-[(2S)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-2H-色烯-7-醇
OP-1056  3-(4-羟基苯基)-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-4-(三氟甲基)-2H-色烯-7-醇
OP-1060  5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-{4-[(2S)-2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-2H-色烯-7-醇
OP-1061  5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇
OP-1074  (2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇
OP-1075  (2R)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇
图2.ECC-1细胞中的碱性磷酸酶(AP)活性与切除卵巢的大鼠的子宫湿重相关，如之前Scafonas等人(*；Scafonas等人，“Agonist-likeSERM effects on ER alpha-mediated repression of MMP1promoteractivity predict in vivo effects on bone and uterus.J Steroid BiochemMol Biol.2008110(3-5):197-206)和Labrie等人(Labrie等人.“Thecombination of a novel selective estrogen receptor modulator with anestrogen protects the mammary gland and uterus in a rodent model:the future of postmenopausal women's health？”Endocrinology.2003144(11):4700-6)报道的。用在激素耗尽的培养基中的500pM的17β-雌二醇(E2)或1-5nM的抗雌激素剂处理ECC-1细胞3天。注意到在体外AP测定中使用阿考比芬的外消旋混合物EM-343。通过在40℃下培养产色性AP基质对-硝基苯基磷酸酯40分钟，接着在405nm下测量吸光度来测量AP活性。结果来自单个代表性实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。
图3.在ECC-1细胞中的碱性磷酸酶(AP)测定中，OP-1038和OP-1074不具有雌激素活性。与公布的参照化合物(左)相比，多种苯并吡喃化合物(右)的雌激素样AP活性的比较。用100nM的抗-雌激素剂处理ECC-1细胞，并且测量AP活性，如在图2中描述的。结果来自单个代表性的实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。注意到OP-1038与Aragon化合物28(WO2011/156518)、EM-343和Gauthier化合物1a统计学不同(p≤0.01(图中所述的精确p值，使用t检验计算的)。
图4.在ECC-1细胞的AP测定中，在三个不同的剂量下，OP-1038具有比Aragon化合物28更低的雌激素性。如图2描述的测量AP活性。结果来自单个代表性的实验，报道为相对于E2来自一式六份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。注意到在所有三个测定剂量下，OP-1038与Aragon化合物28统计学不同(p≤0.001(图中所述的精确p值，使用t检验计算的)。
图5.与其它单甲基取代的吡咯烷相比，在ECC-1细胞的AP测定中，OP-1038没有雌激素活性。如图2中描述的测量AP活性。结果来自单个代表性的实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。
图6.OP-1038和OP-1074抑制ECC-1细胞中E2-刺激的AP活性。A)与公布的参照化合物(左)相比，多种苯并吡喃化合物(右)的E2-刺激的AP活性的抑制的比较。在500pM的E2存在下，用100nM的抗雌激素剂处理ECC-1细胞，并且如图2中描述的测量AP活性。注意到OP-1038与EM-343和Gauthier化合物1a统计学不同(p＜0.0001(图中所述的精确p值，使用t检验计算的)。结果来自单个代表性实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。B)OP-1038与Aragon化合物28在抑制ECC-1细胞中E2-刺激的AP活性的效价和功效的比较。结果来自单个代表性实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。使用最小二乘拟合方法计算IC50。*Aragon化合物28与等效剂量的OP-1038统计学不同(p≤0.01，使用t检验计算)。C)在B中100nM剂量的详述表明在饱和剂量下与Aragon化合物28之间具有统计学差异。
图7.在ECC-1细胞的AP测定中，OP-1074与EM-652效价和功效的比较。A)在AP测定中，EM-343及其活性异构体EM–652是比OP-1038和OP-1074更强的雌激素剂。如图2中描述的测量AP活性。结果来自单个代表性的实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。B)在500pM E2的存在下，OP-1038和OP-1074是比EM-343和EM-652更强的抗雌激素剂。结果来自单个代表性实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。使用最小二乘拟合方法计算IC50。
图8.在ECC-1AP测定中，OP-1074是一种在激动剂模式中的纯抗雌激素剂(不含E2)和在拮抗剂模式中的完全抗雌激素剂。A)和B)OP-1074与氟维司群类似，没有以剂量依赖性方式刺激AP活性和抑制E2-刺激的AP活性。如图2中描述的测量AP活性。结果来自单个代表性的实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。C)和D)据证实OP-1074是两种非对映异构体OP-1038的等量混合物的活性非对映异构体，而其它非对映异构体OP-1075具有降低的活性。结果来自单个代表性实验，报道为来自一式三份处理的相对于E2的平均诱导％，误差线代表SEM。
图9.在小鼠子宫中，当以激动剂模式测定时，OP-1074是一种基本上纯的抗雌激素剂，并且当以拮抗剂模式测定时，其是一种完全抗雌激素剂。在每天用赋形剂或下述治疗之一(10只小鼠/组)∶在0.5％的羧甲基纤维素(CMC)中的50mg/kg的他莫昔芬p.o.；在5％乙醇中的50mg/kg的氟维司群sc；在0.5％CMC中的100mg/ml的OP-1038p.o.，处理切除卵巢的BALB/c小鼠之后，三天结束时测量子宫湿重。将各组中的一半动物用在棉籽油-乙醇(95:5)中的0.1μg/ml E2sc或单独的赋形剂共处理。动物试验是按照动物保护和利用委员会规定，在University of California,San Francisco进行的。在激动剂模式中，OP-1038与对照或氟维司群显著不同(通过单向ANOVA测定，p>0.05)。在拮抗剂模式中，OP-1038+E2与氟维司群或不含E2的对照不同。
图10.OP-1038和OP-1074是E2-刺激的雌激素反应元件(ERE)-调节的报道基因活性的高效拮抗剂。A)在ERE报道基因测定中，OP-1074具有与模型抗雌激素剂类似的效力。将MCF-7细胞用ERE-tk109-Luc瞬时转染，并且在100pM E2的存在下，用在激素-耗尽的培养基中的抗雌激素剂处理22小时。结果来自单个代表性实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。B)据证实OP-1074是两种非对映异构体OP-1038的等量混合物的活性非对映异构体，而其它非对映异构体OP-1075在ERE报道基因测定中具有降低的活性。结果来自单个代表性实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。使用最小二乘拟合方法计算IC50。
图11.OP-1038和OP-1074是在人类MCF-7乳腺癌细胞中E2-刺激的增殖的高效拮抗剂。A)在体外抑制E2-刺激的乳腺细胞增殖中，OP-1074具有与模型抗雌激素剂类似的效力。在100pM E2存在下，用在激素-耗尽的培养基中的抗雌激素剂处理MCF-7细胞6-8天。使用Cyquant荧光DNA-结合染料(Invitrogen,Grand Island,NY)测量增殖。结果来自单个代表性实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。B)据证实OP-1074是非对映异构体OP-1038的活性对映异构体，而其它对映异构体OP-1075在抑制体外E2-刺激的乳腺细胞增殖中具有降低的活性。如所示的，OP-1075是比OP-1074更强的雌激素剂。结果来自单个代表性实验，报道为相对于E2来自一式三份处理的平均诱导％，误差线代表SEM。使用最小二乘拟合方法计算IC50。
图12.OP-1074和OP-1038诱导在人乳腺和子宫内膜细胞中雌激素受体α(ERα)的降解。A)与用模型抗雌激素剂处理相比，在用OP-1074处理之后乳腺细胞的ERα水平。在无血清培养基中，用100nM的抗雌激素剂处理MCF-7细胞24小时，并且用ERα的抗体(D12,Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz，CA)进行蛋白提取物免疫印迹。图像来自单个代表性实验，并且上部数字表示来自四次处理相对于载体的平均ERα表达％。B)在MCF-7乳腺细胞和ECC-1子宫内膜细胞中，OP-1038都诱导ERα的降解。
图13.OP-1074诱导雌激素刺激的MCF-7克隆18HER2/neu异种移植物的快速完全的退化。A)在植入雌激素小球且用他莫昔芬(口服管饲法)、s.c.注射的氟维司群(Faslodex)、或OP-1074(口服管饲法)处理的切除卵巢的无胸腺裸鼠中，人类MCF-7HER2/neu克隆18异种移植物的肿瘤体积的变化％。B)如上处理的动物体重。C)与处理开始时的体积相比最终肿瘤体积的瀑布图。
发明详述
本发明是基于发现了特定的苯并吡喃(非对映异构体OP-1038及其纯S-非对映异构体OP-1074的C2等量混合物形式)用于治疗受雌激素受体介导、调控或影响的医学病症(包括乳腺癌)具有出人意料地改善性质。
如果期望，活性化合物可以提供呈可药用盐、溶剂化物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、N-氧化物或R1和/或R2-取代的衍生物或其可药用组合物，以治疗受雌激素受体介导、调控或影响的病症，包括用实际上没有雌激素作用的抗雌激素化合物可治疗的那些。
其中R1和R2独立地为：
(i)R9，其独立地选自H、卤素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然存在氨基酸(通过OC(O)-或C(O)O-(酯)或氨基(通过-C(O)-N-或-N-C(O)-(酰胺键)结合)、R10、-OR10或-SR10
其中R10为-C(＝O)RC1、-C(＝O)ORC1、-C(＝O)SRC1、-C(＝O)N(RC1)2；或聚乙二醇、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
-S(＝O)2RC1、-S(＝O)2ORC1、-S(＝O)RC1、-S(＝O)ORC1、-P(＝O)2RC1、
-P(＝O)2ORC1、-P(＝O)(ORC1)2、-P(＝O)(RC1)2、或–P(RC1)(ORC1)；或者
连接氧保护基的氧(给药时产生OH)、连接硫保护基的硫(给药时产生SH或二硫化物)、或连接氮保护基的氮(给药时产生-NH-)；
和RCl可以独立地选自氢、聚乙二醇、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基，或者两个RC1基团结合在一起形成取代的或未取代的杂环环。
在某些实施方案中，R1或R2的任一个或两者都为酯、酰胺、碳酸根或磷酸根。
所描述化合物的前药的具体实例为：
有用的代谢可裂解的前药基团的实例包括乙酰基、甲氧基羰基、苯甲酰基、甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基。
本发明的化合物可以以适于口服递送至患者(通常为人类)的药物组合物中给药。可选地，该化合物可以在适于局部、透皮(包括通过贴剂)、静脉内、肠胃外、intraortal、皮下或其它期望的递送途径的载体中递送，包括控制递送的任何方法，例如使用可降解的聚合物、或使用纳米粒或微粒、脂质体、层片或缓释递送的其它结构骨架。
在仍然另一个方面，本发明的化合物可用于预防通过雌激素受体调控的病症，其包括向需要这样的预防的患者给药预防有效量的化合物或药物组合物。
本发明的化合物可以为盐的形式。它们可以呈可药用盐给药，例如可药用酸加成盐，包括盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、安息香酸盐、对甲苯磺酸盐、等。
所述化合物用于治疗或预防动物中雌激素受体调控的病症，所述动物通常为哺乳动物，最通常为人类。
在仍然另一个方面，本发明提供本发明的化合物和另一种药理学活性剂的组合。
所述化合物也可以用作辅助治疗或与另一种活性剂组合治疗。例如，治疗有效量的所述化合物可以与另一种抗癌剂组合，特别地用于雌激素受体阳性乳腺癌，但是在某些实施方案中，用于雌激素受体阴性乳腺癌。
本文提供的范围之内的另外的实施方案以非限定方式在本文中其它地方和实施例中阐述。应当理解，这些实施例仅用于示例性目的，而不应当被看作以任何方式限制。
药物组合物
在一个方面，本发明提供一种药物组合物，包括可药用有效量的本发明的化合物和可药用载体。
本文提供的化合物以治疗有效量给药，用于医学治疗。给药的化合物的用量通常由医师根据相关情况确定，所述相关情况包括待治疗的病症、选择的给药途径、给药的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度、等。
本文提供的药物组合物可以与适于这样的给药的药用载体通过多种途径给药，包括口服、局部、肠胃外、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。在一个实施方案中，所述化合物以控释剂型给药。
口服给药的组合物可以采用大液体溶液或悬浮液的形式，或大粉剂(bulk powders)的形式。通常，组合物以单位剂量的形式呈现，以利于精确给药。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，适合用于人类受试者或其它哺乳动物的单元剂量，每单位包含计算能产生期望治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预充填的、预计量的安瓿或注射器，或固体组合物情形中的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，所述化合物通常是微量组分(作为非限制性实例，约0.1至约50％重量或优选地约1至约40％重量)，其余的是各种赋形剂或载体以及有助于形成期望剂型的加工助剂。
适合于口服给药的液体形式可以包括合适的水性或非水性赋形剂，含有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可以包括例如任何下述成分或类似性质的化合物：粘合剂，比如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，比如淀粉或乳糖；崩解剂，比如海藻酸、普立姆胶(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，比如硬脂酸镁；助流剂，比如胶体二氧化硅；甜味剂，比如蔗糖或糖精；或调味剂，比如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射的载体。
透皮组合物通常配制为包含活性成分的局部软膏剂或霜剂，活性成分的量通常为约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选地约0.1至约10％重量、更优选地约0.5至约15％重量。当配制为软膏剂时，活性成分典型地与适合的递送聚合组合物、或链烷类或水-可溶混的软膏剂基质混合。可选地，活性成分可以与例如水包油型霜剂基质配制成霜剂。这样的透皮剂型是本领域熟知的，通常包括增强活性成分或剂型的稳定性的真皮渗透性的另外的成分。所有这样的已知透皮剂型和成分都包括在本文提供的范围之内。
本文提供的化合物可以通过透皮装置给药。透皮给药可以使用储库型或多孔膜型或固体基质种类的任一种贴剂实现。
用于口服可给药的、可注射的或局部可给药的组合物的上述组分仅仅是代表性的。其它物质以及加工技术等为在Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中列出的，将其并入本文作为参考。
本发明的化合物也可以以缓释释放形式给药或从缓释释放药物递送系统给药。代表性的缓释释放材料的描述可以在Remington’sPharmaceutical Sciences中找到。
在某些实施方案中，所述剂型包括水。在另外的实施方案中，所述剂型包括环糊精衍生物。在某些实施方案中，所述剂型包括六丙基-β-环糊精。在一个更具体的实施方案中，所述剂型包括六丙基-β-环糊精(10-50％的水溶液)。
