KR20090082284A - Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너와의 상호작용을 억제하는 화합물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 한 측면은 bcl 단백질에 결합하여 Bcl 기능을 억제하는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 본 발명의 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 암과 같은 과다증식과 관련된 장애를 치료 및 조절하는 방법을 제공한다.
bcl 단백질, 헤테로시클릭 화합물, 암.

Description

ＢＣＬ 단백질과 결합 파트너와의 상호작용을 억제하는 화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING THE INTERACTION OF BCL PROTEINS WITH BINDING PARTNERS}
[관련 출원]
본원은 전문이 참고로 도입되는, 2006년 11월 15일에 출원된 미국 특허 출원 제11/600,332호에 대한 우선권의 이익을 청구한다.
본 발명은 암 치료학 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 이속사졸리딘 유사체를 사용하여 종양 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 촉진하는 암 치료학 분야에 속한다. 본 발명의 이속사졸리딘 화합물은 Bcl 단백질에 결합하여, Bcl 단백질을 발현하는 암 세포 및 종양 조직에서의 Bcl 항-아폽토시스성 기능을 차단한다. 그러한 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 단독으로, 또는 화학요법약 또는 다른 약물과 조합하여 암성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
아폽토시스, 또는 세포예정사는 정상적인 배아학/해부학적 발생, 숙주 방어 및 종양형성의 억제에 중요하다. 아폽토시스의 조절 결함은 세포분열 과정과 세포사 사이의 불균형으로부터 유래하는 암 및 많은 기타 인간 질환에 관련된다. Bcl- 2는 원래는 t(14;18)을 갖는 B-세포 림프종의 염색체 파열점에서 확인되고, 아폽토시스를 조절하는 점점 증대하는 단백질 족에 속한다 (문헌 [Gross, A; McDonnell, JM; Korsmeyer, S. J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development 1999, 13, 1899-1911; Cory, S.; Huang, D. C. S.; Adams, J. M. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene, 2003, 22, 8590-8607; Danial, N. N.; Korsmeyer, S. J. Cell death: Critical control points. Cell 2004, 116, 205-218; Chao, D. T.; Korsmeyer, S. J. Bcl-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 395-419; Apoptosis, Christopher Potten, James Wilson, Cambridge University Press, 2004] 참조). Bcl-2 단백질 족은 Bcl-2 및 Bcl-XL과 같은 항-아폽토시스성 분자, 및 Bax, Bak, Bid 및 Bad와 같은 전-아폽토시스성 분자 둘 다를 포함한다. Bcl-2는 생리학적 세포사 메카니즘에 의해 유발되는 정상적 세포 전환을 막음으로써 암 세포 진행의 원인이 된다. Bcl-2의 과다발현은 유방암 및 많은 다른 형태의 암의 70％에서 관찰된다 (문헌 [Buolaniwini, J. K. Novel anticancer drug discovery. Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 500-509] 참조). 또한, Bcl-2 단백질의 발현 수준은 광범위한 화학요법 약물 및 γ-방사선요법에 대한 내성과 상관관계가 있다 (문헌 [Reed, J. C.; Miyashita, T.; Takayama, S.; Wang, H.-G.; Sato, T.; Krajewski, S.; Aime-Sempe, C.; Bodrug, S.; Kitada, S.; Hanada, M. Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C. Bcl-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer. Advances in Pharmocology 1997, 41, 501-553; Strasser, A.; Huang, D. C. S.; Vaux, D. L. The role of the Bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy. Biochem. Biophys. Acta 1997, 1333, F151-F189; DiPaola, R. S.; Aisner, J. Overcoming Bcl-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer. Semin. Oncol. 1999, 26, 112-116] 참조).
Bcl-2 단백질 족의 일원은 전-아폽토시스성 (예컨대, Bax, Bak, Bid, Bim, Noxa, Puma) 및 항-아폽토시스성 (예컨대, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) 기능을 갖는, 아폽토시스의 주요 조절자를 나타낸다. 상기 군의 전- 및 항-아폽토시스성 일원의 선택적 및 경쟁적 이량체화는 전-아폽토시스성 자극을 받은 세포의 운명을 결정한다. 암에서의 Bcl-2 및 Bcl-xL의 명확한 역할이 완전히 이해되지는 않지만, Bcl-2 및 Bcl-xL이 정상적 세포 전환을 막음으로써 암 진행의 원인이 될 뿐만 아니라 현재의 암 치료에 대해 암 세포의 내성에서 역할을 한다는 것을 제시하는 여러 증거가 있다. Bcl-2 (Bcl-xL)의 실험적 과다발현은 암 세포가 광범위한 화학요법제 및 방사선에 대해 내성이 생기게 한다 (문헌 [Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C.] 참조). Bcl-2 및/또는 Bcl-xL은 하기 제시되는 모든 종양의 50％ 이상에서 과다발현된다 (문헌 [Wang, S.; Yang, D.; Lippman, M. E. Targeting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic small- molecule antagonists. Seminars in Oncology, 2003, 5, 133-142] 참조).
암 유형 Bcl-2 과다발현 (％) Bcl-xL 과다발현 (％)
전립선 20-40 100
호르몬 내성 80-100 -
유방 60-80 40-60
비-소세포폐 20-40 -
소세포폐 60-80 -
결장직장 50-100 83
흑색종 65 90
다발골수종 (재발시) - 77
두부 및 경부 13 52-75
췌장 23 90
간세포암종 - 80
안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 단일-쇄 항체를 사용한 Bcl-2 기능 조절의 생물학적 접근법은 종양 세포 약제민감성을 증진시킨다고 제시되어 있다 (문헌 [Ziegler, A.; Luedke, G. H.; Fabbro, D.; Altmann, K. H.; Stahel, R. A.; Zangemeister-Wittke, U. Induction of apoptosis in small-cell lung cancer cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence. J. Natl. Cancer. Inst. 1997, 89, 1027-1036; Webb, A.; Cunningham, D.; Cotter, F.; Clarke, P. A.; Di Stefano, F.; Ross, P.; Corpo, M.; Dziewanowska, Z. Bcl-2 antisense therapy in patients with non-hodgkin lymphoma. Lancet 1997, 349, 1137-1141; Cotter, F. E. Phase I clinical and pharmacokinetic study of Bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin's lymphoma. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1812-1823; Piche, A.; Grim, J.; Rancourt, C.; Gomez-Navarro, J.; Reed, J. C.; Curiel, D. T. Modulation of Bcl-2 protein levels by an intracellular anti-Bcl-2 single- chain antibody increases drug-induced cytotoxicity in the breast cancer cell line MCF-7. Cancer Res. 1998, 58, 2134-2140] 참조).
Bcl-2 mRNA의 서열로의 혼성화를 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 (G3139) (문헌 [Raynaud, F. I.; Orr, R. M.; Goddard, P. M.; Lacey, H. A.; Lancashire, H.; Judson, I. R.; Beck, T.; Bryan, B.; Cotter, F. E. Pharmacokinetics of G3139, a phosphorothioate oligodeoxynucleotide antisense to Bcl-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 420-427] 참조)는 Bcl-2가 과다발현되는 인간 유방암 세포에서 Bcl-2 발현을 억제하고, 아폽토시스를 유도하고, 세포 성장을 억제하는 것으로 제시되어 있다 (문헌 [Chen, H. X., Marchall, J. L., Trocky, N., Baidas, S., Rizvi, N., Ling, Y., Bhagava, P., Lippman, M. E., Yang, D., and Hayes, D. F. A Phase I study of Bcl-2 antisense G3139 (Genta) and weekly docetaxel in patients with advanced breast cancer and other solid tumors. Proceedings of American Society of Clinical Oncology, 2000] 참조). 중요하게는, 상승작용적 효과 및 완전한 종양 퇴화가 생체 내 G3139 및 도세탁셀과의 조합된 치료로 관찰되었다. 따라서, Bcl-2는 많은 형태의 암의 치료를 위한 신규 치료법의 개발에 있어 고도의 매력적인 표적을 나타낸다.
치료제로서의 거대분자, 예컨대 올리고뉴클레오티드, 단백질 및 폴리펩티드의 용도와 연관된 제한점은 낮은 경구 이용가능성, 낮은 생체 내 안정성 및 높은 가격을 포함한다. 보다 바람직한 치료약은 Bcl-2에 결합하여 암에서의 항-아폽토 시스성 기능을 차단하고 종양의 세포사를 촉진하는 비-펩티드 세포-침투성 소분자일 것이다.
다양한 소분자는 Bcl-2의 기능을 억제한다고 제시되어 있다. 예를 들어, 아실 술폰아미드는 생화학 및 시험관 내 분석에서 Bcl-2 및 Bcl-xL의 기능을 억제한다고 제시되어 있다 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681] 참조). 그럼에도 불구하고, Bcl-2에 결합하여 암에서의 이의 항-아폽토시스성 기능을 차단하고 종양의 세포사를 촉진하는 추가의 유기 소분자가 요구되고 있다. 본 발명은 그러한 요구를 만족시키며, 다른 관련 이점을 갖는다.
[발명의 요약]
본 발명의 한 국면은 이속사졸리딘 화합물에 관한 것이다. 특정 경우, 이속사졸리딘 고리의 질소 원자는 치환된 아르알킬기에 결합된다. 특정 경우, 치환된 아르알킬기는 치환된 벤질기이다. 특정 경우, 이속사졸리딘 고리는 히드록시 메틸 또는 히드록시 에틸기로 치환된다. 특정 경우, 이속사졸리딘 고리는 히드록시 메틸 및 히드록시 에틸기로 치환된다. 특정 경우, 이속사졸리딘 고리는 아미드기로 치환된다. 본 발명은 추가로 상기-언급된 이속사졸리딘 화합물의 제약상 활성인 염을 제공한다. 본 발명의 다른 국면은 본 발명의 이속사졸리딘 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 국면은 상기 화합물 또는 그의 제약상 활성인 염을 암을 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 사용하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 종양 세포와 같은 포유류 세포의 병리학적 증식으로 특징지어지는 증상 (예컨대, 유방암 및 골수성 백혈병)을 앓는 포유동물 또는 인간에게 투여하여 상기 증상을 치료하는 것을 포함하는 치료학적 방법을 제공한다. 특정 경우, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 담체와 함께 투여된다.