本发明还包括本发明化合物的可药用酸加成盐。用于制备可药用盐的酸为形成无毒酸加成盐的那些，所述无毒酸加成盐即包含药理学可接受的阴离子的盐，比如盐酸盐、氢碘化物、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐等。
下述剂型实施例举例说明了可以根据本发明制备的非限制代表性药物组合物，其仅用于举例说明的目的。本发明特别地不限于下述药物组合物。
剂型1-片剂
可以将呈干燥粉末的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物形成240-270mg的片剂(每片80-90mg的活性化合物)。
剂型2-胶囊
可以将呈干燥粉末的本发明的化合物与淀粉稀释剂以近似1:1的重量比混合。将该该混合物填充到250mg胶囊中(每个胶囊125mg的活性化合物)。
剂型3-液体
可以将本发明的化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并且可以将得到的混合物掺合，通过10号网孔的U.S.筛，然后与预先制备的在水中的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和色素用水稀释，并搅拌加入。然后加入足量的水，得到5mL的总体积。
剂型4-片剂
以将呈干燥粉末的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物形成450-900mg的片剂(每片150-300mg的活性化合物)。在其它实施方案中，口服片剂中具有10至500mg的活性化合物。
剂型5-注射剂
可以将本发明的化合物溶解或悬浮在缓冲的无菌盐水可注射水介质中，得到约5、或10、或15、或20、或30或50mg/mL的浓度。
剂型6-片剂
可以将呈干燥粉末的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物形成90-150mg的片剂(每片30-50mg的活性化合物)。
剂型7-片剂
可以将呈干燥粉末的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物形成30-90mg的片剂(每片10-30mg的活性化合物)。
剂型8-片剂
可以将呈干燥粉末的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物形成0.3-30mg的片剂(每片0.1-10mg的活性化合物)。
剂型9-片剂
可以将呈干燥粉末的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物形成150-240mg的片剂(每片50-80mg的活性化合物)。
剂型10-片剂
可以将呈干燥粉末的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物形成片剂(每片5-1000mg的活性化合物)。
化合物在医学治疗剂中的用途
如本文描述的OP-1038、OP-1074及其前药(包括酯、碳酸酯和磷酸酯)、衍生物及其盐是用于治疗受雌激素受体调控、介导或影响的任何病症的完全抗雌激素剂。
在一个实施方案中，所述化合物与另一种抗癌剂组合或交替用于治疗癌症，如下更全面描述的。在另一个实施方案中，所述化合物与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合或交替用于治疗绝经后病症，也如下所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗对于雌激素受体、孕激素受体或两者表达是阳性的局部、晚期或转移性乳腺癌(受体阳性晚期乳腺癌)。在一个可选的实施方案中，所述化合物用于治疗雌激素或孕激素受体阴性乳腺癌。所述化合物可用作从未接受之前激素治疗剂进行晚期乳腺癌治疗的患者中晚期乳腺癌的初步治疗，单独使用或与一种或多种如下所述或以其它方式被本领域技术人员已知的其它抗癌剂组合使用。它们也用于之前激素治疗剂失败之后进行治疗的二线治疗剂，单独使用或与另一种抗癌剂组合使用，所述抗癌剂例如靶向治疗剂，比如mTOR抑制剂如依维莫司。
本发明的化合物也用作化疗、放疗或外科手术之后或代替其的辅助治疗剂。这样的辅助使用通常在化疗或其它治疗已经结束之后使用数年，可能5年，但是可最佳地再持续几年。
本发明的化合物也用于预防处于高风险的妇女中的乳腺癌，并且可以服用任何期望的时期，包括无限期。例如，具有乳腺癌家族史的患者，或者已确定为载有BRACA1或BRACA2基因或易诱发患者感染乳腺癌的其它基因的突变的患者，通常为女性，可以选择使用这种预防性治疗代替乳腺切除术或其它介入术。本文描述的化合物也用作在外科手术切除之前缩小大肿瘤的新辅助治疗，其允许乳腺保守性手术且降低复发风险。除了乳腺癌之外，这些化合物也用于治疗女性生殖道的其它癌症及其它过度生长疾病，包括卵巢癌、子宫内膜癌和阴道癌、及子宫内膜异位。除了这些生殖组织之外，所述化合物用于治疗对雌激素或孕激素受体为阳性的肺癌。
选择性雌激素受体调节剂(SERMS)用于绝经后妇女的激素治疗，特别地用于治疗或预防骨质疏松症。在一个实施方案中，本发明的化合物与雌激素剂、SERM或部分抗雌激素剂组合使用，由此完全抗雌激素剂预防所有或部分雌激素对子宫及其它组织的不利作用。
本发明的化合物用作治疗雌激素受体调控的哺乳动物，特别是人类中病症的治疗性或预防性药剂。
口服完全抗雌激素剂用于治疗处于高风险的妇女中局部晚期或转移性的乳腺癌，预防外科手术后的复发或早期乳腺癌。其用于治疗生殖道的所有雌激素依赖性癌症，包括子宫内膜癌和卵巢癌。其在治疗表达雌激素受体的肺和支气管癌方面具有潜在用途。选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，比如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬和巴多昔芬另外具有作为激素替代治疗的应用，以预防绝经后妇女中的骨质疏松症及其它病症比如热潮红等，用途取决于它们的部分雌激素样作用例如对骨骼的作用。本文描述的化合物可以与雌激素或选择性雌激素受体调节剂组合，以阻断治疗剂的不期望的雌激素活性。完全抗雌激素剂的服用量为能预防雌激素或雌激素受体调节剂对子宫和乳腺的不利作用，然而允许雌激素对骨骼和血管舒缩症状的有益作用。
本发明的化合物可以给药用于治疗癌症，特别地与下述药物组合或联合治疗乳腺癌：赫塞汀、拉帕替尼、CDK4/6抑制剂比如PD-0332991、mTOR抑制剂比如诺华公司的依维莫司及其它雷帕霉素类似物如雷帕霉素和西罗莫司、Millennium's MLN0128TORC1/2抑制剂、EFGR-家族抑制剂比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、emtansine、厄洛替尼、吉非替尼、来那替尼和类似的化合物、PI3激酶抑制剂比如perifosene、CAL101、BEZ235、XL147、XL765、GDC-0941和IPI-145、组蛋白脱乙酰酶抑制剂比如伏立诺他、罗咪酯肽、帕比司他、丙戊酸、恩替诺特(etinostat)和belinostat。
在治疗方法的另一种方法中，本文提供一种治疗对与雌激素受体相关病症敏感或受其折磨的哺乳动物的方法。
在另一个实施方案中，本发明的化合物提供用于在医学治疗中的用途，包括用于本文描述的任一种病症。还提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防前述病症和疾病之一的药物中的用途。
注射剂量水平范围以任何期望的剂量提供，例如约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时，所有都是从约1至约120小时，特别是24至96小时。在一个实施方案中，也可以给药约0.1mg/kg至约10mg/kg或以上的预载浓注以获得足够的稳态水平。对于40至80kg的人类患者，最大总剂量预期不超过约2g/天。
对于口服服药，获得期望目标的任何剂量都是合适的。在一个实例中，合适的每日剂量为约0.1-4000mg，更典型地为5mg至1g，更典型地为10mg至500mg，每日一次、每日两次或每日三次、连续(每天)或间歇地(例如，每周3-5天)口服给药。例如，当用于治疗本文描述的任何病症时，本发明的化合物的剂量范围通常为每天约0.1mg、更通常为10、50100、200、250、1000或至多约2000mg。
对于预防和/或治疗长期病症，比如神经变性和自身免疫病症，治疗方案通常持续超过许多月或许多年。口服服药可能对于患者方便性和耐受性是优选的。当口服服药时，每天一至五次、特别地二至四次和典型地三次口服剂量是代表性的方案。使用这些服药方案，非限制性剂量范围可以为约0.01至约20mg/kg的本文提供的化合物，优选的剂量各自提供约0.1至约10mg/kg，特别地约1至约5mg/kg。
通常选择透皮剂量以提供比使用注射剂量获得的类似或更低血液水平。
当用于预防癌症、神经变性病症、自身免疫病症或炎症病症的发病时，对处于发展为所述病症风险中的患者给药本文提供的化合物，典型地在医师的忠告和监督下以上述剂量水平进行。处于发展为具体病症风险中的患者通常包括具有所述病症家族史或已经通过基因测试或筛选被鉴定为特别易感发展该病症的患者。
本文提供的化合物可以作为单一活性剂给药，或者它们可以与其它药剂组合给药。组合给药可以通过本领域技术人员显而易见的任何技术进行，包括例如单独、依次、同时和交替给药。
一般合成方法
可以使用下述一般方法和程序，由容易可获得的起始原料制备本文提供的化合物。参见，例如如下合成方案。应当理解，其中给出了典型的或优选的制备条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另有说明，否则也可以使用其它制备条件。最佳反应条件可以随使用的具体反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由在本领域技术人员通过常规优化方法确定。
另外，如对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基来防止官能团发生不期望的反应。用于特定官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护的合适条件的选择是本领域熟知的。例如，大量保护基及其引入和除去描述在T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,NewYork,1991及其中引入的参考文献中。
可以通过已知的标准方法分离和纯化本文提供的化合物。这样的方法包括(但不限于)重结晶、柱色谱或HPLC。下述方案提供了使用针对制备本文已经列出的代表性取代的苯并吡喃的详细描述。本文提供的化合物可以通过有机合成技术人员由已知的或市售可获得的起始原料和试剂制备。
可以根据本领域那些技术人员已知的任何技术制备本文提供的非对映异构体或对映异构体纯化合物。例如，可以通过手性或不对称合成由合适的光学纯前体制备它们或者通过任何常规方法由非对映异构体的消旋物或混合物得到它们，所述常规方法例如使用手性柱的色谱分离、TLC或制备非对映异构体、其分离和再生期望的对映异构体或非对映异构体。参见，例如"Enantiomers,Racemates和Resolutions,"by J.Jacques,A.Collet,and S.H.Wilen,(Wiley-Interscience,New York,1981)；S.H.Wilen,A.Collet和J.Jacques,Tetrahedron,2725(1977)；E.L.Eliel Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和S.H.Wilen Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions268(E.L.Eliel ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972,Stereochemistry ofOrganic Compounds,Ernest L.Eliel,Samuel H.Wilen and Lewis N.Manda(1994John Wiley&Sons,Inc.)，和Stereoselective Synthesis APractical Approach,Mihály Nógrádi(1995VCH Publishers,Inc.,NY,NY)。
在某些实施方案中，式(1)的非对映异构体纯化合物可以通过使消旋物或非对映异构体的混合物与合适的光学活性酸或碱反应得到。合适的酸或碱包括在Bighley et al..,1995,Salt Forms of Drugs andAdsorption,in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,vol.13,Swarbrick&Boylan,eds.,Marcel Dekker,New York；ten Hoeve&H.Wynberg,1985,Journal of Organic Chemistry50:4508-4514；Dale&Mosher,1973,J.Am.Chem.Soc.95:512；和CRC Handbook of OpticalResolution via Diastereomeric Salt Formation中描述的那些，将其全部内容并入本文作为参考。
根据使用的具体酸拆分试剂的溶解性和使用的具体酸对映异构体或非对映异构体，还可以从结晶的非对映异构体或母液中回收对映异构体或非对映异构体纯化合物。可以通过本领域已知的偏振测定法或其它分析方法测定如此回收的具体化合物的鉴定和光学纯度。然后，例如通过色谱法或分级结晶分离非对映异构体，并且通过用合适的碱或酸处理再生期望的对映异构体或非对映异构体。可以按类似的方法从消旋物或非对映异构体的混合物得到其它对映异构体或非对映异构体，或者从第一次分离的液体中后处理得到。
在某些实施方案中，可以通过手性色谱从外消旋化合物或非对映异构体的混合物分离对映异构体或非对映异构体纯化合物。用于分离对映异构体或非对映异构体的各种手性柱和洗脱剂是可得到的，并且可以通过本领域技术人员已知的方法凭经验确定用于分离的适合条件。用于分离本文提供的对映异构体可获得的示例性手性柱包括，但不限于IC、OB、OB-H、OD、OD-H、OF、OG、OJ和OK。
用于制备本发明化合物的一般方法如本发明的进一步实施方案提供的，且在下述方案中举例说明。
中间体的合成
用于制备本发明的化合物的各种中间体可以根据本领域描述的方法且使用本领域技术人员已知的合适的试剂、起始原料和纯化方法制备。
代表性的中间体合成1
4-(2-(甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯甲醛类似物的代表性合成
可以按照如下所述代表性方法制备该中间体甲基吡咯烷衍生物。
方案1
(R)-1,4-二溴-2-甲基丁烷(2’)
向在0℃下的R-2-甲基丁烷-1,4-二醇(1’)(5g,48mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入PBr3(9g,33mmol)，并在室温下搅拌得到的黄色糊状物30分钟。将反应混合物在100℃下加热两小时。用水(50mL)处理冷却的混合物，并且用己烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用5％氢氧化钠、浓硫酸和水洗涤，并浓缩，得到黄色油状残余物。将该残余物在75-85℃下蒸馏(3mm Hg)，得到呈澄清无色油状物的2’(4.5g，产率42％)。
(R)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙醇(4’)
向2'(4.5g,19mmol)在乙腈(200mL)和碳酸钾(5.5g,30.5mmol)中的溶液中加入乙醇胺(1.2mL,19mmol)，并将得到的悬浮液加热回流48小时。过滤冷却的溶液并浓缩。将该残余物溶于DCM(100mL)中，用5％氢氧化钠水溶液(2×50mL)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。蒸馏(100-110，3mmHg)该油状物，得到呈澄清无色油状物的4(1.4g，产率30％)。
(R)-4-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲醛(6’a)
在0℃下，经30分钟向4'(1.4g,10.9mmol)、对-羟基苯甲醛、5'(2.0g,16.3mmol)和三苯基膦(4.3g,16.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(2.3mL,16.3mmol)，然后使其升温至室温，并且再搅拌两小时。将该溶液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。通过硅胶柱色谱，使用在二氯甲烷中的0至5％甲醇的梯度，纯化该油状物，得到呈澄清无色油状物的6’a(1.0g，产率39％)。
MS理论值C14H19NO2+H+＝235；实测值234。
按照对于6'a描述的方法且使用合适的试剂和起始原料，可以制备下述中间体。
代表性的中间体合成2
1-((2-氯-1-甲基)乙基)-3-烷基吡咯烷类似物的代表性合成
Ak–烷基
可以按照在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2005)153912–3916中描述的代表性方法制备该中间体氯乙基烷基吡咯烷衍生物。
如下给出代表性的吡咯烷衍生物(R)-1-((S)-2-氯-1-甲基-乙基)-3-甲基-吡咯烷的合成。
中间体A
方案2
步骤-1A:
在100℃下，加热(R)-2-甲基丁二酸(1g,7.57mmol)在40mL的甲苯中的溶液，并向反应混合物中慢慢地加入(S)-2-氨基丙-1-醇(0.59mL,7.57mmol)。在加入完成之后，将该反应混合物在130℃下进一步加热16h。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过手性制备HPLC纯化，得到纯1A。产率：0.6g，46％。
步骤-2A:
在0℃下，将中间体1A(0.5g,2.92mmol)在无水醚(10mL)中的溶液滴加至LAH(0.433g，11.7mmol)在无水乙醚中的冷悬浮液中。在加入完成之后，使该反应混合物逐渐达到室温并搅拌12小时。通过TLC(在DCM中的20％MeOH)监测反应。在反应完成之后，将反应混合物冷却至0℃，依次用水(0.5mL)、10％NaOH(1mL)和水(1.5mL)淬灭。使沉淀固体过滤穿过硅藻土，并在真空下浓缩滤液，得到产物，其原样用于下一步。产率∶290mg，70％。
步骤-3A:
在0℃下，向中间体2A(0.3g,2.1mmol)在1,2二氯乙烷(10mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.18mL,2.5mmol)。然后，将该反应混合物逐渐加热至80℃2小时。在减压下浓缩过量的溶剂和亚硫酰氯，得到粗中间体A，将其原样收集用于下一步(通过LCMS确认产物形成)。产率：300mg，88％。
中间体B
如下给出代表性的吡咯烷衍生物(R)-1-((R)-2-氯-1-甲基-乙基)-3-甲基-吡咯烷(中间体B)的合成(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters15(2005)3912–3916)。
方案3
步骤-1B:
在100℃下，加热(R)-2-甲基-丁二酸(1g，7.5mmol)在40mL的甲苯中的溶液，并且将(R)-2-氨基丙-1-醇(0.59ml,7.5mmol)慢慢地加入到反应混合物中。在完成加入之后，将反应混合物在130℃下再加热16小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩，得到粗产物，将其通过手性制备HPLC纯化，得到纯1B(600mg,60％)。
步骤-2B:
在0℃下，将中间体1B(0.5g,2.9mmol)在无水醚(10mL)中的溶液滴加至LAH(0.433g，11.6mmol)在无水乙醚中的冷悬浮液中。在加入完成之后，使该反应混合物逐渐达到室温并搅拌12小时。通过TLC(在DCM中的20％MeOH)监测反应。在反应完成之后，将反应混合物冷却至0℃，依次用水(0.5mL)、10％NaOH(1mL)和水(1.5mL)淬灭。使沉淀固体过滤穿过硅藻土，并在真空下浓缩滤液，得到产物(2B)，其原样用于下一步(通过1H NMR确认产物形成)。产率∶300mg，70％。
步骤-3B:
在0℃下，向中间体2B(0.3g,2mmol)在1,2二氯乙烷(10mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.18mL,2.5mmol)。将该反应混合物逐渐加热至80℃2小时。在反应完成之后，在减压下除去过量的溶剂和亚硫酰氯，得到粗中间体B，将其原样收集用于下一步(通过LCMS确认产物形成)。产率∶300mg，88％。
按照对于中间体A和中间体B描述的方法且使用合适的试剂和起始原料，可以制备下述中间体。
代表性的中间体合成3
1-((2-氯-1-甲基)乙基)吡咯烷类似物的代表性合成
可以按照在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2005)153912–3916中描述的代表性方法制备该中间体氯乙基吡咯烷衍生物。
中间体C
如下给出代表性的吡咯烷衍生物1-((S)-2-氯-1-甲基-乙基)-甲基-吡咯烷(中间体C)的合成。
方案4
步骤-1C:
在室温下，向1,4二溴丁烷(500mg,2.31mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入K2CO3(0.64g,4.62mmol)，接着加入在乙腈(2mL)中的(S)-2-氨基丙醇-1(0.18g,2.31mmol)。将该反应混合物回流18小时。在反应完成(TLC，在DCM中的20％MeOH)之后，使反应混合物达到室温，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，得到粗1C(300mg)，将其收集用于下一步而无需更进一步纯化(通过1H NMR确认产物形成)。
步骤-2C:
向中间体1C(300mg,2.3mmol)在1,2二氯乙烷(10mL)中的溶液中滴加SOCl2(0.2mL,2.7mmol)，然后慢慢地加热至80℃2小时。在反应完成(通过TLC)之后，在真空下除去过量的溶剂和亚硫酰氯，得到中间体C(300mg，87％)，将其原样收集用于下一步(通过LCMS确认产物形成)。产率∶300mg，87％。
按照对于中间体C描述的方法且使用合适的试剂和起始原料，可以制备下述中间体。
代表性的中间体合成4
1-((2-氯-1-甲基)乙基)吡咯烷类似物的代表性合成
可以按照如下所述的代表性方法制备该中间体氯乙基吡咯烷衍生物。
中间体D
如下给出代表性的哌啶衍生物1-((S)-2-氯-1-甲基-乙基)-哌啶(中间体D)的合成。
方案5
步骤-1D:
在室温下，向1,5二溴戊烷(500mg,2.18mmol)在乙腈(8mL)溶液中加入K2CO3(0.9g,6.55mol)，接着加入在乙腈(2mL)中的(S)-2-氨基丙醇-1(163mg,2.18mmol)。将该反应混合物加热回流18小时。在反应完成(通过TLC)之后，将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩滤液，得到粗产物(1D)，将其原样收集用于下一步。产率：300mg。
步骤-2D:
向中间体1D(300mg,2.1mmol)在1,2二氯乙烷(10mL)中的溶液中滴加SOCl2(0.2mL,2.5mmol)，然后慢慢地加热至80℃2小时。在反应完成(通过TLC)之后，在真空下除去过量的溶剂和亚硫酰氯，得到中间体D(300mg，88％)，将其原样收集用于下一步(通过LCMS确认产物形成)。
按照对于中间体C描述的方法且使用合适的试剂和起始原料，可以制备下述中间体。
代表性的中间体合成5
可以按照如下所述代表性方法制备该中间体苯并吡喃衍生物。
中间体E
2-(4-羟基苯基)-苯并吡喃酮类似物的代表性合成
中间体E
THP＝四氢吡喃基
方案6
步骤-1:
将间苯二酚(6-1)(40g,0.363mol)和4-羟基苯基乙酸(49g,0.326mol)在BF3.醚合物(1.09mol,138mL)中的悬浮液在氩气氛下回流15分钟(反应混合物变成澄清溶液)。通过TLC监测反应(使用在乙酸乙酯中30％石油醚作为洗脱溶剂)。在反应完成之后，将反应混合物在冰浴中冷却，然后倾倒入过量的冰-水中。通过过滤收集得到的黄色沉淀物，并用20％石油醚(Pet ether)/乙酸乙酯洗涤，接着用25％乙醇-水洗涤，得到呈灰白色固体的中间体6-2。产率45g，51％。
步骤-2:
在-10℃下，向中间体6-2(15g,0.061mol)在3,4-二氢-2H-吡喃(52g,0.61mol)中的悬浮液中加入对甲苯磺酸一水合物(584mg,3mmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物45分钟。通过TLC监测反应(在乙酸乙酯中的30％石油醚作为洗脱溶剂)。在反应完成之后，用饱和的碳酸氢钠和乙醚处理反应混合物。分离有机相，用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，得到粗化合物，通过快速柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯作为溶剂)纯化，得到呈白色固体的中间体6-3。产率∶17g,67％。
步骤-3:
使用Dean-Stark装置回流中间体6-3(6g,0.015mol)、4-羟基苯甲醛(1.59g,0.013mol)和哌啶(370mg,4.0mmol)在苯(100mL)中的溶液16小时。通过TLC(使用在石油醚中的25％乙酸乙酯作为洗脱溶剂)监测反应。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并且在减压下除去溶剂，得到粗产物。通过快速柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯作为溶剂系统)纯化粗产物，得到呈白色固体的中间体6-4(中间体E)。产率：1.6g，21％。
代表性化合物的合成
OP-1038的合成(烷化法)
方案5
步骤-4:
在0℃下，向中间体-4(0.25g0.48mmol)在无水丙酮(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.47g,1.4mmol)，并搅拌10分钟。在0℃下，加入(R)-1-(2-氯-乙基)-3-甲基-吡咯烷盐酸盐(中间体-B)(90mg,0.58mmol)在2mL丙酮中的溶液。在反应完成之后，将反应混合物逐渐地加热回流，并且保持18小时。将反应混合物过滤，用丙酮洗涤并浓缩，得到呈黄色油状物的中间体-5B。原样收集该粗产物用于下一步(通过LCMS确认产物形成)。产率∶0.210g(粗)68％。
方案6
步骤-5:
向中间体-5B(200mg,0.31mmol)在无水THF(5mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加CH3MgI(1.2mL,在THF中1.5M溶液,1.55mmol)。在加入完成之后，使反应混合物慢慢地达到室温，并搅拌6小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，用氯化铵溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的粗中间体6B。将其收集在乙酸(9mL)和水(1mL)中，并加热至90℃2小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩以除去溶剂。在0℃下，将残余物收集在EtOAc中，并用饱和的NaHCO3溶液淬灭。分离有机层，并用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚)，接着通过制备HPLC纯化该粗产物，得到呈现米黄色固体的纯OP-1038。产率∶25mg，18％。
按照上述一般方法，并且使用合适的试剂和起始原料，合成OP-1039、OP-1042、OP-1049、OP-1050和OP-1053。
OP-1060和OP-1061的合成
步骤-1:
将二甲氧基氟苯(1)(10g,64mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液冷却至-30℃。经30分钟，向该冷却的溶液中慢慢地(逐滴)加入BBr3(35.93mL,384mmol)在60mL的DCM中溶液。在加入完成之后，使反应混合物达到25℃，并搅拌12小时。在反应完成(通过使用30％乙酸乙酯和石油醚作为洗脱溶剂的TLC)后，将反应混合物冷却至0℃，然后用水慢慢地淬灭，并在25℃下搅拌30分钟。用二氯甲烷(3×100mL)萃取反应混合物，并且用碳酸氢钠洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈浅褐色固体的产物(2)。产率：8g(97％)。
步骤-2:
在回流下，搅拌氟代间苯二酚(2)(9g,70mmol)和4-羟基苯基乙酸(9.62g,63mmol)在BF3-Et2O(26.7ml,210mmol)中的混合物15分钟。在反应完成之后(通过TLC监测，使用30％乙酸乙酯和石油醚作为洗脱溶剂)，将反应混合物在冰浴中冷却并倾倒入过量的冰-水中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到呈区域异构体混合物的粗产物。制备HPLC纯化，得到呈米黄色固体的所需异构体(3)。产率：4.5g(25％)。
步骤-3:
在-10℃下，用催化量(2滴)的浓HCl处理中间体3(6g,23mmol)在3,4-二氢-2H-吡喃(23.28mL,270mmol)中的悬浮液。在0℃下，搅拌该反应混合物45分钟。在反应完成之后(通过TLC，使用30％石油醚和乙酸乙酯作为洗脱溶剂)，用饱和的碳酸氢钠和乙醚(100mL)处理反应混合物。分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到呈黄色油状物的粗产物。将其从己烷和乙醚中重结晶，得到呈白色固体的化合物4。产率∶3.4g(34％)。
步骤-4:
使用Dean-Stark装置，将双-THP醚中间体4(5g,11.6mmol)、4-羟基苯甲醛(1.27g,10.4mmol)和哌啶(0.114mL,11.6m)在苯(50mL)中的溶液搅拌回流16小时。在冷却至室温之后，在减压下除去溶剂，得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的中间体5。产率∶2g(32％)。
OP-1060的合成
步骤-5A:
在0℃下，向中间体5(500mg,0.93mmol)在无水丙酮(15mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(911mg,2.8mmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物10分钟，并加入(R)-1-((S)-2-氯-1-甲基-乙基)-3-甲基-吡咯烷盐酸盐(3A)(185mg,0.93mmol)，并加热至60℃19小时。在反应完成之后(通过TLC，使用乙酸乙酯和10％甲醇作为洗脱溶剂)，将反应混合物过滤，用丙酮洗涤，并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈黄色固体的纯中间体6A。通过LCMS确认产物形成。产率：200mg(30％)。
步骤-6A&步骤-7A:
向中间体6A(300mg,0.45mmol,1eq)在无水THF(5mL)中的冷却溶液(-5℃)中慢慢地滴加MeMgBr(在THF中1.4M,3.20mL,4.50mmol)。在反应完成之后，使反应混合物达到25℃，并搅拌6小时。在反应完成之后(通过LCMS监测)，用饱和的氯化铵溶液淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的中间体7(通过LCMS确认产物)。将粗中间体7A溶于乙酸(9mL)和水(1mL)中，并且加热至90℃3小时。在反应完成之后(通过TLC，使用20％MeOH和乙酸乙酯作为洗脱溶剂)，使反应混合物冷却至25℃，并在真空下浓缩。在0℃下，将得到的残余物收集在EtOAc中，并且用饱和的NaHCO3溶液淬灭。分离有机层，并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚)，接着通过制备HPLC纯化粗产物，得到呈米黄色固体的纯OP-1060。产率：60mg(27％)。
按照上述方法并且使用合适的试剂和起始原料，还合成了OP-1061。
OP-1056的合成
3-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-2H-色烯-7-醇
方案16
2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-酮(8’)
将6'(1.0g,4.3mmol)、间苯二酚衍生物7'(2.1g,5.1mmol)和哌啶(0.17mL,1.7mmol)在甲苯(150mL)中的溶液加热回流24小时，共沸除去水。浓缩该溶液，并通过硅胶柱色谱，使用在二氯甲烷中的0至8％甲醇的梯度纯化残余物，得到呈褐色粘性油状物的8'(1.4g，产率52％)。
MS理论值C38H45NO7+H+＝628；实测值628。
3-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)色满-4,7-二醇(9’)
向8'(1.0g,1.6mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(1.1mL,7.5mmol)的溶液中加入氟化铯(0.045g,0.29mmol)，并在室温下搅拌该溶液48小时。浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色残余物，通过硅胶柱色谱，使用在二氯甲烷中的0至8％甲醇的梯度纯化，得到呈黄色固体的9’(0.5g,产率59％)。
MS理论值C29H30F3NO5+H+＝530。实测值530。
3-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-2H-色烯-7-醇(10’)(OP-1056)
在0℃下，向9'(0.5g,0.94mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中同时加入三乙胺(6.6mmol,0.91mL)和三氟醋酐(2.8mmol,0.39mL)，并将溶液温热至室温，同时搅拌16小时。浓缩该溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色残余物，通过硅胶柱色谱，使用在二氯甲烷中0至10％甲醇梯度纯化，得到黄色固体。通过制备HPLC进一步纯化该固体，在冷冻干燥之后，得到产物(0.024g，产率4.9％)。
MS理论值C29H28F3NO4+H+＝512。实测值512。
根据下述提出的代表性方法，并且使用合适的试剂、起始原料和本领域技术人员已知的纯化方法，可以进行本发明的代表性化合物的合成。
3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(OP-1038)的合成及立体异构体(OP-1074和OP-1075)的分离和纯化
步骤1:
制备1-(2,4-二羟基苯基)-2-(4-羟基苯基)乙酮的反应