본 발명은 일반적으로 암을 치료하는데 유용한 이속사졸리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이속사졸리딘 화합물은 하나 이상의 Bcl 단백질에 결합하여 Bcl 단백질을 발현하는 암 세포 및 종양 조직에서의 Bcl 항-아폽토시스성 기능을 차단한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 항-아폽토시스성 단백질의 Bcl-2 아족 중 단지 한 일원의 항-아폽토시스 활성을 선택적으로 억제한다. 본 발명의 이속사졸리딘 화합물은 Bcl-관련 질환을 앓는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 경우, 본 발명의 이속사졸리딘 화합물은 암을 앓는 환자를 치료하기 위해 사용된다. 본 발명의 이속사졸리딘 화합물은 제약 조성물 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 제약 조성물은 본 발명의 이속사졸리딘 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 경우, 제약 조성물은 본 발명의 이속사졸리딘 화합물, 화학요법제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 경우, 화학요법제는 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-FU, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 캄포테신, 17-AAG 또는 시클로포스파미드이다.
이속사졸리딘 화합물의 합성
본 발명의 이속사졸리딘 화합물은 니트론과 알켄의 [3+2] 고리화첨가 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 니트론 기질 및 알켄은 이속사졸리딘 중심부의 합성 후의 화학적 유도체화에 적합한 관능기를 함유할 수 있다. 특정 경우, 루이스 산이 반응에 첨가된다. 바람직한 실시양태에서, 루이스 산은 Ti(Oi-Pr)4이다. 특정 경우, 반응 혼합물에 마이크로파 복사선을 가한다. 일반적으로, 대상 반응은 액체 반응 매질 중에서 수행되지만, 고체 지지체 상에서 수행될 수도 있다. 반응은 비양성자성 용매, 바람직하게는 반응 성분이 실질적으로 가용성인 것 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 할로겐화 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 사염화탄소 등; 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등; 에스테르 및 케톤, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤 및 2-부타논; 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘 등을 포함하거나, 또는 2종 이상의 용매의 조합물을 포함한다. 반응은 다양한 온도에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 보다 낮은 온도에서 수행되는 반응은 완료하는데 더 오래 걸릴 것이다. 특정 경우, 고리화첨가 반응은 약 15℃ 내지 약 60℃ 범위에서 수행된다. 특정 경우, 고리화첨가 반응은 약 15℃ 내지 약 30℃ 범위에서 수행된다. 특정 경우, 고리화첨가 반응은 약 실온에서 수행된다. 특정 경우, 고리화첨가 반응은 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위에서 수행된다. 특정 경우, 고리화첨가 반응은 약 90℃ 내지 약 120℃ 범위에서 수행된다. 특정 경우, 고리화첨가 반응은 약 95℃ 내지 약 105℃ 범위에서 수행된다. 특정 경우, 고리화첨가 반응은 고체 지지체에 부착된 기질을 사용하여 수행된다. 이속사졸리딘 중심부의 합성 후, 이속사졸리딘 화합물은 당업계에 공지된 다양한 관능화 반응을 사용하여 유도체화될 수 있다. 대표적 예는 알케닐 할라이드 또는 아릴 할라이드와의 팔라듐 커플링 반응, 산화, 환원, 친핵체와의 반응, 친전자체와의 반응, 고리협동 반응, 보호기의 도입, 보호기의 제거 등을 포함한다.
생물학적 활성 분석
하기 시험관 내 결합 및 세포 분석이 세포 내의 Bcl-2에 결합하여 Bcl-2 기능을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성 및 특이성을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
Bcl-2 결합 분석
Bcl-2 및 Bcl-xL 결합은 공지된 다양한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 한 분석법은 문헌 [Wang, J. -L.; Zhang, Z. -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502]에 기술된 형광 편광 (FP)을 사용한, 감광적 및 정량적 시험관 내 결합 분석법이다.
세포 기재 분석
Bcl-2 단백질이 과다발현되는 암 세포의 세포-생존력을 억제하는 본 발명의 이속사졸리딘 화합물의 능력이 입증되었다. RL-세포가 본 발명의 이속사졸리딘 화합물에 노출되는 경우, 억제제는 약 100 μM 내지 약 1 μM의 IC50 값으로 알라마르 (Alamar) 블루 세포독성 분석에서 투약-의존 세포살해를 보여준다 (실시예 참조). Panc1 세포가 캄포테신과 조합된 본 발명의 이속사졸리딘 화합물에 노출되는 경우, 억제제는 약 100 μM 내지 약 1 μM의 IC50 값으로 프로피듐 요오다이드 배제 세포생존 분석에서 상승작용적 용량-의존적 세포살해를 보여준다 (실시예 참조).
단일 작용제로서의 Bcl-2 억제제는 비제한적으로, 유방암 (US 2003/0119894, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053 및 WO 02/13833), 림프종 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681]), 소세포 폐암 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681]), 두부 및 경부 암 (공개된 PCT 출원 WO 02/097053) 및 백혈병 (공개된 PCT 출원 WO 02/13833)을 비롯한 다수의 암 세포주에 대해 활성인 것으로 제시되어 있다.
다른 항암제 및 방사선과 조합된 Bcl-2 억제제는 비제한적으로, 유방암 (도세탁셀과 함께, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053), 전립선암 (도세탁셀과 함께, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053), 두부 및 경부 암 (도세탁셀과 함께, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053) 및 비-소세포 폐암 (파클리탁셀과 함께, 문헌 [Nature (2005) 435, 677-681])을 비롯한 다수의 암 세포주에 대해 활성인 것으로 제시되어 있다. 상기 언급된 조합된 화학요법약 이외에, Bcl-2 단백질의 소분자 억제제는 비제한적으로, 에토포시드, 독소루비신, 시스플라틴, 파클리탁셀을 비롯한 다른 항암제 및 방사선과 함께 상승작용을 나타낸다 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681] 참조).
요법 및 치료 방법
본 발명은 추가로 암뿐만 아니라 다른 Bcl 매개 장애 또는 증상의 중증도를 치료하고 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있는 암 또는 종양성 질환 및 관련 장애는 비제한적으로 표 1에 열거된 것을 포함한다 (상기 장애의 검토를 위해, 문헌 [Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia] 참조).
암 및 종양성 장애
백혈병
급성 백혈병
급성 림프구성 백혈병
급성 골수구성 백혈병
골수모구성
전골수구성
골수단구성
단구성
적백혈병
만성 백혈병
만성 골수구성 (과립구성) 백혈병
만성 림프구성 백혈병
진성적혈구증가증
림프종
호지킨병
비-호지킨병
다발골수종
발덴스트롬 마크로글로불린혈증
중쇄병
고형 종양
육종 및 암종
섬유육종
점액육종
지방육종
연골육종
골원성육종
척삭종
혈관육종
림프관육종
림프관내피육종
윤활막종
중피종
유윙종양
평활근육종
횡문근육종
대장암종
췌장암
유방암
난소암
전립선암
편평세포암종
기저세포암종
샘암종
한선암종
피지선암종
유두암종
유두모양샘암종
낭샘암종
수질암종
기관지원성암종
신세포암종
간암
담관암종
융모막암종
고환종
배아암종
윌름즈종양
자궁경부암
자궁암
고환종양
폐암종
소세포폐암종
방광암종
상피암종
신경아교종
별아교세포종
속질모세포종
두개인두종
뇌실막세포종
송과체종
혈관모세포종
청신경초종
희소돌기아교세포종
수막종
흑색종
신경모세포종
망막모세포종
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 림프종 (바람직하게는 소포림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투세포 림프종, 또는 만성 림프구성 백혈병), 전립선암 (더 바람직하게는 호르몬 무감각성), 유방암 (바람직하게는 에스트로겐 수용체 양성), 신경모세포종, 결장직장암, 자궁내막암, 난소암, 폐암종 (바람직하게는 소세포), 간세포암종, 다발골수종, 두부 및 경부 암, 또는 고환암 (바람직하게는 생식세포)을 비롯한 암을 치료하기 위해 사용된다.
화학요법 또는 방사선요법과 조합된 암의 치료
특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 암 또는 종양성 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 비제한적으로, 메토트렉세이트, 탁솔, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시우레아, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 에토포시드, 프레드니솔론, 덱사메타손, 시타르빈, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 비롯한 하나 이상의 항암 화학요법제와 조합하여 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 암 또는 종양성 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 비제한적으로 표 2에 나타낸 것을 비롯한 하나 이상의 화학요법약 또는 다른 항암제와 조합하여 사용된다.
화학요법약 및 다른 항암제
방사선: γ-방사선
알킬화제
질소 머스타드: 시클로포스파미드 이포스파미드 트로포스파미드 클로람부실 에스트라머스틴 멜팔란
니트로소우레아: 카르머스틴 (BCNU) 로머스틴 (CCNU)
알킬술포네이트: 부술판 트레오술판
트리아젠: 다카르바진
백금 함유 화합물: 시스플라틴 카르보플라틴 옥사플라틴
식물성 알칼로이드
빈카 알칼로이드: 빈크리스틴 빈블라스틴 빈데신 비노렐빈
탁소이드: 파클리탁셀 도세탁솔
DNA 토포이소머라제 억제제
에피포도필린: 에토포시드 테니포시드 토포테칸 9-아미노캄포테신 캄포 이리노테칸 크리스나톨
미토마이신
미토마이신 C: 미토마이신 C
항-대사물
항-폴린산제
DHFR 억제제: 메토트렉세이트 트리메트렉세이트
IMP 탈수소효소 억제제: 미코페놀산 티아조푸린 리바비린 EICAR
리보뉴클로티드 환원효소 억제제: 히드록시우레아 데페록사민
피리미딘 유사체
우라실 유사체: 5-플루오로우라실 플록수리딘 독시플루리딘 라티트렉세드 카페시타빈
시토신 유사체: 시타라빈 (아라 C) 시토신 아라비노시드 플루다라빈
퓨린 유사체: 메르캅토퓨린 티오구아닌
호르몬요법
수용체 길항제
항-에스트로겐: 타목시펜 랄록시펜 메게스트롤
LHRH 효능제: 고세렐린 류프롤리드 아세테이트
항-안드로겐: 플루타미드 비칼루타미드
레티노이드/델토이드
비타민 D3 유사체: EB 1089 CB 1093 KH 1060
광역학요법: 베르토포르핀 (BPD-MA) 프탈로시아닌 광감작제 Pc4 디메톡시-히포크렐린 A (2BA-2-DMHA)
시토킨: 인터페론 α 인터페론 γ 종양 괴사 인자
기타
이소프레닐화 억제제: 로바스타틴
도파민성 신경독: 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온
세포주기 억제제: 스타우로스포린
악티노마이신: 악티노마이신 D 닥티노마이신
블레오마이신: 블레오마이신 A2 블레오마이신 B2 페플로마이신
안트라시클린: 다우노루비신 독소루비신 (아드리아마이신) 이다루비신 에피루비신 피라루비신 조루비신 미톡산트론
MDR 억제제: 베라파밀
Ca2+ ATPase 억제제: 탑시가르긴
항체: 아바스틴 에르비툭스 리툭산
기타: 프레드니실론 이마티닙 탈리도미드 레날리도미드 보르테조밉 젬시타빈 에를로티닙 제피티닙 소라페닙 수티닙
화학요법제 및/또는 방사선요법은 당업계에 익히 공지된 치료학적 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학요법제 및/또는 방사선요법의 투여는 치료될 질환 및 그러한 질환에서의 화학요법제 및/또는 방사선요법의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있다는 것이 당업계의 숙련자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상학자의 지식에 따라, 치료학적 프로토콜 (예컨대, 투여량 및 투여 횟수)은 환자에서의 투여되는 치료제 (즉, 항종양제 또는 방사선)의 관찰 효과, 및 투여되는 치료제에 대한 질환의 관찰 반응성을 고려하여 변화될 수 있다.