将间苯二酚(1,3-二羟基苯)(62.000g,563.1mmol,1.0当量)和4-羟基苯基乙酸(94.237g,619.4mmol,1.1当量)加入到装有桨、均压加料漏斗和温度计及加热罩的3颈2L圆底烧瓶中。向烧瓶中加入甲苯(350mL)，得到悬浮液。用氮气吹扫该反应物，并经由导管向加料漏斗加入三氟化硼醚合物(198.201ml，1578.0mmol,2.8当量)。以150rpm搅拌反应物，以3-4mL份加入三氟化硼醚合物，并加热反应物。在加入期间，内部温度升高至100℃。反应经过多种颜色变化，从黄色变成深红色。在加入三氟化硼醚合物完成之后，除去加料漏斗，用冷凝器替代。在108℃的内部温度下，搅拌该反应1.5小时。收集样品，HPLC分析指示反应完成。将反应物冷却，并停止搅拌，得到双相溶液。将乙酸钠的12％水溶液(41g，336mL)慢慢地加入到反应物中，同时搅拌。搅拌该反应16小时。过夜形成沉淀，收集在烧结玻璃漏斗中。用真空烘箱干燥固体16小时，得到呈白色粉末的产物(119.67g，87.0％)。
步骤2:
制备1-(2-羟基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮的反应
将1-(2,4-二羟基苯基)-2-(4-羟基苯基)乙酮(119.000g,487.2mmol,1.0当量)和乙酸乙酯(400mL)加入到2L的3颈圆底烧瓶中，该3颈圆底烧瓶装有搅拌棒、温度计、冷凝器和氮气入口。用氮气吹扫烧瓶2分钟，并由量筒加入3,4-二氢-2H-吡喃(222.252ml,2436.1mmol,5.0当量)。用氮气吹扫该悬浮液2分钟，并向反应中加入对甲苯磺酸(0.378g,2.2mmol,0.0当量)。进行放热反应，经5分钟温度从20℃升高至33℃。在加入PTSA1分钟之内，黄色悬浮液变成红色溶液。在室温下，搅拌该反应66小时。在4、5和6小时监测反应。色谱指示在所指定时间，反应分别完成74％、90％和100％。向奶油色浆液中加入TEA(5mL)，以终止反应。将该浆液转移到圆底烧瓶(2L)中，并且用乙酸乙酯洗涤该三颈烧瓶。在旋转蒸发仪(rotovap)上浓缩浆液，得到奶油色粉末状固体。将该固体转移到2L锥形瓶中。使用异丙醇(IPA)洗涤烧瓶。将该固体从IPA(1.4L)中重结晶。在冰浴中冷却悬浮液30分钟，并通过真空过滤收集固体。用冰冷的IPA洗涤固体，直到滤液无色，并在真空烘箱中干燥，得到白色粉末(162.24g)。合并母液和洗涤液，并浓缩，得到橙色油状物(38.09g)。
步骤3:
制备2-(4-碘苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-酮的反应
将1-(2-羟基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮(16.228g,39.34mmol)加入到3颈1L RB烧瓶中。向该烧瓶中加入2-丁醇(380mL,0.197M)和4-碘苯甲醛(51.700g,222.8mmol,1.0当量)，得到悬浮液。将哌啶(7.300ml,73.9mmol,0.3当量)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(11.300ml,75.6mmol,0.3当量)加入该悬浮液中。所述烧瓶装有Dean-Stark装置和冷凝器、温度计、搅拌器轴，并且在130℃的油浴中加热，得到橙色溶液(当内部温度为80℃时，变成溶液)。经1.5小时，收集一半溶液(190mL)。除去Dean-Stark trap，将冷凝器放置于烧瓶上，再加热反应1小时。溶液逐渐地变深成橙色。将油浴冷却至90℃，并一次性加入380mL的异丙醇。在90℃下，在小于1分钟内，反应混合物变成混浊的白(cloudy white)悬浮液，再溶解得到溶液。在设置为50℃的水浴中加热，并且使烧瓶逐渐地冷却至50℃。在60℃下，开始形成沉淀，并且在50℃下，得到悬浮液。在～55-53℃下，稠油状物质从溶液中下降。需要用顶置式搅拌器剧烈搅动(300rpm)，以防止所述油状物质固化成一个固体，如从装有搅拌棒的小规模反应所看到的。将反应置于搅拌直到该混合物冷却至室温。所述油状物质固化成滤饼，即使剧烈搅动。倾析出母液，并且向烧瓶中加入新制异丙醇(100mL)以洗涤该固体。倾析出液体，并且与母液合并。将母液浓缩至深红色油状物(27.13g)，将DCM(150mL)加入到烧瓶中，得到红色溶液。向溶液中加入硅胶(55g)，并浓缩至干。将硅胶混合物倾倒入600mL装有硅胶(50g)的烧结玻璃漏斗中。用乙酸乙酯(1.2L)洗涤固体，并将滤液浓缩成橙色油状物(137.61g粗产物)。将油状物溶于沸腾中的80％IPA/水(1.2L)中，并且使该溶液冷却至室温，静置过夜，得到滤饼。将滤饼过滤，并且用冷IPA(100mL)洗涤。在旋转蒸发仪上部分浓缩母液，得到褐色粉末。重复该过程直到油状物被从粉末中洗掉。合并产物，并在真空烘箱中干燥，得到不纯的褐色粉末(118.25g，85.6％)。
步骤4a:
制备2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-醇的反应
在5℃下，经30分钟，通过加料漏斗向90.0％2-(4-碘苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-酮(104.891g,150.7mmol,1.0当量)在THF(1.2L)中的溶液中加入甲基氯化镁在THF中的3.0M(160.000ml,480.0mmol,3.2当量)。在加料期间，温度不会上升约8℃。从冰浴中移除反应物，并在室温下搅拌，并搅拌另外一小时。TLC(在己烷中20％乙酸乙酯)显示反应物不含起始原料。将该溶液在冰浴中冷却，用饱和的氯化铵(35mL)小心地淬灭。将乙酸乙酯(1.2L)和水(1.2L加入到反应混合物中，各层分离。用EA(1L)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到浅黄色泡沫(111.26g粗产物)。使用该物质而无需进一步纯化。
步骤4b:
制备3-(4-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇的反应
将2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-醇(96.820g,150.7mmol,1.0当量)和在H2O(686mL)中的80％乙酸加入到2L RB烧瓶中。使该悬浮液脱气，用氮气吹扫，并在90℃下加热1.5小时。反应的TLC分析(1:2EA/Hex)显示不存在起始原料。除去溶剂，得到红色油状物。将该红色油状物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，并用饱和的碳酸氢钠溶液(3×1L)洗涤。将有机层用盐水(1L)洗涤，过滤并浓缩，得到红色油状物(109.32g，粗物质)。将该油状物负载到100g的硅胶上，并以40g份在硅胶(100g柱，5-30％的EA/Hex)进行色谱。合并包含具有Rf0.55(33％EA/Hex)斑点的级分，并浓缩成浅红色玻璃状物(53.37g)。将该玻璃状物与DCM(200mL)混合，并进行超声处理，得到粉红色悬浮液。使该固体过滤通过烧结玻璃漏斗，用在己烷溶液中的20％DCM(250mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥过夜(32.41g)。将母液浓缩成玻璃状物，并再次重复该过程，得到粉红色固体(4.2784g)。合并不纯的混合级分并浓缩成玻璃状物(16.71g)。将该玻璃状物溶于DCM(75mL)中，当静置时形成粉红色晶体(7.0862g)。重复该过程，得到粉红色晶体的第二次产物(2.3643)。合并来自纯和不纯的级分两者的母液，并用相同方法(2×100g柱)进行色谱分析。合并具有Rf0.55的级分并浓缩，得到没有固化的红色油状物(17.388g)。该油状物不于上一批次物质混合，但在单独的反应中重新保护。
梯度法∶(5-30％EA/Hex)5％EA保持2分钟，经3分钟梯度为15％EA/Hex，并保持15％EA/Hex7分钟，经7分钟梯度为30％EA/Hex并保持30％EA/Hex17分钟。合并具有Rf0.55(33％EA/Hex)的级分，并浓缩成浅粉红色油状物，将其与DCM一起研磨。
步骤5:
制备2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-色烯的反应
向3-(4-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇(41.860g,91.7mmol,1.0当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(4.822g,19.3mmol,0.2当量)在DCM(200mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(49.226ml,539.6mmol,5.9当量)。在室温下，搅拌反应过夜(17小时)。TLC先是主要的期望产物。用DCM(200mL)稀释反应物，用饱和的NaHCO3(200mL)、水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到红色粘性残余物。将该残余物吸附在硅胶(75g)上，在硅胶柱(4x100g,0-20％EA/Hex)上纯化，得到白色固体，将其与甲醇一起研磨，并在40℃下，在真空烘箱中干燥16小时，得到呈白色粉末的标题化合物(51.67g，90.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝5.4Hz,2H)),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(aprent t,J＝7.8Hz,4H),6.71(s,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.59(s,2H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,3H),3.84(s,3H)。
步骤6:
制备-(3R)-3-甲基-1-(2-(4-(4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)吡咯烷的反应
将2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-色烯(16.800g,26.9mmol,1.0当量)、(R)--2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙醇(10.416g,80.6mmol,3.0当量)、1,10-菲咯啉(0.970g,5.4mmol,0.2当量)和碳酸铯(17.530g,53.8mmol,2.0当量)在丁腈(84mL)中的混合物装入到250mL的圆底烧瓶中，将其排空，并用氩气(3x)反填充，将碘化铜(I)(5.123g,26.9mmol,1.0当量)加入到悬浮液中，排空并用氩气(3x)反填充。将反应混合物在油浴中于120℃下加热。在加热91小时之后，将反应冷却至室温，并使该混合物过滤穿过硅藻土垫料(3cm)，将其依次用DCM(200mL)、EA(200mL)和MeOH(200mL)洗涤。收集滤液并浓缩。将残余物吸附到硅胶(25g)上，用硅胶(100g柱,0-30％MeOH/DCM)纯化[TLC:5％MeOH/DCM，4个主要斑点,Rf(SM:0.95),0.9,0.83,(prod.0.43)]。
梯度法：0％MeOH4分钟，经3分钟梯度为1％MeOHDCM，保持1％MeOH/DCM10分钟，经3分钟梯度为5％MeOH/DCM，保持5％MeOH/DCM12分钟，经0分钟梯度为25％MeOH/DCM，保持25％MeOH/DCM下15分钟。将包含起始原料的混合物的许多级分和所有级分的产物合并，浓缩，并在硅胶(负载在15g和100g柱上)上再次色谱分析，用该梯度法(0％MeOH4分钟，经3分钟梯度为1％MeOH/DCM，保持1％MeOH/DCM20分钟，经5分钟梯度为5％MeOH/DCM，保持5％MeOH/DCM20分钟)梯度洗脱。合并级分74至126，并浓缩成褐色油状物，将其固化成泡沫状物(13.64g，81％)(从第一个柱迟洗脱的级分包含对应于氨基醇的斑点)。合并这些级分并浓缩，得到红黑色液体(6.38g)。
步骤7:
制备3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(OP-1038)的反应
将(3R)-3-甲基-1-(2-(4-(4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)吡咯烷(15.130g，24.2mmol，1.0当量)溶于80％的乙酸/水(150mL)中。将该溶液在油浴中于90℃下加热1小时。反应混合物的HPLC分析指示反应完成。将深红色溶液浓缩成深红色油状物。将该油状物悬浮在乙酸乙酯(600mL)中，并用饱和的NaHCO3(3x300mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取合并的水层。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到红色油状物(14.03g，粗产物)。将该油状物吸附在硅胶(30g)上，并用在DCM中的0-10％MeOH在硅胶(2×100g柱)上进行色谱分析。合并包含产物的级分，并浓缩，得到红色泡沫状物(6.68g)。将不纯的级分浓缩，并在相同条件下再纯化，得到另外0.9496g的红色泡沫状物，将其与上述泡沫状物混合。总收率7.6296g，69.0％。
梯度法：0％MeOH/DCM5分钟，经20分钟梯度为10％MeOH/DCM，保持10％MeOH/DCM10分钟。TLC条件(UV和I2)∶10％MeOH/DCM，5个斑点0.64、0.48、(产物)0.31、0.21、0.07。HPLC∶100％纯(0-90％乙腈/水)。LC_MS:[M+1]+＝458.3。
步骤8:
在室温下，使用Diacel,Chiralpak IC柱，以80％己烷、20％2-丙醇的等浓度模式，用0.1％二甲基乙胺或0.1％二乙胺与作为调节剂，将OP-1038分离成它的非对映异构体(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(OP-1074)和(2R)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(OP-1075)。以分析级和制备级使用该方法。
步骤9:
制备(R)-2-(苄氧基)-1-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮的反应
将(R)-3-甲基吡咯烷盐酸盐(20.000g,164.5mmol,1.0当量)加入到圆底烧瓶中，并溶解于无水DCM(45mL)中。将新蒸馏的二异丙基乙胺(60.157ml,345.4mmol,2.1当量)和新活化的分子筛(～21g)加入到所述溶液中，并搅拌10分钟。在室温下，经20分钟，经由注射器，将溶于DCM(50mL)中的2-(苄氧基)乙酰氯(31.881g,172.7mmol,1.1当量)滴加到所述反应中，采用室温水浴进行冷却。在加入完成之后，搅拌反应17小时。TLC分析(1:1,EA/Hex,Rf:0.83,0.33,0.05)显示不存在酰基氯。将反应物倾倒入分液漏斗中，并且用1M HCl(2x200mL)、饱和的碳酸氢钠(200mL)加盐水(200mL)连续地洗涤有机层。经无水MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩成橙色油状物(42.40g)。将该油状物负载到硅胶(30g)上，并将该混合物分成～18g份，在硅胶(4×100g柱)上进行色谱分析，使用梯度法10-80％EA/Hex。合并具有Rf0.33斑点的级分，并浓缩，得到黄色油状物(34.02g，88.7％)。
梯度法∶10％EA/Hex保持5分钟，经15分钟梯度为80％EA/Hex，保持80％EA/Hex10分钟。合并具有Rf0.33的级分并浓缩。
步骤10:
制备(R)-1-(2-(苄氧基)乙基)-3-甲基吡咯烷的反应
将三氯化铝(54.513g,408.8mmol,3.0当量)溶于无水THF(750mL)中，并在冰浴中冷却。经35分钟，经由粉末加料漏斗，向上述悬浮液以小份加入氢化铝锂(35.688g,940.3mmol,6.9当量)，并再搅拌10分钟。将该悬浮液冷却至-78℃15分钟，并经20分钟，经由均压加料漏斗向冷悬浮液中滴加(R)-2-(苄氧基)-1-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮(33.980g,136.3mmol,1.0当量)在无水THF(150mL)中的溶液。将反应保持在-78℃1小时，并在室温下搅拌1小时。用6N HCl溶液(100mL)小心地淬灭反应，并搅拌17小时，得到灰色悬浮液。向混合物中加入6N NaOH溶液(216mL)，在搅拌30分钟之后，得到白色悬浮液，将该混合物过滤穿过硅藻土垫料(4cm)。用DCM(5×500mL)洗涤固体。将滤液倾倒入分液漏斗中，并分离各层(回收～200mL水层)。用DCM(3×100mL)萃取水层。合并有机层，并用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色液体(33.43g)。将该液体负载到硅胶(25g)上，并通过硅胶(2×100g柱)，使用在己烷中50-100％乙酸乙酯，接着使用在二氯甲烷中的10-40％甲醇进行色谱层析，得到黄色油状物(29.17g，定量)。
梯度法∶50％EA/Hex4分钟，经6分钟梯度为100％EA，保持100％EA5分钟，溶剂改变为在DCM中的10％MeOH，保持0分钟，经1分钟梯度为在DCM中40％MeOH，保持在DCM中的40％MeOH8分钟。合并级分并浓缩，得到黄色油状物(29.17g，定量)。
步骤11:
将(R)-1-(2-(苄氧基)乙基)-3-甲基吡咯烷(10.000g,45.6mmol,1.0当量)(0.4822g；0.7137g)加入到400mL Parr烧瓶中，加入甲醇(60mL)，并将该溶液在冰浴中冷却10分钟。将在碳上的20％Pd(OH)2、50％H2O(6.403g,45.6mmol,1.0当量)加入到冷却溶液中，并用氮气吹扫。向混合物中加入盐酸(6M,7.6mL)。将烧瓶用氢气加压至30psi，振摇1分钟，并释放出氢气。将其再重复两次，并用氢气加压至100psi。将该悬浮液振摇16小时。收集样品，并且TLC(在DCM中10％MeOH)表明反应不完全，向该混合物中加入另外的催化剂(2.0g)。按类似于上述的方法处理反应，并在氢化器上再振摇30小时。将硅藻土(5g)加入到Parr烧瓶中，并使该混合物过滤穿过硅藻土垫料(2cm)。用甲醇(2×250mL)洗涤固体。在旋转蒸发器上浓缩滤液至干燥，得到红色油状物(7.81g)。将该油状物溶解在甲醇(50mL)中，并向该甲醇化溶液中加入在甲醇(9.9mL,45.5mmol,1equiv)中的25％甲醇钠，得到白色悬浮液。将该混合物浓缩至干，并溶解到无水DCM(35mL)中。将悬浮液以3K rpm离心5分钟。收集澄清溶液，并将固体再悬浮到DCM(35mL)中。重复该过程总共4次。将合并的溶液浓缩成黄色液体(5.6341g，95.6％)。
按照上述方法并且使用合适的试剂和起始原料，合成OP-1046和OP-1047。
OP-1038和OP-1074的HCl盐的合成
将3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(OP-1038；0.020g,0.0mmol,1.0当量)或(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(OP-1074；0.020g,0.0mmol,1.0当量)(化合物33)放入1打兰小瓶中，并溶入甲醇(0.2mL)中。将在甲醇(200μL)中的4M HCl加入到所述溶液中，并搅拌15分钟。将黄色溶液浓缩为橙黄色固体(分别为0.022g和0.0206g)。
OP-1083的合成
通过对OP-1074进行空气氧化，接着色谱分离OP-1083和OP-1074制备OP-1083。将OP-1074和OP-1083的混合物(560mg)溶于甲醇(15mL)中，并且与硅胶(3g)混合。干燥该混合物，得到深红色粉末。将该粉末装入柱中，并在用在二氯甲烷中的0-25％甲醇的硅胶(4g柱)上进行色谱分析，得到呈橙色固体的OP-1074(0.261g，46.6％)和呈橙色固体的OP-1083(41.1mg，15％)。
梯度法：0％MeOH4分钟，经5分钟梯度为5％MeOH/DCM，保持5％6分钟，经2分钟梯度为10％MeOH/DCM，保持10％MeOH/DCM8分钟，经0分钟梯度为25％MeOH/DCM，保持25％5分钟。
OP-1084的合成
将(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(0.020g,0.0mmol,1.0当量)加入到30mL小瓶中，并悬浮到无水乙酸乙酯(20mL)中。向悬浮液中加入二异丙基乙胺(19ul,0.1mmol,2.5当量)，并将该溶液在冰浴中冷却5分钟。经由气密性注射器将氯甲酸乙酯(10ul,0.1mmol,2.3当量)加入到所述反应中。该反应立即变成混浊的白的悬浮液。从冰浴移出反应物，并在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩至干，并溶入最低量的DCM中，以负载到4g硅胶柱上。用0-15％的MeOH/DCM洗脱粗物质，得到呈浅黄色膜状物(0.006.8g,27％)的期望产物。
TLC(5％MeOH/DCM)：4个斑点，0.84、0.42、0.26(产物)、0.16(单碳酸酯)。梯度法∶0％MeOH/DCM保持2分钟，经5分钟梯度为5％MeOH/DCM，保持5％MeOH/DCM3分钟，经3分钟梯度为15％MeOH/DCM，保持15％MeOH/DCM2分钟。合并级分16-19∶6.8mg LCMS(m/z)∶602；HPLC(254nm):95.65％。
OP-1085的合成
在N2的气流下，将(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(0.035g,0.1mmol,1.0当量)加入到无水装有搅拌棒的1打兰小瓶中。用隔膜密封小瓶，经由注射器将新蒸馏的吡啶(400ul,5.0mmol,113.6当量)加入到所述小瓶中，得到粉红色溶液。将该小瓶在0℃的冰/水浴中冷却10分钟，并且经由GC注射器，向溶液中一次性加入三甲基乙酰氯(100ul,0.8mmol,10.6当量)。溶液立即变成浅黄色，并在0℃下搅拌30分钟。经30分钟使该反应达到室温，并在室温下搅拌1小时。通过LCMS分析样品，显示存在单酯和二酯的混合物。将反应混合物浓缩至干燥，溶入最低量的DCM中，并且在用0-25MeOH/DCM的硅胶(4g柱)上进行色谱分析。合并包含产物的级分，并浓缩，得到浅黄色膜状物(9.2mg，33％)。
梯度∶0％MeOH/DCM保持2分钟，经4分钟梯度为2.5％MeOH/DCM，保持2.5％MeOH/DCM5分钟，经1分钟梯度为10％MeOH/DCM，保持10％MeOH/DCM4分钟，经2分钟梯度为25％MeOH/DCM，保持25％7分钟。合并级分11-17和19-28。LCMS(m/z)∶M+1,626；HPLC(254nm)：98.0％。
OP-1086和OP-1088的合成
将吡啶(2000ul,24.8mmol,113.6当量)加入到具有搅拌棒的无水1打兰小瓶中。将该小瓶在-15℃的干冰甲醇/水浴中冷却。经由GC注射器，将磷酰氯(71ul,0.8mmol,3.5当量)一次性加入到所述溶液中。搅拌该溶液5分钟，然后在N2气流下，一次性加入固体3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(OP-1038；0.100g,0.2mmol,1.0当量)或(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(OP-1074；0.100g,0.2mmol,1.0当量)。在该温度下搅拌反应1.5小时。～45分钟之后，溶液变成浆液。经45分钟，使反应达到室温，并在室温下搅拌2小时。用水淬灭样品，分析显示期望产物物质。将反应混合物浓缩至干。将粗混合物悬浮在2N HCl(5mL)中。将该悬浮液超声处理并以5000rpm离心6分钟。倾析出上清液，并将固体再悬浮到5mL的2N HCl中，重复该过程。在真空下干燥固体，得到129mg的粗产物。将该固体悬浮在水(2mL)中，并加入6N氢氧化钠溶液(174μL,1mmol,5equiv)，得到橙色溶液。通过用乙腈和水的制备性LC纯化，得到呈褐色固体的产物。
OP-1087的合成
将(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇(0.020g,0.0mmol,1.0当量)加入到30mL小瓶中，并悬浮到无水乙酸乙酯(20mL)中。向悬浮液中加入二异丙基乙胺(19ul,0.1mmol,2.5当量)，并将该溶液在冰浴中冷却5分钟。经由气密性注射器将氯甲酸甲酯(7ul,0.1mmol,2.3当量)加入到所述反应中。该反应立即变成混浊的白的悬浮液。从冰浴移出反应物，并在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩至干，并溶入最少量的DCM中，以负载到4g硅胶柱上。用0-15％的MeOH/DCM洗脱粗物质，得到呈浅黄色膜(0.0096g,40％)的期望产物。
TLC(5％MeOH/DCM)：4个斑点，0.95、0.55、0.38(产物)、0.25(单碳酸酯)。
梯度法∶0％MeOH/DCM保持2分钟，经5分钟梯度为5％MeOH/DCM，保持5％MeOH/DCM3分钟，经3分钟梯度为15％MeOH/DCM，保持15％MeOH/DCM2分钟。合并级分11-15∶9.6mg。LCMS(m/z)∶574；HPLC(254nm):95.08％。
本发明的示例性化合物
图1A和1B描述化合物的结构，采用如本文定义的立体化学，其已经或可以根据本文描述的合成方法制备。图1A还显示用于比较的代表性参考化合物的结构，所述代表性参考化合物包括Aragon28(WO2011/156518的实施例28)；Gauthier1A(Gauthier等人“Synthesis and structure–activity relationships of analogs of EM-652(acolbifene)，a pure selective estrogen receptor modulator.Study ofnitrogen substitution”Journal of Enzyme Inhibition and MedicinalChemistry,2005；20(2):165–177)；EM-343、EM-651和EM--652(阿考比芬)。图1B描述OP-1038和OP-1074的代表性前药和盐。
测定
可以使用多种体外和体内测定评价本文提供的化合物。其中实施例描述如下。
提出下述生物学实施例以举例说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，其不应当以任何方式解释为限制本发明的范围。
使用灵敏的体外雌激素性测定证实OP-1038和OP-1074的优越性
进行碱性磷酸酶(AP)测定的方法。在37℃下，将ECC-1细胞(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)，Manassus,VA)保持在RPMI培养基+10％胎牛血清中。在测定开始时，将胰蛋白酶处理的细胞再悬浮RPMI培养基+5％活性炭葡聚糖解吸附血清(charcoal dextran stripped serum，CDSS,(Hyclone,Logan,UT))中，并以25-50k细胞/孔的密度铺板到96-孔板中至少6小时。将化合物在无血清培养基中稀释，并且以1:1加入到复制孔中的铺板细胞中(最终2.5％CDSS)。在37℃下，培养所述培养板3天，接着在除去培养基之后，在-80℃下冷冻以裂解细胞。在40℃下，用AP的显色底物对-硝基苯基磷酸酯(Invitrogen,Grand Island,NY)培养解冻的板40分钟。使用培养板分光光度计在405nm下读取吸光度。该测定显示与如下体内研究有关，所述体内研究比较了在用很多抗雌激素剂处理之后切除卵巢的大鼠的子宫湿重，如图2所示。本文使用该AP测定进行大量研究，如图3至8所示。特别地，图3证实与大量其它抗雌激素剂相比，OP-1038和OP-1074在ECC1细胞的碱性磷酸酶测定中没有雌激素活性。图4证实在AP测定中测定的很多剂量下，OP-1038比Aragon化合物28的雌激素性更低。图5证实在AP测定中OP-1038没有雌激素活性，与其它单甲基取代的吡咯烷相反。图6A证实OP-1038和OP-1074ECC-1细胞中抑制雌激素刺激的AP。图6B和6C证实在抑制ECC-1细胞中E2-刺激的AP活性方面，OP-1038比Aragon Cpd.28更有效。图7证实在ECC-1细胞的AP测定中，OP-1038比EM-652更有效。然后，比较切除卵巢的大鼠中子宫湿重证实了OP-1038和OP-1074的体内活性，如图9所示。
根据在Hodges-Gallagher,L.,Valentine,C.V.,E1Bader,S.andKushner,P.J.(2007)“Histone Deacetylase Inhibitors Enhance theEfficacy of Hormonal Therapy Agents on Breast Cancer Cells andBlocks Anti-estrogen-Driven Uterine Cell Proliferation”BreastCancer Res Treat,Nov；105(3):297-309中所述的测定法，测定本发明化合物的雌激素抑制活性。特别地，将雌激素-应答性报道基因(ERE-tk109-Luc)瞬时转染到MCF-7细胞中，并且在100pM的17β-雌二醇(E2)存在下用抗雌激素剂处理18-22小时，一式三份。将荧光素酶活性标准化为单独E2的活性，并且使用最小二乘拟合法计算IC50。该方法也描述在图10的图例说明中。OP-1038和OP-1074是雌激素-刺激的ERE-调节报道基因活性的高效拮抗剂。与他莫昔芬、EM-343和雷洛昔芬相比，OP-1038和OP-1074具有抑制E2诱导的转录的改善的功效。
在100pM E2的存在下，在用抗雌激素剂一式三份处理后，使用荧光DNA结合染料测量MCF-7增殖6-8天，如在图11的图例说明和描述中所述的。在MCF-7细胞中，OP-1038和OP-1074是高效的雌激素拮抗剂。相对于他莫昔芬、EM-343和雷洛昔芬，OP-1038和OP-1074具有抑制E2刺激的增殖的改善的功效。
在无血清培养基中用100nM抗雌激素剂处理22-24小时的MCF-7细胞裂解物中检测到ERα表达，并且用ERα的特异性抗体进行免疫印迹，如在图12的图例说明和描述中所述的。OP-1074和OP-1038以与氟维司群相当的方式诱导人乳腺和子宫内膜细胞中雌激素受体-α的降解。
OP-1038和OP-1074抑制E2诱导的转录、E2刺激的增殖，并且它们以与Aragon化合物28相当的方式诱导雌激素受体-α的降解。
乳腺肿瘤异种移植物研究
该研究的目的是检验OP-1074减缓或缩小在外源性雌激素刺激下切除卵巢的无胸腺裸鼠上他莫昔芬耐药性肿瘤(MCF-7HER2/neuClone18)异种移植物生长。将在培养物中生长的Clone18细胞与0.18mg雌二醇/90天缓释丸(Innovative Research，Sarasota Florida)一起植入到55只小鼠中，启动实验。当肿瘤达到250立方毫米时，将小鼠分成四组，每组10只，开始给药。四组为：
1)无激素处理—该组每日接受管饲赋形剂。
2)枸橼酸它莫西芬，每日100mg/kg，在赋形剂中经口管饲。
3)氟维司群，每日递送100mg/kg，皮下注射。
4)OP-1074，100mg/kg，每日两次，在赋形剂中经口管饲，除了两个周末每日给药1次。
结果显示在图13A、13B和13C中。OP-1074诱导雌激素刺激的裸鼠上MCF-7Clone18HER2/neu异种移植物快速完全的退化。
在雌性大鼠中的单剂量口服药代动力学研究
在下述研究中测定OP-1038在大鼠中的口服生物利用度。通过经口管饲法(5mg/kg体重)向3只大鼠(雌性Sprague Dawley，非禁食的)给药在0.5％CMC水溶液中的药物，与静脉内给药(3mg/kg体重)进行比较。在下述每小时时间点，从两组大鼠收集血浆(给药后0、0.08、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0、24.0、48.0和96.0小时)。通过HPLC测定OP-1038的血浆浓度。结果显示在下表2中。OP-1038显示是口服生物可利用的。
表2∶O P-1038的PK数据
定义
本文描述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，并且因此可以存在各种异构形式，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文描述的化合物可以是单独对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，该混合物包括外消旋混合物以及一种或多种立体异构体富集的混合物。异构体可以通过本领域的普通技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可通过不对称合成来制备。例如，参见Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,NewYork,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；andWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。除非另有说明，否则本发明还涵盖作为基本上不含其它异构体的单个异构体或可选地作为各种异构体的混合物的本文所述的化合物。
当列出一个数值范围时，预期其包括该范围内的各个值和子范围。例如“C1-6烷基”预期包括，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
冠词“一个”和“一种”可以在本文中用于指一个(一种)或多于一个(一种)(即，至少一个(一种))该冠词语法对象。举例来说，“一个类似物”指一个类似物或多于一个类似物。
“烷基”指在一个实施方案中具有1至20个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团(“C1-20烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1-12烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”本文也称为“低级烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在某些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的另外的实例包括正庚基(C7)，正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基的每种情况独立地为任选地取代的，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基取代、1至3个取代基取代或1个取代基)取代的(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，该烷基为未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在某些实施方案中，该烷基为取代的C1-10烷基。