또한, 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 화학요법제는 동일한 제약 조성으로 투여되어야 하는 것은 아니며, 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 상이한 경로로 투여되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 양호한 혈액 수준을 생성하고 유지하기 위해 정맥내로 투여될 수 있는 반면, 화학요법제는 경구로 투여될 수 있다. 가능한 경우, 동일한 제약 조성물로의 투여 방식 및 투여 타당함의 결정은 숙련된 임상학자의 지식 내에 있다. 초기 투여는 당업계에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어진 다음, 관찰 효과를 기초로 하여 투여량, 투여 방식 및 투여 횟수가 숙련된 임상학자에 의해 변형될 수 있다.
화학요법제 또는 방사선의 특정 선택은 환자의 증상에 관한 주치의의 진단 및 판단, 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선은 증식성 질환의 본질, 환자의 상태, 및 본 발명의 화합물과 함께 (즉, 단일 치료 프로토콜 내에서) 투여되는 화학요법제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라, 일제히 (예컨대, 동시에, 본질적으로는 동시 또는 동일 치료 프로토콜 내) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선이 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여되지 않는 경우, 본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선의 최적의 투여 순서는 서로 다른 종양에서 상이할 수 있다. 따라서, 특정 경우, 본 발명의 화합물이 먼저 투여된 후 화학요법제 및/또는 방사선이 투여될 수 있고; 다른 경우, 화학요법제 및/또는 방사선이 먼저 투여된 후, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 이러한 교대 투여는 단일 치료 프로토콜 동안에 반복될 수 있다. 치료 프로토콜 동안에 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료될 질환 및 환자의 상태 평가 후 숙련된 의사의 지식 내에 있다. 예를 들어, 특히 세포독성제인 경우, 화학요법제 및/또는 방사선이 먼저 투여된 다음, 유리한 결정으로는, 치료 프로토콜이 완료될 때까지 본 발명의 화합물의 투여 후의 화학요법제 및/또는 방사선의 투여에 의해 치료가 계속될 수 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 개원의는 치료를 진행시키면서 각 환자의 필요에 따른 치료 성분 (치료제, 즉, 본 발명의 화합물, 화학요법제 또는 방사선)의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변형시킬 수 있다.
정의
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 특정 용어를 여기에 나타내었다.
용어 "공동-투여(co-administration)" 및 "공동-투여하는"은 치료제가 동일한 시간에서 어느 정도 환자에 존재하는 한, 동시 투여 (동일한 시간에서 2개 이상의 치료제의 투여) 및 시간 변화 투여 (추가의 치료제(들)의 투여 시간과 다른 시간에서 하나 이상의 치료제의 투여) 둘 다를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 보론, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환족)기, 시클로알킬로 치환된 알킬기 및 알킬로 치환된 시클로알킬기를 비롯한, 포화 지방족 기의 라디칼을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 주쇄에 30개 이하의 탄소 원자 (예컨대, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 더 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 이의 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 고리 구조에 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다.
탄소 수가 달리 명시되지 않는다면, 본원에 사용되는 "저급 알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미하지만, 이의 주쇄 구조에 1 내지 10개의 탄소, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄 길이를 갖는다. 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 바람직한 실시양태에서, 알킬로서 본원에 명시되는 치환체는 저급 알킬이다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개 내지 모든 수소가 어디에서든 할라이드로 대체된 알킬기를 의미한다. "퍼할로알킬"은 수소 전부가 할라이드로 대체된 경우이다.
본원에 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴기 (예컨대, 방향족 또는 헤테로방향족 기)로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 것을 제외하고는, 길이 및 가능한 치환에 있어 상기 기술된 알킬과 유사한 불포화 지방족 기를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일-고리 방향족 기, 예를 들어 벤젠, 안트라센, 나프탈렌, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족 물질"로서 언급될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기술된 바와 같은 치환체, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (고리는 "융합된 고리"임)에 공통적인 2개 이상의 시클릭 고리를 가지고, 여기서, 고리 중 적어도 하나는 방향족인, 예컨대, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있는 폴리시클릭 고리계를 포함한다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용한다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠과 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 고리, 더 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리 구조를 의미한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 헤테로시클릴기는 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기 기술된 바와 같은 치환체, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭기"는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (예컨대, 고리는 "융합된 고리"임)에 공통적인 2개 이상의 고리 (예컨대, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 의미한다. 인접하지 않은 원자를 통해 결합된 고리는 "가교된" 고리로 지칭된다. 폴리사이클의 고리 각각은 상기 기술된 바와 같은 치환체, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 명시하고; 용어 "술프히드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "술포닐"은 -SO2-를 의미한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 비치환 및 치환된 아민 둘 다, 예컨대 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure 112009035648683-PCT00001
Figure 112009035648683-PCT00002
상기 식에서, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61을 나타내거나, 또는 취해진 R50 및 R51은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; 여기서, R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고, m은 0, 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, R50 또는 R51 중 하나만이 카르보닐일 수 있다 (예컨대, R50, R51 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다). 다른 실시양태에서, R50 및 R51 (및 임의로 R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다. 따라서, 용어 "알킬아민"은 이에 부착된 치환 또는 비치환된 알킬을 갖는, 즉, R50 및 R51 중 적어도 하나는 알킬기인 상기 정의한 바와 같은 아민기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure 112009035648683-PCT00003
상기 식에서, R50은 상기 정의한 바와 같고, R54는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61 (여기서, m 및 R61은 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다.
용어 "아미도"는 아미노-치환된 카르보닐로서 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112009035648683-PCT00004
상기 식에서, R50 및 R51은 상기 정의한 바와 같다. 본 발명에서 아미드의 특정 실시양태는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
용어 "알킬티오"는 이에 부착된 황 라디칼을 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 특정 실시양태에서, "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R61 (여기서, m 및 R61은 상기 정의한 바와 같음) 중 하나로써 나타내어진다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
용어 "카르복실"은 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112009035648683-PCT00005
Figure 112009035648683-PCT00006
상기 식에서, X50은 결합이거나, 또는 산소 또는 황을 나타내고, R55 및 R56은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 (여기서, m 및 R61은 상기 정의한 바와 같음), 또는 제약상 허용되는 염을 나타낸다. X50이 산소이고, R55 또는 R56이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X50이 산소이고, R55가 상기 정의한 바와 같은 경우, 잔기는 본원에서 카르복실기로서 언급되고, 특히 R55가 수소인 경우, 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X50이 산소이고, R56이 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 대체되는 경우, 화학식은 "티올카르보닐"기를 나타낸다. X50이 황이고, R55 또는 R56이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X50이 황이고, R55가 수소인 경우, 화학식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X50이 황이고, R56이 수소인 경우, 화학식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 반면, X50이 결합이고, R55가 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤"기를 나타낸다. X50이 결합이고, R55가 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드"기를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 이에 부착된 산소 라디칼을 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유결합으로 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에테르가 되게 하는 알킬의 치환체는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R8 (여기서, m 및 R8은 상기 기술됨) 중 하나로 나타내어질 수 있는 것과 같은 알콕실이거나 또는 이와 유사하다.
용어 "술포네이트"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112009035648683-PCT00007
상기 식에서, R41은 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
용어 트리플릴, 토실, 메실 및 노나플릴은 당업계에 인지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 및 노나플루오로부탄술포닐기를 의미한다. 용어 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트는 당업계에 인지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르, p-톨루엔술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 관능기 및 상기 기를 함유한 분자를 의미한다.
용어 "카르바모일"은 R 및 R'이 독립적으로 H, 지방족 기, 아릴기 또는 헤테로아릴기인 -O(C=O)NRR'을 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 R이 알킬기인 -NHR을 의미한다.
용어 "디알킬아미노"는 R 및 R' 둘 다 알킬기인 -NRR'을 의미한다.
용어 "히드록시알킬"은 R이 지방족 기인 -R-OH를 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 R이 지방족 기인 -R-NH2를 의미한다.
용어 "알킬아미노알킬"은 R 및 R' 둘 다 지방족 기인 -R-NH-R'을 의미한다.
용어 "디알킬아미노알킬"은 R, R' 및 R"이 지방족 기인 -R-N(R')-R"을 의미한다.
용어 "아릴아미노알킬"은 R이 지방족 기이고 R'이 아릴기인 -R-NH-R'을 의미한다.
용어 "옥소"는 카르보닐 산소 (=O)를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "이중라디칼" 또는 "2가의"는 상호교환하여 사용되며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 알콕실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬기로부터의 임의의 일련의 이가 기를 의미한다. 예를 들어,
Figure 112009035648683-PCT00008
는 2가의 알킬 또는 알킬 이중라디칼이고;
Figure 112009035648683-PCT00009
도 2가의 알킬 또는 알킬 이중라디칼이고;
Figure 112009035648683-PCT00010
는 2가의 아릴 또는 아릴 이중라디칼이고;
Figure 112009035648683-PCT00011
는 2가의 아르알킬 또는 아르알킬 이중라디칼이고;
Figure 112009035648683-PCT00012
는 2가의 (알킬)헤테로아르알킬 또는 (알킬)헤테로아르알킬 이중라디칼이다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐, p-톨루엔술포닐 및 메탄술포닐을 나타낸다. 당업계의 통상적인 기술을 갖는 유기 화학자에 의해 사용되는 약어의 보다 포괄적인 목록은 문헌 [Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 제1장에 나타나고, 이 목록은 전형적으로 약어의 표준 목록 (Standard List of Abbreviations)이라는 표제의 표에 제시되어 있다. 상기 목록에 포함된 약어 및 당업계의 통상적인 기술을 갖는 유기 화학자에 의해 사용되는 모든 약어는 이에 의해 참고로 도입된다.