“亚烷基”指如上定义的取代的或未取代的烷基，其中除去两个氢，得到二价基团。示例性的二价亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“链烯基”指其中在一个实施方案中具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键，且无叁键的直链或支链的烃基基团(“C2-20链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2至10个碳原子(“C2-10链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2至9个碳原子(“C2-9链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2至8个碳原子(“C2-8链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2至7个碳原子(“C2-7链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2至6个碳原子(“C2-6链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2至5个碳原子(“C2-5链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2至4个碳原子(“C2-4链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2至3个碳原子(“C2-3链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基具有2个碳原子(“C2链烯基”)。该一个或多个碳-碳双键可以在内部(比如2-丁烯基)或末端(比如1-丁烯基)。C2-4链烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6链烯基的实例包括上述C2-4链烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。链烯基的另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则链烯基的每种情况独立地为任选地取代的，即未取代的(“未取代的链烯基”)或被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基取代、1至3个取代基取代或1个取代基)取代的(“取代的链烯基”)。在某些实施方案中，链烯基为未取代的C2-10链烯基。在某些实施方案中，链烯基为取代的C2-10链烯基。
“亚链烯基”指如上定义的取代的或未取代的链烯基，其中除去两个氢，得到二价基。示例性的二价亚链烯基包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(例如-CH＝CHCH2-和-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-)等。
“炔基”指在一个实施方案中具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选的一个或多个双键的直链或支链的烃基基团(“C2-20炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可在内部(比如2-丁炔基)或末端(比如1-丁炔基)。C2-4炔基的实例包括，但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6链烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外的实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基的每种情况独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基取代、1至3个取代基取代或1个取代基)取代的(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基为未取代的C2-10炔基。在某些实施方案中，炔基为取代的C2-10炔基。
“亚炔基”指如上定义的取代的或未取代的炔基，其中除去两个氢，得到二价基团。示例性的二价亚炔基包括但不限于亚甲基亚乙炔基、亚丙炔基等。
天然存在或非天然存在的“氨基酸”可用于配制如本文描述的本发明的化合物。例如，天然氨基酸包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸、g-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、锁链素、6-N-甲基赖氨酸、e-N,N,N-三甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、O-磷酸丝氨酸、5-羟基赖氨酸、e-N-乙酰基赖氨酸、s-N-甲基精氨酸、N-乙酰基丝氨酸、g-氨基丁酸、瓜氨酸、鸟氨酸、偶氮丝氨酸、高半胱氨酸、b-氰丙氨酸和S-腺苷甲硫氨酸。非天然存在氨基酸的非限制性实例包括苯基甘氨酸、间-酪氨酸、对-氨基苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸、4-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸等。在一个实施方案中，使用L-氨基酸。
“芳基”是指单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳环体系(例如，具有在环阵列中共享有6、10或14个π电子)的基团，在该芳环体系中具有6至14个环碳原子以及0个杂原子(“C6-14芳基”)。在某些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在某些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在某些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括如下的环体系，即：其中如上文所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合(其中基团或连接点在芳基环上)，并且在该情况中，碳原子的数量继续表示芳基环体系中碳原子的数量。典型的芳基包括，但不限于衍生自下述的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环烃、苯、屈(chrysene)、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、氯甲桥萘、间二蒽嵌四并苯(间二蒽嵌四并苯)、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、二萘品并苯、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和三萘(trinaphthalene.)等。特别的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另有说明，否则芳基的每种情况为独立地任选地取代的，即未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基-)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
在某些实施方案中，芳基被一个或多个选自下述的基团取代：卤素C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基。
代表性的取代芳基的实例包括下述的：
在这些式中，R56和R57之一可以为氢，且R56和R57中至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基，或者R56和R57可以结合在一起形成5至8个原子的环状环(饱和的或不饱和的)，任选地包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R60和R61独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、或取代的5-10元杂芳基。
“稠合芳基”指具有与第二个芳基环或脂肪族环共享两个其环碳的芳基。
“芳烷基”为如本文定义的芳基和烷基的子集，且指被任选取代的芳基任选取代的烷基。
“杂芳基”指5-10元单环的或双环的4n+2芳环体系(例如，具有在环阵列中共享的6或10个π电子)，在该芳环体系中具有环碳原子以及1至4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基双环的环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括如下的环体系，即：其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合(其中连接点在杂芳基环上)，并且在该情况中，环成员的数量继续表示杂芳基环体系中环成员的数量。“杂芳基”还包括如下的环体系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合(其中连接点在芳基或杂芳基环上)，并且在该情况中，环成员的数量表示在稠合的多环(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数量。在其中一个环不含有杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等等)中，附着点可以在任一个环上，即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如5-吲哚基)。
在某些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在某些实施方案中，该5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在某些实施方案中，该5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在某些实施方案中，该5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基的每种情况独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，该杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，该杂芳基为取代的5-14元杂芳基。
示例性包含一个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性包含两个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性包含三个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性包含四个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于四唑基。示例性包含一个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于，吡啶基。示例性包含两个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性包含三个或四个杂原子的6-元杂芳基分别包括，但不限于三嗪基和四嗪基。示例性包含一个杂原子7-元杂芳基包括，但不限于氮杂卓基、氧杂卓基(oxepinyl)以及硫杂卓基(thiepinyl)。示例性5,6-双环杂芳基包括，但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括，但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性的杂芳基的实例包括下述的：
其中每个Y选自羰基、N、NR65、O和S；并且R65独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、和5-10元杂芳基。
包含取代的具有杂原子的代表性芳基的实例包括下述的：
其中每个W选自C(R66)2、NR66、O和S；并且每个Y选自羰基、NR66、O和S；并且R66独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、和5-10元杂芳基。
“杂芳烷基”是如本文定义的烷基和杂芳基的子集，且指被任选取代的杂芳基取代的任选取代的烷基。
“碳环基”或“碳环的”是指在非芳环体系中具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基基团。在某些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括，但不限于上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚烷基(C7)、双环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括，但不限于上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例举例说明的，在某些实施方案中，碳环基为单环的(“单环碳环基”)或包含稠合的、桥连的或螺环体系比如双环体系(“双环碳环基”)且可以为饱和的或部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系(其中连接点在碳环基环上)，且在该情况中，碳的数量还指示碳环体系中碳的数量。除非另有说明，否则碳环基的每种情况独立地为任选地取代的，即未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基为未取代的C3-10碳环基。在某些实施方案中，碳环基为取代的C3-10碳环基。
在某些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，否则环烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基为未取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，环烷基为取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-至10-元非芳环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可为碳原子或氮原子，只要原子价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠合的、桥连的或螺环体系比如双环体系(“双环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基双环环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的的环体系(其中连接点在碳环基或杂环基环上)，或其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系(其中连接点在杂环基环上)，且在该情况中，环成员的数量继续指示杂环基环体系中环成员的数量。除非另有说明，否则杂环基的每种情况独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，该杂环基为未取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，该杂环基为取代的3-10元杂环基。
在某些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在某些实施方案中，该5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在某些实施方案中，该5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在某些实施方案中，该5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
示例性包含一个杂原子的3-元杂环基包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thioranyl)。示例性包含一个杂原子的4-元杂环基包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性包含一个杂原子的5-元杂环基包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性包含两个杂原子的5-元杂环基包括，但不限于二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷-2-酮。示例性包含三个杂原子的5-元杂环基包括，但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性包含一个杂原子的6-元杂环基包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。示例性包含两个杂原子的6-元杂环基包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。示例性包含两个杂原子的6-元杂环基包括，但不限于，三嗪烷基。示例性包含一个杂原子的7-元杂环基包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。示例性包含一个杂原子的8-元杂环基包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的稠合C6芳基环的5-元杂环基(本文也称为5,6-双环杂环环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、benzoxazolinonyl等。示例性的稠合芳基环的6-元杂环基(本文也称为6,6-双环杂环环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