용어 "술페이트"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112009035648683-PCT00013
상기 식에서, R41은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "술포닐아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112009035648683-PCT00014
용어 "술파모일"은 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112009035648683-PCT00015
본원에 사용되는 용어 "술포닐"은 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure 112009035648683-PCT00016
상기 식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "술폭시도"는 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure 112009035648683-PCT00017
상기 식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"셀레노알킬"은 이에 부착된 치환된 셀레노기를 갖는 알킬기를 의미한다. 알킬 상에 치환될 수 있는 예시적인 "셀레노에테르"는 -Se-알킬, -Se-알케닐, -Se-알키닐 및 -Se-(CH2)m-R7 (여기서, m 및 R7은 상기 정의한 바와 같음) 중 하나로부터 선택된다.
유사 치환이 알케닐 및 알키닐기에 이루어져, 예를 들어, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 생성할 수 있다.
본원에 사용되는 각각의 표현, 예컨대 알킬, m, n 등의 정의는 임의의 구조에서 1회 이상 일어나는 경우, 동일한 구조의 다른 곳에서의 이의 정의와 독립적인 것으로 한다.
"치환" 또는 "~으로 치환된"은 상기 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 야기한다는, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 것에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 함축적 조건을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 일반적 국면에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비-분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 본원 상기에 기술된 것을 포함한다. 허용가능한 치환체는 하나 이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 하지 않는다.
본원에 사용되는 어구 "보호기"는 목적하지 않는 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 관능기를 보호하는 일시적 치환체를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤 각각의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학의 분야는 문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]에서 검토된다. 본 발명의 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 비롯한, 본 발명의 범위 내에 해당하는 모든 상기 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 합성으로 또는 키랄 보조물과의 유도로 제조할 수 있으며, 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 순수한 목적하는 거울상이성질체를 제공할 수 있다. 별법으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 관능기 또는 카르복실과 같은 산성 관능기를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염을 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 형성한 다음, 이렇게 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 익히 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단으로 분할하여 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
상기 기술된 화합물의 고려되는 등가물은 치환체의 하나 이상의 단순 변화가 시그마 수용체에 결합하는 화합물의 효능에 악영향을 나타내지 않게 하는, 이에 대해 다르게 상응하고 이의 동일한 일반적 특성을 갖는 (예컨대, 진통제로서 기능하는) 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 손쉽게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여, 하기 기술되는 반응식에 예시된 방법 또는 이의 변형으로 제조할 수 있다. 상기 반응에서, 그자체가 공지되어 있지만 여기에 언급되지 않은 변형법을 사용하는 것이 또한 가능하다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87]의 커버 안쪽에 따라 확인된다.
본원에 사용되는 용어 "대상체"는 치료, 관찰 및/또는 실험의 대상인 동물, 전형적으로 포유동물 또는 인간을 의미한다. 용어가 화합물 또는 약물 투여에 관련하여 사용되는 경우, 대상체는 치료, 관찰, 및/또는 화합물 또는 약물 투여의 대상이다.
본원에 사용되는 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 임상학자 또는 의사에 의해 탐구되고 있는, 세포 배양, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내고, 치료될 질환, 상태 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는 활성 화합물 또는 제약 제제의 양을 의미한다. 본 발명에서, 그러한 양은 세포 내의 bcl-2에 결합하여 적어도 그 단백질의 항-아폽토시스 활성의 일부를 억제하기에 충분할 것이다. 그러한 양은 환자에 치료학적 효능을 제공하기에 충분할 수 있거나, 또는 다른 항암제로의 치료에 대해 세포를 민감하게 하는 역할을 할 수 있다.
용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래한 임의의 생성물을 포함하는 것으로 한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 화합물의 목적하는 투여 형태를 제조하는데 사용되는 매질을 의미한다. 제약상 허용되는 담체는 하나 이상의 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클; 분산액 또는 현탁액 보조제; 표면활성제; 등장성 작용제; 증점제 또는 유화제; 보존제; 고체 결합제; 윤활제 등을 포함할 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975] 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed., American Pharmaceutical Assoc. 2000]에 제약 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 담체, 및 이의 제조에 대한 공지된 기법이 기재되어 있다.
어구 "Bcl-매개 장애" 및 "Bcl 단백질을 발현하는 세포에 의해 매개되는 장애"는 Bcl 단백질이 역할을 하는 병리학적 질환 및 증상을 의미한다. 상기 역할은 병리학적 증상에 직접적으로 관련될 수 있거나 또는 상기 증상에 간접적으로 관련될 수 있다. 상기 부류의 증상에 대한 공통적인 특징은 Bcl 단백질의 활성, 이의 기능 또는 이와 연관된 것을 억제함으로써 증상이 개선될 수 있다는 점이다.
본원에 사용되는 용어 "Bcl" 및 "Bcl 단백질"은 하나 이상의 항-아폽토시스성 단백질의 Bcl-2 아족인 Bcl-2, Bcl-w, Mcl-1, Bcl-XL, A1, Bfl1, Bcl-B, BOO/DIVA, 및 이들의 동종을 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009035648683-PCT00018
상기 식에서, 각 경우에서 독립적으로;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 각 경우에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤 테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복스아미드, 카르복실, 니트릴, -COR5, -CO2R5, -N(R5)CO2R6, -OC(O)N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, 또는 -N(R5)C(O)N(R5)(R6)이고;
R2 및 R3은 각 경우에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[C(R5)(R6)]p-R4이거나; 또는 하기 화학식 1a를 갖고;
Figure 112009035648683-PCT00019
상기 식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알케닐, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복스아미드, 카르복실, 니트릴, -OSO3R5, -SO2R5, -S(O)R5, -SR5, -PO2OR5, -OPO2OR5, -COR5, -CO2R5, -OCH2CO2R5, 또는 -OCH2C(O)N(R5)(R6)이거나; 또는 2개의 R7이 함께 결합하여 고리 원자수 5 내지 8의 모노시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리 원자 중 1개, 2개 또는 3개는 독립적으로 S, O 또는 N이고;
R4는 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복스아미드, 카르복실, 니트릴, -OSO3R5, -SO2R5, -S(O)R5, -PO2OR5, -OPO2OR5, -COR5, -CO2R5, -N(R5)CO2R6, -OC(O)N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, 또는 -N(R5)C(O)N(R5)(R6)이고;
R5 및 R6의 각각은 각 경우에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 결합하여 고리 원자수 4 내지 8의 모노시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리 원자 중 1개, 2개 또는 3개는 독립적으로 S, O 또는 N이다.
본 발명은 또한 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009035648683-PCT00020
Figure 112009035648683-PCT00021
Figure 112009035648683-PCT00022
Figure 112009035648683-PCT00023
본 발명의 다른 국면은 상기 기술된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 상기 기술된 바와 같은 화합물을 Bcl-매 개 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-매개 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 Bcl-매개 장애가 암 또는 종양성 질환인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암 또는 종양성 질환이 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수모구성, 전골수구성, 골수단구성, 단구성, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성적혈구증가증, 호지킨병, 비-호지킨병, 다발골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 수질암종, 기관지원성암종, 신세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름즈종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 소포림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 전립선암, 유방암, 신경모세포 종, 결장직장암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 간세포암종, 다발골수종, 두부 및 경부 암 또는 고환암인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 Bcl 단백질을 과다발현하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 성장 및 생존에 대해 Bcl 단백질에 의존하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 Bcl 단백질이 Bcl-2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 Bcl 단백질이 Bcl-xL인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 암이 t(14;18) 염색체 전위를 나타내는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 비경구로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구로, 폐로, 경막내로, 국소로 또는 비강내로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 전신으로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 포유동물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 영장류인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 인간인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학요법제를 치료 유효량의 상기 기술된 바와 같은 화합물과 조합하여 Bcl-매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-매개 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 Bcl-매개 장애가 암 또는 종양성 질환인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암 또는 종양성 질환이 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수모구성, 전골수구성, 골수단구성, 단구성, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성적혈구증가증, 호지킨병, 비-호지킨병, 다발골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 수질암종, 기관지원성암종, 신세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름즈종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 암이 Bcl 단백질을 과다발현하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 성장 및 생존에 대해 Bcl 단백질에 의존하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 Bcl 단백질이 Bcl-2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 Bcl 단백질이 Bcl-xL인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 t(14;18) 염색체 전위를 나타내는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 양으로 Bcl 환자 단백질의 세포 수준이 감소되고, 상기 화학요법제의 양으로 상기 Bcl 환자 단백질이 효과적으로 억제되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 비경구로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구로, 폐로, 경막내로, 국소로 또는 비강내로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 전신으로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 포유동물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 영장류인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 인간인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
제약 조성물
다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 하나 이상의 상기 기술된 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기술되는 본 발명의 제약 조성물은 (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약 (수성 또는 비-수성 용액제 또는 현탁액제), 정제 (예컨대, 볼, 설하 및 전신 흡수에 대해 표적화된 것), 볼루스, 분말제, 과립제, 혀에 적용되는 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의하거나, 또는 지연-방출 제제; (3) 국소 도포, 예를 들어, 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서; (4) 질내로 또는 직장내로, 예를 들어, 질좌 제, 크림 또는 폼으로서; (5) 설하로; (6) 안구로; (7) 경피로; (8) 비내로; (9) 폐로; 또는 (10) 경막내로에 대해 적합한 것을 포함하는 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특수하게 제제화될 수 있다.
본원에 사용되는 어구 "치료 유효량"은 적어도 아집단의 동물의 세포에서 임의의 의료적 치료에 적용가능한 합리적인 유익/유해 비율로 약간의 목적하는 치료학적 효과를 생성하는데 효과적인, 화합물, 물질, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 본원에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제, 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합한, 안전 의료 평가의 범위 내에 있는 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 상기 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 제형을 의미하기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 한 기관 또는 신체의 부분으로부터 또다른 기관 또는 신체의 부분으로 운반하거나 수송하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예컨대, 윤활제, 활석 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 물질 캡슐화 용매를 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과의 상용성의 의미에서 "허용가능한" 것임이 분명하며, 환자에 유해하지 않다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로 스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분쇄된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로겐-무함유 수; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 무독성 상용성 물질을 포함한다.
상기 개시된 바와 같은 특정 실시양태의 본 발명의 화합물은 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 관능기를 함유할 수 있으며, 따라서 제약상 허용되는 산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이 점에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염을 의미한다. 상기 염은 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 방법의 동일계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 본 발명의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 후속적 정제 동안에 단리하여 제조할 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이 트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조).
대상 화합물의 제약상 허용되는 염은 예컨대 무독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상적인 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리시클릭산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있으며, 따라서 제약상 허용되는 염기로 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이 점에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 의미한다. 상기 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 방법의 동일계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 암모니아, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부 가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. (예를 들어, 상기 문헌 [Berge et al.] 참조).
나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 산화방지제의 예는 (1) 수용성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 나트륨 비술페이트, 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 술파이트 등; (2) 지용성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제제는 경구, 비내, 국소 (볼 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 제약업계에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100％ 중에서, 상기 양은 활성 성분의 약 0.1％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10％ 내 지 약 30％일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 성형제 (예컨대 담즙산) 및 중합체성 담체 (예컨대 폴리에스테르 및 폴리무수물)로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제, 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
상기 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 경우에 따라 하나 이상의 보조적 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하게 및 균질하게 결합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형화시켜 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는, 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제 (향기나는 성분, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말제, 과립제 형태이거나, 또는 수성 또는 비-수성 액체의 용액제 또는 현탁액제, 또는 수중유형 또는 유중수형 액체 유탁액제, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제, 또는 파스틸제 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함), 및/또는 함수제 등으로서의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당제, 분말제, 과립제, 트로키제 등) 중의 활성 성분은 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이 트와 같은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 및/또는 임의의 (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, 및 표면활성제, 예컨대 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비이온성 표면활성제; (8) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 및 이들의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 상기 부형제를 사용한 연질- 및 경질-외피 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 경우에 따라 하나 이상의 보조적 성분과 함께 압축 또는 몰딩하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면활성제 또는 분산 화제를 사용하여 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 분쇄된 습윤성 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩하여 제조할 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 스코어링되거나, 또는 코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제 업계에 익히 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이는 또한 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일, 다른 중합체 기질, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 제제화될 수 있다. 이는 빠른 방출을 위해 제제화, 예컨대 동결-건조될 수 있다. 이는 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통해 여과하거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 다른 주입가능한 멸균 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균화 작용제를 혼입함으로써 멸균화될 수 있다. 상기 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 단지 활성 성분(들)을 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 경우에 따라 지연식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포괄적인 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우, 하나 이상의 상기-기술된 부형제를 함유한 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 유탁액제, 미세유탁액제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 맥아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
현탁액제는 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 본 발명의 제약 조성물의 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질 강 내에서 용해되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 적절한 것으로 당업계에 공지되어 있는 상기 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 분말제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합 물은 멸균 조건 하에서 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 분사제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말제 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상적인 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소 (예컨대 부탄 및 프로판)를 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공한다는 추가의 이점이 있다. 상기 투여 형태는 화합물을 적당한 매질 중에 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 횡단하는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 유동 속도는 막을 조절하는 속도로 제공되거나, 또는 중합체 기질 또는 젤에 화합물을 분산시켜 조절될 수 있다.
안과 제제, 안연고, 분말제, 용액제 등이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로서 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 당, 알코올, 산화방지제, 완충제, 정균제, 제제를 예정된 수용자의 혈액과 등 장성이 되도록 하는 용질, 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 또는 사용하기 직전에 멸균 주사액 또는 분산액 중에 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필펜 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브유), 및 주사가능한 유기 에스테르 (예컨대 에틸 올레에이트)를 포함한다. 적당한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 표면활성제의 사용으로 유지될 수 있다.
상기 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 대상 화합물에서의 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 이는 또한 등장성 작용제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연하는 작용제를 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
일부 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 낮은 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 약물 흡수의 속도는 결정 크기 및 결정성 형태에 따라 번갈아 달라질 수 있는 이의 용해 속도에 따라 달라진다. 별법으로, 비경구-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 저장 형태는 대상 화합물의 마이크로캡슐제 기질을 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생물분해성 중합체로 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 저장 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용적인 리포솜 또는 미세유탁액에 포착시켜 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로서 투여되는 경우, 이는 그자체로 제공되거나, 또는 예를 들어 활성 성분 0.1 내지 99％ (더 바람직하게는, 10 내지 30％)를 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 제제는 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 제제는 정제 또는 캡슐제 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌제 등으로 투여 (주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소 투여; 및 좌제에 의한 직장 투여)된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 경장 및 국소 투여 이외의, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정 맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 포내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 거미막하, 척추관내 및 복장내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용되는 어구 "전신 투여", "전신으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초로 투여되는"은 환자의 계통에 들어간 후 대사 및 다른 유사 과정에 적용되는 것, 예를 들어 피하 투여와 같은, 화합물, 약물 또는 다른 물질의 중추 신경계로의 직접적 이외의 투여를 의미한다.
상기 화합물은 경구, 비내 (예를 들어, 스프레이에 의함), 직장, 질내, 비경구, 수조내, 및 볼 및 설하를 포함한 국소 (분말제, 연고 또는 점적제에 의함)를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 치료를 위한 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택되는 투여 경로에 상관없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업계의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 유독하지 않으며, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료학적 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 획득하기 위해 변화될 수 있다.
선택되는 투여 수준은 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 횟수, 사용될 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전 병력, 및 의료계에 익히 공지된 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
당업계의 통상적 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효한 양을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준에서 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료학적 효과를 생성하기 위한 최소의 유효한 양인 화합물의 양일 것이다. 상기 유효량은 일반적으로 상기 기술된 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 지시된 진통 효과를 위해 사용되는 경우, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 투여량은 일일 체중 kg당 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg 범위일 것이다.
필요한 경우, 활성 화합물의 유효한 일일 투여량은 하루 동안에 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 이상의 부분-투여량으로서, 경우에 따라, 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 일일 1회 투여이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 제약에서 유추하여, 인간 또는 수의학에 유용한 임의의 편리한 방식으로의 투여를 위해 제제화될 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 하나 이상의 상기 기술된 대상 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기술되는 본 발명의 제약 조성물은 (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약 (수성 또는 비-수성 용액제 또는 현탁액제), 정제, 볼루스, 분말제, 과립제, 혀에 적용되는 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서의 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의함; (3) 국소 도포, 예를 들어, 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 스프레이로서; (4) 질내로 또는 직장내로, 예를 들어, 질좌제, 크림 또는 폼으로서; (5) 설하로 또는 볼로; (6) 안구로; (7) 경피로; 또는 (8) 비내로에 대해 적합한 것을 비롯한 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특수하게 제제화될 수 있다.
용어 "치료"는 또한 예방, 요법 및 치유를 포함하는 것으로 한다.
상기 치료를 받는 환자는 일반적으로 영장류, 특히 인간, 및 다른 포유동물, 예컨대 말, 소, 돼지 및 양; 및 가금류 및 애완동물을 비롯한, 치료가 필요한 임의의 동물이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 투여될 수 있고, 또한 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 글리코펩티드와 같은 항생제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 공동요법은 먼저 투여되는 것의 치료학적 효과가 후속물이 투여되는 경우에 완전히 사라지지 않는다는 점에서, 활성 화합물의 순차적, 동시적 및 개별적 투여를 포함한다.
동물 식품에의 본 발명의 활성 화합물의 첨가는 바람직하게는 활성 화합물을 유효량으로 함유하는 적절한 식품 프리믹스 (premix)를 제조하고, 프리믹스를 완전한 규정식품에 혼입함으로써 달성된다.
별법으로, 활성 성분을 함유하는 중간 농축물 또는 식품 보충물이 식품 속에 블렌딩될 수 있다. 상기 식품 프리믹스 및 완전한 규정식품이 제조되고 투여될 수 있는 방식은 참고서 (예컨대 문헌 ["Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969] 또는 ["Livestock Feeds and Feeding" O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977])에 기술되어 있다.
미셀
최근, 제약 산업에 일부 친지질성 (수 불용성) 약제의 생체이용률을 개선시키기 위한 미세유화 기법이 도입되었다. 예로는 트리메트린 (Trimetrine) (문헌 [Dordunoo, S. K., et al, Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991] 참조) 및 REV 5901 (문헌 [Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991] 참조)이 있다. 특히, 미세유화는 우선적으로 순환계 대신 림프계로 바로 흡수시켜 증진된 생체이용률을 제공하고, 이에 의해 간을 우회하고 간담즙성 순환 중에 화합물의 파괴를 방지한다.
모든 적합한 양친매성 담체가 고려되지만, 현재 바람직한 담체는 일반적으로 안전하다고 인정되는 (Generally-Recognized-as-Safe: GRAS) 상태를 가지고, 용액이 복합성 물 상 (예컨대 인간의 위장관에서 발견되는 것)과 접촉하게 되는 경우, 본 발명의 화합물을 가용화하고 후속 단계에서 이를 미세유화시킬 수 있는 것이다. 일반적으로, 상기 요건을 만족시키는 양친매성 성분은 2 내지 20의 HLB (친수성 대 친지질성 균형) 값을 가지고, 이의 구조는 C-6 내지 C-20의 직쇄 지방족 라디칼을 함유한다. 예는 폴리에틸렌-글리콜화 지방 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
상업적으로 입수가능한 양친매성 담체는 특히 겔루시르 (Gelucire)-계열, 라브라필 (Labrafil), 라브라솔 (Labrasol) 또는 라우로글리콜 (Lauroglycol) (모두 프랑스 세인트 프리스트에 소재하는 가떼포스 코포레이션 (Gattefosse Corporation)사에 의해 제조되고 배급됨), PEG-모노-올레에이트, PEG-디-올레에이트, PEG-모노-라우레이트 및 디-라우레이트, 레시틴 (Lecithin), 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80 (미국 및 전세계에 있는 다수 회사에 의해 생산되고 배급됨) 등을 포함하는 것으로 고려된다.
중합체
본 발명에 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 손쉽게 수용성이고, 소포-형성 지질에 공유결합으로 부착될 수 있고, 독성 효과 없이 생체 내에서 견디는 (즉, 생체적합한) 것이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리락트산 (또한 폴리락티드로 지칭됨), 폴리글리콜산 (또한 폴리글리콜리드로 지칭됨), 폴리락트-폴리글리콜산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함한다. 바람직한 중합체는 약 100 또는 120 달톤 내지 약 5,000 또는 10,000 달톤, 더 바람직하게는 약 300 달톤 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 약 100 내지 약 5,000 달톤, 더 바람직하게는 약 300 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 750 달톤의 폴리에틸렌글리콜 (PEG(750))이다. 중합체는 또한 여기서 단량체의 수로 정의될 수 있다; 본 발명의 바람직한 실시양태는 약 3개 이상의 단량체를 갖는 중합체, 예컨대 3개의 단량체 (대략 150 달톤)로 이루어진 PEG 중합체를 사용한다.
본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 및 히드록시메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스와 같은 유도체화 셀룰로스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리콜리드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 이의 공중합체, 셀룰로스, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산과 글리콜산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부트산), 폴리(발러르산), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리사카리드, 단백질, 폴리히아루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 이의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합한 중합체를 포함한다.