杂环基的具体实例显示在下述说明性的实例中：
其中每个W选自CR67、C(R67)2、NR67、O和S；和每个Y选自NR67、O和S；及R67独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。这些杂环基环可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基(氨基甲酰基或酰氨基)、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、酮、硝基、硫醇、-S-烷基、–S-芳基、-S(O)-烷基、–S(O)-芳基、–S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基包括羰基或硫代羰基，其提供例如内酰胺和脲衍生物。
“杂-”当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，其指该化合物或基团上的一个或多个碳原子已经被氮、氧、或硫杂原子替代。“杂-”可以应用于上述的任何烃基，比如烷基例如杂烷基、环烷基例如杂环基、芳基例如杂芳基、环烯基例如环杂烯基等，其具有1至5个，特别地1至3个杂原子。
“酰基”指基团-C(O)R20，其中R20为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，如本文定义的。“烷酰基”为其中R20为除了氢之外基团的酰基。代表性的酰基包括，但不限于甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、苯甲基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、––C(O)-C1-C8烷基、–C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、–C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至4的整数。在某些实施方案中，R21为C1-C8烷基，被卤素或羟基取代；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，各自被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基。
“酰氨基”指基团-NR22C(O)R23，其中R22和R23的每种情况独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，如本文定义的，或者R22为氨基保护基。示例性的“酰氨基”基团包括，但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基和苯甲基羰基氨基。具体示例性的“酰氨基”为–NR24C(O)-C1-C8烷基、–NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、–NR24C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–NR24C(O)-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至4的整数，并且每个R24独立地表示H或C1-C8烷基。在某些实施方案中，R25为H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基、4-10元杂芳基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，其各自被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基；和
R26为H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基、4-10元杂芳基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，其各自被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基；条件是R25和R26的至少一个不为H。
“酰氧基”指基团-OC(O)R27，其中R27为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，如本文定义的。代表性的实例包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苯甲基羰基。在某些实施方案中，
R28为被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，其各自被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基。
“烷氧基”指基团-OR29，其中R29为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。特别的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特别的烷氧基为低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。进一步具体的烷氧基具有1至4个碳原子。
在某些实施方案中，R29为具有1个或多个取代基的基团，例如1至5个取代基，特别地1至3个取代基、特别地1个取代基，选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基、–S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的“取代的烷氧基”包括，但不限于–O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–O-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0到4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基。特别的示例性的“取代的烷氧基”为-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。
“氨基”指基团-NH2。
“取代的氨基”指式-N(R38)2的氨基，其中R38为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、或氨基保护基，其中R38的至少一个不为氢。在某些实施方案中，每个R38独立地选自∶氢、C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基、或C3-C10环烷基；或被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；被卤素或羟基取代的C3-C8链烯基；被卤素或羟基取代的C3-C8炔基，或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0到8的整数，各自被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基；或者两个R38基团结合在一起形成亚烷基。
示例性的“取代的氨基”为–NR39-C1-C8烷基、–NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、–NR39-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–NR39-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–NR39-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至4的整数，例如1或2，每个R39独立地表示H或C1-C8烷基；存在的任何烷基本身可以被下述基团取代：卤素、取代的或未取代的氨基或羟基；及存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基。为了避免引起疑问，术语“取代的氨基”包括基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基，如下定义的。取代的氨基同时涵盖单取代的氨基和二取代的氨基。
“叠氮基”指基团-N3。
“氨基甲酰基”或“酰氨基”指基团-C(O)NH2。
“取代的氨基甲酰基”或“取代的酰氨基”指基团-C(O)N(R62)2，其中每个R62独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、或氨基保护基，其中至少一个R62不为氢。在某些实施方案中，R62选自H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳烷基5-10元杂芳基、和杂芳烷基；或被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基、或芳基烷基，各自被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基；条件是至少一个R62不为H。
示例性的“取代的氨基甲酰基”包括，但不限于–C(O)NR64-C1-C8烷基、-C(O)NR64-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)N64-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)NR64-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至4的整数，每个R64独立地表示H或C1-C8烷基，并且存在任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被下述基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤烷氧基或羟基。
‘羧基’指基团-C(O)OH。
“氰基”指基团-CN。
“卤”或“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在某些实施方案中，卤素基团为氟或氯。在进一步的实施方案中，卤素基团为碘。
“羟基”指基团–OH。
“硝基”指基团–NO2。
“环烷基烷基”指其中烷基被环烷基取代的烷基。典型的环烷基烷基包括，但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等。
“杂环基烷基”指其中烷基被杂环基取代的烷基。典型的杂环基烷基包括，但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等。
“环烯基”指具有3至10个碳原子且具有单个环状环多个稠环的、包括稠合的和桥连的环系且具有至少一个特别是1至2个烯属不饱和位置的取代的或未取代的碳环基。这样的环烯基包括例如单环结构比如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。
“稠合的环烯基”指具有与第二个脂肪族或芳香族环共享两个其环碳原子且具有设置赋予环烯基环芳香性的其烯属不饱和现象的环烯基。
“乙烯基”指取代的或未取代的–(C＝C)-。
“亚乙基”指取代的或未取代的–(C-C)-。
“乙炔基”指–(C≡C)-。
“含氮杂环基”基团指包含至少一个氮原子的4-至7-元非芳香族环基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪比如N-甲基哌嗪。特别的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮(piperazone)。
“硫酮”指基团＝S。
示例性的碳原子取代基包括，但不限于卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3+X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤烷基、C2–10链烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或碳原子上两个成对的氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb，或＝NORcc代替；
Raa的每种情况独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每种情况独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每种情况独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每种情况独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3+X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个成对的Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；
Ree的每种情况独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每种情况独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；且
Rgg的每种情况独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3+X–、–NH(C1–6烷基)2+X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3+X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基),–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6alkyl)2、–OP(＝O)(OC1–6alkyl)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个成对的Rgg取代基连接形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子。
如本文定义的烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”链烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论之前有无术语“任选地”，指基团(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基替代，该可允许的取代基例如是经过取代产生稳定的化合物的取代基，例如是不会自发地经历(例如)通过重排、环化、消除或其它反应而进行转化的化合物。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当任何给定的结构中的一个以上的位置被取代时，该取代基在每个位置是相同或不同的。术语“取代的”预期包括利用有机化合物的所有可允许的取代基、如本文描述的导致稳定化合物形成的任何取代基进行的取代。本发明涵盖任何和所有这样的组合以便实现稳定的化合物。为了本发明的目的，杂原子比如氮可以具有氢取代基和/或如本文描述的满足这些杂原子的化合价并且导致稳定部分形成的任何合适的取代基。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”为与阳离子季铵基连接的带负电荷的基团，以保持电子中性。示例性抗衡离子包括卤素离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)，及羧酸根离子(例如，乙酸根、乙醇根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。
氮原子可以为取代的或未取代的，只要原子价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接至氮原子的两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd为如本文定义的。
在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括，但不限于–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1–10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd为如本文定义的。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，并入本文作为参考。