시클로덱스트린
시클로덱스트린은 각각 그리스 문자 .알파., .베타. 또는 .감마.로 명시되는 6, 7 또는 8 글루코스 유닛으로 이루어진 시클릭 올리고사카리드이다. 6 미만의 글루코스 유닛을 갖는 시클로덱스트린은 현재 공지되어 있지 않다. 글루코스 유닛은 알파-1,4-글루코시드 결합에 의해 결합된다. 당 유닛의 의자 입체구조의 중요성에 따라, (C-2, C-3에서의) 모든 2급 히드록실기는 고리의 한 면 상에 위치하는 반면, C-6에서의 모든 1급 히드록실기는 반대 면 상에 위치하게 된다. 그 결과, 외부 면은 시클로덱스트린이 수용성이 되도록 하는 친수성이다. 반대로, 시클로덱스트린은 C-3 및 C-5의 수소 원자, 및 어느 한 쪽의 산소에 의해 정렬되기 때문에, 시클로덱스트린의 강은 소수성이다. 상기 기질은 예를 들어, 17.베타.-에스트라디올과 같은 스테로이드 화합물을 비롯한 다양한 비교적 소수성 화합물과의 복합화를 가능케 한다 (예컨대, 문헌 [van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)] 참조). 복합화는 반 데르 발스 (Van der Waals) 상호작용 및 수소 결합 형성에 의해 일어난다. 시클로덱스트린 화학의 일반적 검토를 위해, 문헌 [Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33: 803-822 (1994)]를 참조한다.
시클로덱스트린 유도체의 물리화학적 특성은 치환의 종류 및 정도에 따라 매우 달라진다. 예를 들어, 이의 수용해도는 불용성 (예컨대, 트리아세틸-베타-시클로덱스트린) 내지 147％ 가용성 (w/v) (G-2-베타-시클로덱스트린) 범위이다. 또한, 이는 많은 유기 용매에 가용성이다. 시클로덱스트린의 특성은 이의 용해도를 증가시키거나 감소시킴으로써 다양한 제제 구성성분의 용해도를 제어할 수 있게 한다.
수많은 시클로덱스트린 및 이의 제조에 대한 방법이 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Parmeter (I), et al., 미국 특허 제3,453,259호] 및 [Gramera, et al., 미국 특허 제3,459,731호]는 전기적중성 시클로덱스트린을 기술하고 있다. 다른 유도체는 양이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 (문헌 [Parmeter (II), 미국 특허 제3,453,257호] 참조), 불용성 가교된 시클로덱스트린 (문헌 [Solms, 미국 특허 제3,420,788호] 참조), 및 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 (문헌 [Parmeter (III), 미국 특허 제3,426,011호] 참조)을 포함한다. 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 유도체 중에서, 카르복실산, 아인산, 아포스핀산, 포스폰산, 인산, 티오포스폰산, 티오술핀산 및 술폰산은 모 시클로덱스트린에 첨부된다 (상기 문헌 [Parmeter (III)] 참조). 추가로, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체가 문헌 [Stella, et al., 미국 특허 제5,134,127호]에 기술되어 있다.
리포솜
리포솜은 수성 내부 구획을 포위하고 있는 하나 이상의 지질 2중 막으로 구성되어 있다. 리포솜은 막 유형 및 크기에 의해 특징지어질 수 있다. 소단층소포 (SUVS)는 단일 막을 가지고, 전형적으로 직경이 0.02 내지 0.05 μm 범위이고; 대단층소포 (LUVS)는 전형적으로 0.05 μm 이상이다. 대올리고층소포 및 다층소포는 일반적으로 동심성의 다중 막 층을 가지고, 전형적으로 0.1 μm 이상이다. 몇몇 비-동심성 막을 갖는 리포솜, 즉, 보다 큰 소포 내에 함유된 몇몇의 보다 작은 소포는 다소포성 소포로 지칭된다.
본 발명의 한 국면은 본 발명의 화합물을 함유하는, 리포솜을 포함하는 제제에 관한 것이며, 여기서, 리포솜 막은 리포솜이 증가된 운반 용량을 갖추도록 제제화된다. 별법으로, 또한, 본 발명의 화합물은 리포솜의 리포솜 2중막 내에 함유되거나 또는 그 상에 흡수될 수 있다. 본 발명의 화합물은 지질 표면활성제와 함께 집합되어, 리포솜의 내부 공간 내로 운반될 수 있다; 이 경우, 리포솜 막은 활성제-표면활성제 집합체의 분열 효과를 막도록 제제화된다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 리포솜의 지질 2중막은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 쇄가 지질 2중막의 안쪽 표면으로부터 리포솜에 의해 캡슐화된 내부 공간 속으로 연장되고 지질 2중막의 바깥쪽으로부터 주위 환경 속으로 연장되는 것과 같은 PEG로 유도체화된 지질을 함유한다.
본 발명의 리포솜 내에 함유된 활성제는 가용화 형태이다. 표면활성제와 활성제 (예컨대 유탁액제 또는 관심 활성제를 함유하는 미셀)의 집합체는 본 발명에 따른 리포솜의 내부 공간 내에 포획될 수 있다. 표면활성제는 활성제를 분산시키고 가용화하는 작용을 하고, 비제한적으로 다양한 쇄 길이 (예를 들어, 약 C14 내지 약 C20)의 생체적합한 리소포스파티딜콜린 (LPC)을 비롯한, 임의의 적합한 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 표면활성제로부터 선택될 수 있다. PEG-지질과 같은 중합체-유도체화 지질은 또한 이들이 미셀/막 융합을 억제하는 작용을 할 것이고, 표면활성제 분자에의 중합체의 첨가가 표면활성제의 CMC를 감소시키고 미셀 형성을 보조함에 따라 미셀 형성에 대해 사용될 수 있다. 바람직하게는 마이크로몰 범위의 CMC를 갖는 표면활성제이다; 보다 높은 CMC 표면활성제가 본 발명의 리포솜 내에 포획된 미셀을 제조하는데 사용될 수 있으나, 미셀 표면활성제 단량체가 리포솜 2중막 안정성에 영항을 미칠 수 있으며 목적하는 안정성의 리포솜을 제조하는 한 요인일 것이다.
본 발명에 따른 리포솜은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기법에 의해 제조될 수 있다 (예컨대, 미국 특허 제4,235,871호; 공개된 PCT 출원 WO 96/14057, 문헌 [New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104], [Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993] 참조).
예를 들어, 본 발명의 리포솜은 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 예비형성된 리포솜 안으로 확산시켜, 예컨대 리포솜에 요구되는 유도체화된 지질의 최종 몰분율에 상응하는 지질 농도로 예비형성된 리포솜을 지질-그라프트된 중합체로 구성된 미셀에 노출시켜 제조할 수 있다. 친수성 중합체를 함유하는 리포솜은 또한 당업계에 공지된 바와 같은 균질화, 지질-분야 수화 또는 압출 기법에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 국면에서, 리포솜은 실질적으로 선택된 크기 범위의 균질한 크기를 가지도록 제조된다. 한 효과적인 규격화 방법은 리포솜의 수성 현탁액을 선택된 균일한 기공 크기를 갖는 일련의 폴리카르보네이트 막을 통해 분출시키는 것을 포함하며, 막의 기공 크기는 상기 막을 통한 분출에 의해 생성된 리포솜의 가장 큰 크기와 대략 일치할 것이다 (예컨대, 미국 특허 제4,737,323호 (1988년 4월 12일) 참조).
방출 변형제
본 발명의 제제의 방출 특성은 캡슐화 물질, 캡슐화된 약물의 농도 및 방출 변형제의 존재에 따라 달라진다. 예를 들어, 방출은 pH 의존적인 것으로, 예를 들어, 위에서와 같은 낮은 pH에서만 방출하거나 장에서와 같은 높은 pH에서만 방출하는 pH 민감성 코팅을 사용하여 조종될 수 있다. 장용 코팅은 발생부터 위를 통해 통과한 후까지의 방출을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 다중 코팅 또는 상이한 물질로 캡슐화된 시아나미드의 혼합물이 위에서의 초기 방출 후에 장에서의 후기 방출을 획득하기 위해 사용될 수 있다. 방출은 또한 캡슐제로부터의 확산에 의해 수분 흡수 또는 약물의 방출을 증가시킬 수 있는 염 또는 기공 성형제를 함유함으로써 조종될 수 있다. 약물의 가용성을 변형시키는 부형제는 또한 방출 속도를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 기질의 분해 또는 기질로부터의 방출을 증진시키는 작용제가 또한 혼입될 수 있다. 이는 약물에 첨가되고, 개별적 상으로서 (즉, 미립자로서) 첨가될 수 있거나, 또는 화합물에 따라 달라지는 중합체 상 중에 공-용해될 수 있다. 모든 경우, 양은 0.1 내지 30％ (w/w 중합체)이어야 한다. 분해 증진제의 유형은 황산암모늄 및 염화암모늄과 같은 무기 염, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산과 같은 유기 산, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산아연 및 수산화아연과 같은 무기 염기, 프로타민 술페이트, 스페르민, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민과 같은 유기 염기, 및 트윈® (Tween®) 및 플루로닉® (Pluronic®)을 포함한다. 미세구조를 기질에 첨가하는 기공 성형제 (즉, 무기 염 및 당과 같은 수용성 화합물)가 미립자로서 첨가된다. 범위는 1 내지 30％ (w/w 중합체)이어야 한다.
흡수는 또한 창자에서의 입자의 체류 시간을 변경함으로써 조종될 수 있다. 이는 예를 들어, 입자를 점막 접착 중합체로 코팅하거나, 또는 캡슐화 물질로서 이를 선택하여 달성될 수 있다. 예는 유리 카르복실기를 갖는 대부분의 중합체, 예컨대 키토산, 셀룰로스, 특히 폴리아크릴레이트 (본원에 사용되는 폴리아크릴레이트는 시아노아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 아크릴레이트기 및 변형된 아 크릴레이트기를 포함하는 중합체를 의미함)를 포함한다.
본 발명을 일반적으로 기술하며, 하기 실시예를 참고로 하면 본 발명을 더 쉽게 이해할 것이나, 하기 실시예는 단지 본 발명의 특정 면 및 실시양태의 예시를 목적으로 하고, 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
Figure 112009035648683-PCT00024
부분 A
Figure 112009035648683-PCT00025
MeOH/THF (40 mL, 3:1) 중 3-요오도벤즈알데히드 2 (5.8 g, 25 mmol, 1 eq)의 용액에, NH2OHㆍHCl (2.04 g, 29.5 mmol, 1.2 eq, 물 10 mL 중)의 수용액을 가하였다. 6 N KOH를 사용해서 pH를 9로 조정하였다. 반응물을 실온(rt)에서 2 시간(h) 동안 교반하고, NaCNBH3 (1.5 g, 25 mmol, 1 eq)에 이어서 메틸 오렌지 결정을 첨가하였다. 1 N HCl을 가하여 pH를 2로 조정하고 생성된 루비 적색을 반응 지속기간 동안 유지하였다. 2 시간 후, NaCNBH3 (1.5 g, 25 mmol, 1 eq)을 더 가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 용매의 2/3를 증발시키고, 6 N KOH 수용액을 가하여 pH를 9 내지 10으로 상승시켰다. 혼합물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 5.7 g의 화합물 3을 회색을 띤 백색 고체로서 얻었다. 85％ 수율.
부분 B
Figure 112009035648683-PCT00026
벤젠 (320 mL) 중 N-(3-요오도벤질)히드록실아민 3 (16 g, 64 mmol, 1 eq)의 용액에 메틸 글리옥실레이트 (6.8 g, 80 mmol, 1.25 eq)를 첨가하였다. 딘 스타크(Dean Stark) 트랩을 사용해서 혼합물을 3 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 19.1 g의 화합물 4를 황색 고체로서 얻었다. 93％ 수율.
부분 C
Figure 112009035648683-PCT00027
THF (2 L) 중 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포노아세트산 메틸 에스테르 5 (28 g, 0.1 mmol, 1 eq) 및 18-크라운-6 (132 g, 0.50 mmol, 5 eq)의 용액을 질소 하에 -78 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에, 톨루엔 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (20 g, 톨루엔 중 0.6 M, 0.1 mmol, 1 eq)를 가하였다. 이어서, (S)-2- (테트라히드로피라닐옥시)프로판알 6 (문헌 [J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1994, 2791]에 기재된 합성법)(16 g, 0.1 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 포화 수성 NH4Cl 용액을 가하고, 생성물을 에테르 (3 × 500 mL)로 추출하였다. 유기상을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 13.5 g의 화합물 13을 오일로서 얻었다. 63％ 수율.
부분 D
Figure 112009035648683-PCT00028
4(S)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜트-2-엔산 메틸 에스테르 7 (10 g, 46.7 mmol, 1 eq)을 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1994, 2791]에 기재된 절차에 따라 DIBAL-H로 환원시켜 7.6 g의 화합물 8 4(S)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜트-2-엔-1-올을 얻었다. 88％ 수율.
부분 E
Figure 112009035648683-PCT00029
THF (20 mL) 중 4(S)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜트-2-엔-1-올 8 (4.0 g, 22 mmol, 1 eq)의 용액에, 이미다졸 (3.66 g, 53.5 mmol, 2.4 eq)에 이어서 TBSCl (3.89 g, 25.8 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에테르 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 (5 × 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (30％ 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 5.9 g의 화합물 9를 오일로서 얻었다. 92％ 수율.
부분 F
Figure 112009035648683-PCT00030
THP 보호기를 문헌 [Tetrahedron Letters 1984, 25, 663]에 기재된 절차에 따라 t-부틸-디메틸-[4(S)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜트-2-엔일옥시]-실란 9 (10 g, 33 mmol, 1 eq)로부터 제거하여 5.9 g의 화합물 10을 오일로서 얻었다. 83％ 수율.
부분 G
Figure 112009035648683-PCT00031
톨루엔 (40 mL) 중 니트론 메틸 에스테르 4 (8.1 g, 38 mmol, 1 eq) 및 알콜 10 (12 g, 38 mmol, 1 eq)의 용액에 Ti(OCH(CH3)2)4 (16 g, 17 mL, 56 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 마이크로파 오븐에서 30 분 동안 140 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 EtOAc (150 mL) 및 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (7 g, 7 mL, 58 mmol, 1 .5 eq)로 희석시키고, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (100 mL)을 가하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3 × 30 mL)로 세척하였다. 모아진 유기 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:29 Et2O/DCM)에 의해 정제하여 13.5 g의 화합물 11을 고체로서 얻었다. 71％ 수율.
THF (120 mL) 중 TBS 보호된 이속사졸리딘 (13.5 g, 26 mmol, 1 eq)의 용액에 6 N HCl (67 mL)을 가하였다. 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물 (25 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 80 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 모으고, 포화 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-33％ DCM/에테르)에 의해 정제하여 9.5 g의 화합물 9를 황색 고체로서 얻었다. 2 단계로 총 수율 64％.
부분 H
Figure 112009035648683-PCT00032
실온에서 DCM (10 mL) 중 (+) 이소피노캄페일아민 12 (0.2 g, 1.3 mmol, 6.5 eq)의 용액에, AlMe3 (톨루엔 중 2 M 용액 0.85 mL, 1.7 mmol, 8.5 eq)을 2.5 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, DCM (10 mL) 중 락톤 11 (0.5 g, 0.02 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, DCM (125 mL) 및 로셸(Rochelle) 염의 포화 수용액 (125 mL)으로 희석시켰다. 2개의 상이 형성될 때까지 혼합물을 2 시간 동안 강력 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 고체를 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
부분 I
Figure 112009035648683-PCT00033
아릴 요오다이드 13 (1.44 g, 2.65 mmol, 1 eq), 비닐 보론산 14 (1.57 g, 10.6 mmol, 10.0 eq), Na2CO3 (1.12 g, 10.6 mmol, 10.0 eq) 및 팔라듐 테트라키스 (0.61 g, 0.53 mmol, 0.2 eq)를 칭량하여 100 ml 플라스크에 넣었다. 이어서, 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 함유물을 4:1 비율의 톨루엔/물 (30 mL) 중에 용해시키고, 65 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용매계)에 의해 정제하여 1.17 g의 화합물 15를 얻었다. 85％ 수율.
부분 J
Figure 112009035648683-PCT00034
tBuOH (16 ml), THF (8 ml), 물 (2 ml) 중 화합물 15 (0.11 g, 0.21 mmol, 1 eq)의 용액에, tBuOH 중 OsO4 (2 mL, 0.21 g, 0.021 mmol, 1 eq)의 2.5％ 용액 및 NMO (0.11 g, 0.82 mmol, 4 eq)를 가하였다. 4 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 Na2S2O3의 용액으로 켄칭하고, EtOAc/염수 사이에 분배시켰다. 수성층을 세척하고, MgSO4 상에서 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다.
이어서, 조 물질 (10 mg, 18 μmol, 1 eq)dmf THF (0.2 mL) 중에 용해시키고, 여기에 물 (20 ㎕), 및 나트륨 퍼요오데이트 (4.1 mg, 19 μmol, 1.05 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3로 켄칭하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.8 mg의 화합물 16을 회색을 띤 백색 고체로서 얻 었다. 85％ 수율.
부분 K
Figure 112009035648683-PCT00035
1％ aq. MeOH (2 mL) 중 알데히드 16 (40 mg, 90 μmol, 1 eq)의 용액을 아민 17 (41 ㎕, 0.23 mmol, 2.6 eq.)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (4 mg, 90 μmol, 1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 반응물을 AcOH (10 ㎕)로 켄칭하였다.
상기 조 반응 혼합물의 절반을 2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 18 (34 mg, 0.23 mmol, 5 eq.)로 처리하고; 0.25 시간 후, NaBH3CN (12 mg, 0.23 mmol, 5 eq.)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (CH3CN/물, 40 mM NH4HCO3 함유)에 의해 직접 정제하여 20 mg의 화합물 1을 백색 고체로서 얻었다. 63％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 707.76 (M+H)+.
실시예 2
Figure 112009035648683-PCT00036
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 3-에톡시살리스알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 19를 합성하였다. 34％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 723.82 (M+H)+.
실시예 3
Figure 112009035648683-PCT00037
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 6-메톡시살리스알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 20을 합성하였다. 29％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 709.79 (M+H)+.
실시예 4
Figure 112009035648683-PCT00038
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 6-플루오로살리스알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 21을 합성하였다. 38％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 711.83 (M+H)+.
실시예 5
Figure 112009035648683-PCT00039
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-클로로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 22를 합성하였다. 35％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 740.68 (M+H)+.
실시예 6
Figure 112009035648683-PCT00040
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-알릴옥시벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 23을 합성하였다. 50％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 719.82 (M+H)+.
실시예 7
Figure 112009035648683-PCT00041
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-에톡시벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 24를 합성하였다. 25％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 707.82 (M+H)+.
실시예 8
Figure 112009035648683-PCT00042
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-(메틸티오)벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 25를 합성하였다. 38％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 709.72 (M+H)+.
실시예 9
Figure 112009035648683-PCT00043
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 4-포르밀인돌을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 26을 합성하였다. 25％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 702.80 (M+H)+.
실시예 10
Figure 112009035648683-PCT00044
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 3-히드록시벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-N 1,N 1-디메틸-2-페닐에탄-1,2-디아민을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 27을 합성하였다. 45％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 666.89 (M+H)+.
실시예 11
Figure 112009035648683-PCT00045
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 3-히드록시벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-N 1,N 1,3-트리메틸부탄-1,2-디아민을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 28을 합성하였다. 47％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 665.85 (M+H)+.
실시예 12
Figure 112009035648683-PCT00046
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 시클로펜탄카르복스알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-N 1,N 1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 29를 합성하였다. 37％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 669.91 (M+H)+.
실시예 13
Figure 112009035648683-PCT00047
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 3-히드록시벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 아민 (S)-N 1,N 1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 30을 합성하였다. 48％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 693.92 (M+H)+.
실시예 14
Figure 112009035648683-PCT00048
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-N 1,N 1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 31을 합성하였다. 52％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 729.86 (M+H)+.
실시예 15
Figure 112009035648683-PCT00049
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-N 1,N 1,3-트리메틸부탄-1,2-디아민을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 32를 합성하였다. 35％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 701.79 (M+H)+.
실시예 16
Figure 112009035648683-PCT00050
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-N 1,N 1-디메틸-2-페닐에탄-1,2-디아민을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 33을 합성하였다. 21％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 735.83 (M+H)+.
실시예 17
Figure 112009035648683-PCT00051
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-클로로벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-N 1,N 1-디메틸펜탄-1,2-디아민을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 34를 합성하였다. 53％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 683.75 (M+H)+.
실시예 18
Figure 112009035648683-PCT00052
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-1-(1-피롤리디닐)-2-아미노-4-메틸-펜탄을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 35를 합성하였다. 30％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 741.86 (M+H)+.