例如，氮保护基比如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)，包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、2-甲吡啶酰胺(picolinamide)、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基比如氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)ORaa)，包括，但不限于甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚硫酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基噻吩基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基噻吩基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酸基(phosphonio)乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酸基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯-对酰基氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、p-(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基比如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)，包括，但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚三烯基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三苯基(mesityl)]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基为氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基包括，但不限于–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc为如本文定义的。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中的那些，将其并入本文作为参考。
示例性氧保护基包括，但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a–八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴代苯甲酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4',4"-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4',4"-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4',4"-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂噻吩(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酮酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦酸基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、o-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、o-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N',N'-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在一些实施方案中，硫原子上存在的取代基为硫保护基(也称为巯基保护基)。硫保护基包括，但不限于–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc为如本文定义的。硫保护基是本领域众所周知的且包括详细描述在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中的那些，将其并入本文作为参考。
其它定义
“可药用盐”指可药用的且具有母体化合物的期望药理学活性的本发明的化合物的盐。特别地，这样的盐是无毒的，且可以是无机酸或有机酸加成盐和碱加成盐。特别地，这样的盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸比如乙酸、丙酸、己酸、环戊酸丙酸、乙醇酸、丙酮酸乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)当母体化合物中存在酸性质子被金属离子替代或与有机碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子、或铝离子；所述有机碱比如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。盐进一步包括，仅作为举例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当化合物包含碱性官能时，无毒的有机酸或无机酸的盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“可药用阳离子”指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。这类阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵的阳离子等(参见，例如Berge,et al.,J.Pharm.Sci.66(1):1-79(Jan.’77)。
“可药用赋形剂”指本发明的化合物与其一起给药的稀释剂、助剂、辅剂或载体。“可药用可代谢的可裂解基团”指体内裂解得到本文所示结构式的母体分子的基团。
“前药”指具有可裂解基团且被溶剂分解或在生理条件下变成在体内有可药用活性的本发明化合物的本发明的化合物，包括该化合物的衍生物。
“溶剂化物”指通常通过溶剂分解反应得到的与溶剂或水(也称为"水合物")结合的化合物的形式。该物理结合包括氢键键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以以结晶形式或液体形式制备，并且可以是溶剂化的或水合的。合适的溶剂化物包括可药用溶剂化物，比如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物应当能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”同时涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
给药的“受试者”预期包括，但不限于，人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，青壮年、中年人或老年人))和/或其它非人动物，例如哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、猕猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者为人类。在某些实施方案中，受试者为非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用。
如本文使用的术语“对映异构体纯”或“纯对映异构体"表示包括超过95％重量的化合物。在可替代的实施方案中，当指出时，该术语可以指超过96％重量、超过97％重量、超过98％重量、超过98.5％重量、超过99％重量、超过99.2％重量、超过99.5％重量、超过99.6％重量、超过99.7％重量、超过99.8％或超过99.9％重量的对映异构体。重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
如本文使用的且除非另有说明，否则术语“对映异构体纯的R-化合物”指至少95％重量的R-化合物和至多约5％重量的S-化合物。在可替代的实施方案中，当指出时，该术语可以指至少约99％重量的R-化合物且至多约1％重量的S-化合物，或者至少约99.9％重量的R-化合物或至多约0.1％重量的S-化合物。在某些实施方案中，重量是基于化合物的总重量。
如本文使用的且除非另有说明，否则“对映异构体纯的S-化合物”或“S-化合物”指至少约95％重量的S-化合物和至多约5％重量的R-化合物。在可替代的实施方案中，当指出时，该术语可以指至少约99％重量的S-化合物和至多约1％重量的R-化合物，或者至少约99.9％重量的S-化合物和至多约0.1％重量的R-化合物。在某些实施方案中，重量是基于化合物的总重量。
这些及其它示例性的取代基为在详细说明、实施例和权利要求书中更详细地描述的。本发明并不意味着以任何方式受到取代基的上述示例性列举的限制。

Claims (50)

1.化合物3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇或其盐，所述化合物具有化学结构∶
2.化合物(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇或其盐，所述化合物具有化学结构∶
3.化合物3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇，其具有化学结构∶
其为溶剂化物、水合物或N-氧化物的形式。
4.化合物(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇，其具有化学结构∶
其为溶剂化物、水合物或N-氧化物的形式。
5.权利要求1的化合物，其中所述盐是可药用的。
6.权利要求2的化合物，其中所述盐是可药用的。
7.权利要求1的化合物，其不为盐的形式。
8.权利要求2的化合物，其不为盐的形式。
9.下述结构的化合物∶
其中R1和R2独立地为：
(ii)R9，其独立地选自H、卤素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然存在氨基酸(通过OC(O)-或C(O)O-(酯)或氨基(通过-C(O)-N-或-N-C(O)-(酰胺键)结合)、R10、-OR10或-SR10
其中R10为-C(＝O)RC1、-C(＝O)ORC1、-C(＝O)SRC1、-C(＝O)N(RC1)2；或聚乙二醇、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
-S(＝O)2RC1、-S(＝O)2ORC1、-S(＝O)RC1、-S(＝O)ORC1、-P(＝O)2RC1、
-P(＝O)2ORC1、-P(＝O)(ORC1)2、-P(＝O)(RC1)2或–P(RC1)(ORC1)；或
连接氧保护基的氧(给药时产生OH)、连接硫保护基的硫(给药时产生SH或二硫化物)、或连接氮保护基的氮(给药时产生-NH-)；
和RCl可以独立地选自氢、聚乙二醇、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，或者两个RC1基团结合在一起形成取代的或未取代的杂环环，
或其可药用盐。
10.下述结构的化合物∶
其中R1和R2独立地为：
R9，其独立地选自H、卤素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然存在氨基酸(通过OC(O)-或C(O)O-(酯)或氨基(通过-C(O)-N-或-N-C(O)-(酰胺键)结合)、R10、-OR10或-SR10
其中R10为-C(＝O)RC1、-C(＝O)ORC1、-C(＝O)SRC1、-C(＝O)N(RC1)2；或聚乙二醇、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
-S(＝O)2RC1、-S(＝O)2ORC1、-S(＝O)RC1、-S(＝O)ORC1、-P(＝O)2RC1、-P(＝O)2ORC1、-P(＝O)(ORC1)2、-P(＝O)(RC1)2或–P(RC1)(ORC1)；或者
连接氧保护基的氧(给药时产生OH)、连接硫保护基的硫(给药时产生SH或二硫化物)、或连接氮保护基的氮(给药时产生-NH-)；
和RCl可以独立地选自氢、聚乙二醇、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，或者两个RC1基团结合在一起形成取代的或未取代的杂环环，
或其可药用盐。
11.权利要求9的化合物，其中R1和R2为–OR9。
12.权利要求10的化合物，其中R1和R2为–OR9。
13.权利要求9的化合物，其中R1为氢。
14.权利要求10的化合物，其中R1为氢。
15.权利要求11的化合物，其中–OR9为C(O)烷基。
16.权利要求12的化合物，其中–OR9为C(O)烷基。
17.权利要求11的化合物，其中–OR9为C(O)芳基。
18.权利要求12的化合物，其中–OR9为C(O)芳基。
19.权利要求11的化合物，其中–OR9为OPO3H3。
20.权利要求12的化合物，其中–OR9为OPO3H3。
21.权利要求9的化合物，选自
22.权利要求10的化合物，选自
23.药物组合物，包括在可药用载体中的可药用有效量的权利要求1的化合物。
24.药物组合物，包括在可药用载体中的可药用有效量的权利要求2的化合物。
25.药物组合物，包括在可药用载体中的可药用有效量的权利要求3、5、7、9、11、13、15、17或19的化合物。
26.药物组合物，包括在可药用载体中的可药用有效量的权利要求4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物。
27.权利要求21的药物组合物，其中所述载体适于口服递送。
28.权利要求22的药物组合物，其中所述载体适于口服递送。
29.一种用于治疗患者中雌激素受体介导的病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物，任选地在可药用载体中。
30.一种用于治疗患者中雌激素受体介导的病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求2的化合物，任选地在可药用载体中。
31.一种用于治疗患者中雌激素受体介导的病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求3、5、7、9、11、13、15、17或19的化合物，任选地在可药用载体中。
32.一种用于治疗患者中雌激素受体介导的病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物，任选地在可药用载体中。
33.权利要求27的方法，其中所述病症为乳腺癌。
34.权利要求28的方法，其中所述病症为乳腺癌。
35.权利要求29的方法，其中所述病症为乳腺癌。
36.权利要求30的方法，其中所述病症为乳腺癌。
37.权利要求27的方法，其中所述病症选自卵巢癌、子宫内膜癌、或阴道癌、子宫内膜异位或肺癌。
38.权利要求28的方法，其中所述病症选自卵巢癌、子宫内膜癌、或阴道癌、子宫内膜异位或肺癌。
39.权利要求1的化合物，用于医学治疗。
40.权利要求2的化合物，用于医学治疗。
41.权利要求3、5、7、9、11、13、15、17或19的化合物，用于医学治疗。
42.权利要求4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物，用于医学治疗。
43.权利要求29的方法，进一步包括与另一种抗癌剂组合或交替给药所述化合物，用于治疗癌症。
44.权利要求30的方法，进一步包括与另一种抗癌剂组合或交替给药所述化合物，用于治疗癌症。
45.权利要求31的方法，进一步包括与另一种抗癌剂组合或交替给药所述化合物，用于治疗癌症。
46.权利要求32的方法，进一步包括与另一种抗癌剂组合或交替给药所述化合物，用于治疗癌症。
47.权利要求29的方法，进一步包括与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合或交替给药所述化合物，用于治疗绝经后病症。
48.权利要求30的方法，进一步包括与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合或交替给药所述化合物，用于治疗绝经后病症。
49.权利要求31的方法，进一步包括与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合或交替给药所述化合物，用于治疗绝经后病症。
50.权利要求32的方法，进一步包括与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合或交替给药所述化合物，用于治疗绝经后病症。
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SYLVAIN GAUTHIER ET AL.: "Synthesis and structure-activity relationships of analogs of EM-652 (acolbifene), a pure selective estrogen receptor modulator. Study of nitrogen substitution", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 *
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