실시예 19
Figure 112009035648683-PCT00053
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-트리플루오로메틸-6-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-1-(1-피롤리디닐)-2-아미노-4-메틸-펜탄을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 36을 합성하였다. 23％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 775.90 (M+H)+.
실시예 20
Figure 112009035648683-PCT00054
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 6-플루오로살리스알데히드를 사용하고 아민 17 대신 (S)-1-(1-피롤리디닐)-2-아미노-4-메틸-펜탄을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 37을 합성하였다. 31％ 수율. MS (ESI(+)) m/z 723.89 (M+H)+.
실시예 21
Figure 112009035648683-PCT00055
부분 A
Figure 112009035648683-PCT00056
DCE (5 mL) 중 케톤 39 (500 mg, 2.42 mmol, 1 eq)의 용액에, N 1,N 1-디메틸에탄-1,2-디아민 (641 mg, 7.27 mmol, 3 eq)에 이어서 Na(OAc)3BH (771 mg, 3.64 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 48 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물 (100 mL), EtOAc (100 mL), 염수 (100 mL)로 희석시키고, 6 N NaOH를 사용해서 pH를 12로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하고, 모아진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 200 mg의 디아민 40을 어두운 갈색 오일로서 얻었다. 조 오일을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
부분 B
Figure 112009035648683-PCT00057
DCE (1 mL) 중 알데히드 16 (30 mg, 0.07 mmol)의 용액에, 디아민 40 (0.02 mg, 0.07 mmol)에 이어서 Na(OAc)3BH (20 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 48 시간 동안 교반한 다음, 알데히드 (30 mg, 0.02 mmol) 및 Na(OAc)3BH (20 mg, 0.1 mmol)를 더 첨가하고, 반응물을 40 ℃에서 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC (CH3CN/물, 40 mM NH4HCO3 함유)에 의해 직접 정제하여 20 mg의 화합물 38을 얻었다. 수율 42％. MS (ESI(+)) m/z 707.5. (M+H)+.
실시예 22
Figure 112009035648683-PCT00058
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-브로모-5-(히드록실)벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 41을 합성하였다. 수율 38％. MS (ESI(+)) m/z 757.6 (M+H)+.
실시예 23
Figure 112009035648683-PCT00059
2,3 메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-포르밀티오펜-2-카르복실산을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 42를 합성하였다. 수율 48％. MS (ESI(+)) m/z 713.8 (M+H)+.
실시예 24
Figure 112009035648683-PCT00060
2,3 메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2,4-디클로로-6-히드록실벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 43을 합성하였다. 수율 27％. MS (ESI(+)) m/z 747.8 (M+H)+.
실시예 25
Figure 112009035648683-PCT00061
2,3 메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-포르밀페녹시아세트산을 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 44를 합성하였다. 수율 47％. MS (ESI(+)) m/z 737.7 (M+H)+.
실시예 26
Figure 112009035648683-PCT00062
2,3 메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 티오펜-2-카르복스알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 45를 합성하였다. 수율 69％. MS (ESI(+)) m/z 669.8 (M+H)+.
실시예 27
Figure 112009035648683-PCT00063
2,3 메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 o-톨루알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 46을 합성하였다. 수율 51％. MS (ESI(+)) m/z 677.9 (M+H)+.
실시예 28
Figure 112009035648683-PCT00064
2,3 메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 1-메틸피롤-2-카르복스알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 47을 합성하였다. 수율 43％. MS (ESI(+)) m/z 666.9 (M+H)+.
실시예 29
Figure 112009035648683-PCT00065
2,3 메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 2-카르복스벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 48을 합성하였다. 수율 65％. MS (ESI(+)) m/z 707.9 (M+H)+.
실시예 30
Figure 112009035648683-PCT00066
2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 티오펜-3-카르복스알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 49를 합성하였다. 수율 69％. MS (ESI(+)) m/z 669.8 (M+H)+.
실시예 31
Figure 112009035648683-PCT00067
2,3 메틸렌디옥시벤즈알데히드 대신 4-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 50을 합성하였다. 수율 15％. MS (ESI(+)) m/z 697.8 (M+H)+.
실시예 32
Figure 112009035648683-PCT00068
부분 A
Figure 112009035648683-PCT00069
DCM (60 mL) 중 Boc-L-류신 53 (5 g, 22 mmol, 1 eq) 및 PyBop (15 g, 28 mmol, 1.3)의 용액에 0 ℃에서 피롤리딘을 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 교반한 다음, DIPEA (6 g, 8 mL, 48 mmol, 2.2 eq)를 적가하였다. 6 시간 동안 교반한 다 음, 용액을 포화 NaHCO3 (40 mL)으로 희석시키고, 수성상을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (50-100％ 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 53을 투명 오일로서 얻었다.
부분 B
Figure 112009035648683-PCT00070
0 ℃에서 DCM (100 mL) 중 아미드 53 (4.5 g, 15.8 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (10 mL)를 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 오일을 얻었다. 생성된 오일을 HF 중에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 LiAlH4 (4 g, 108 mmol, 6.8 eq)를 나누어 첨가하고, 아르곤 하에 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (4 mL)로 켄칭하고, 5 분 동안 교반되도록 하고, 이어서 15％ NaOH (4 mL)를 가하고, 5 분 더 교반하고, 마지막으로 물 (12 mL)을 가하고, 백색 침전물이 형성될 때까지 현탁액을 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 화합물 54를 오일로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
부분 C
Figure 112009035648683-PCT00071
MeOH (25 mL) 중 화합물 16 (250 mg, 0.56 mmol, 1 eq)의 용액에 화합물 54 (96 mg, 0.56 mmol, 1 eq)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH4 (21 mg, 0.56 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 AcOH (0.08 mL)로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하여 사용하였다.
부분 D
Figure 112009035648683-PCT00072
DCM (1.0 mL) 중 화합물 55 (15 mg, 25 μmol, 1 eq)의 용액에 2-히드록시벤즈알데히드 (5 mg, 38 μmol, 1.5 eq)에 이어서 Na(OAc)3BH (11 mg, 50 μmol, 2 eq)를 가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 AcOH (0.1 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2.5 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (2.5 mL)로 세척하고, 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조 시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 역상 HPLC (CH3CN/물, 40 mM NH4HCO3 함유)에 의해 직접 정제하여 7 mg의 화합물 51을 백색 고체로서 얻었다. 수율 40％. MS (ESI(+)) m/z 705.9 (M+H)+.
실시예 33
Figure 112009035648683-PCT00073
2-히드록시벤즈알데히드 대신 2-포르밀벤젠술폰산을 사용해서 실시예 32에 기재된 절차에 따라 화합물 57을 합성하였다. 수율 39％. MS (ESI(+)) m/z 705.9 (M+H)+.
실시예 34
Figure 112009035648683-PCT00074
2-히드록시벤즈알데히드 대신 2-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드를 사용해서 실시예 32에 기재된 절차에 따라 화합물 58을 합성하였다. 수율 32％. MS (ESI(+)) m/z 749.9 (M+H)+.
실시예 35
Figure 112009035648683-PCT00075
2-히드록시벤즈알데히드 대신 5-브로모티오펜-2-카르복스알데히드를 사용해서 실시예 32에 기재된 절차에 따라 화합물 59를 합성하였다. 수율 54％. MS (ESI(+)) m/z 775.7 (M+H)+.
실시예 36
Figure 112009035648683-PCT00076
2-히드록시벤즈알데히드 대신 2-(2-포르밀-페녹시)-아세트아미드를 사용해서 실시예 32에 기재된 절차에 따라 화합물 60을 합성하였다. 수율 35％. MS (ESI(+)) m/z 762.9 (M+H)+.
실시예 37
Figure 112009035648683-PCT00077
2-히드록시벤즈알데히드 대신 2-포르밀페녹시아세트산을 사용해서 실시예 32에 기재된 절차에 따라 화합물 61을 합성하였다. 수율 59％. MS (ESI(+)) m/z 775.7 (M+H)+.
실시예 38
Figure 112009035648683-PCT00078
Figure 112009035648683-PCT00079
DMF (0.5 mL) 중 화합물 61 (10 mg, 10 μmol, 1 eq)의 용액에, PyBop (10 mg, 20 μmol, 2 eq), 모르폴린 (2 mg, 30 μmol, 3 eq) 및 Et3N (4 mg, 5 ㎕, 40 μmol, 4 eq)를 첨가하였다. 용액을 12 시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 희석시키고, 반응 혼합물을 역상 HPLC (CH3CN/물, 40 mM NH4HCO3 함유)에 의해 직접 정제하여 3 mg의 화합물 62를 백색 고체로서 얻었다. 수율 28％. MS (ESI(+)) m/z 833 (M+H)+.
실시예 39
Figure 112009035648683-PCT00080
모르폴린 대신 디메틸아민을 사용해서 실시예 38에 기재된 절차에 따라 화합물 63을 합성하였다. 수율 59％. MS (ESI(+)) m/z 775.7 (M+H)+.
실시예 40
Figure 112009035648683-PCT00081
시클로헥실(2-플루오로페닐)메탄온 대신 시클로헥실(페닐)메탄온을 사용해서 실시예 21에 기재된 절차에 따라 화합물 64를 합성하였다. 수율 29％. MS (ESI(+)) m/z 689.49 (M+H)+.
실시예 41
이하에는 본 발명의 다양한 화합물들에 대하여 Bcl-2 결합 친화도 데이터가 제시되어 있다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, "****"는 Ki가 <1 nM임을 나타내고, "***"는 Ki가 1-5 nM임을 나타내고; "**"는 Ki가 5-9 nM임을 나타내며; "*"는 Ki가 >9 nM임을 나타낸다.
이하에는 본 발명의 다양한 화합물들에 대하여 Bcl-xL 결합 친화도 데이터가 제시되어 있다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, "†††"는 Ki가 <0.2 μM임을 나타내고; "††"는 Ki가 0.2-1 μM임을 나타내며; "†"는 Ki가 >1 μM임을 나타낸다.
Figure 112009035648683-PCT00082
Figure 112009035648683-PCT00083
참고문헌 도입
본원에 인용된 미국 특허 및 미국 특허 출원 공보들은 모두 본원에 참고로 도입된다.
등가물
당업계의 숙련자라면 통상의 실험만을 이용해서 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태들에 대한 다수의 등가물들을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 1>
    Figure 112009035648683-PCT00084
    상기 식에서, 각 경우에서 독립적으로;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 각 경우에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복스아미드, 카르복실, 니트릴, -COR5, -CO2R5, -N(R5)CO2R6, -OC(O)N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, 또는 -N(R5)C(O)N(R5)(R6)이고;
    R2 및 R3은 각 경우에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[C(R5)(R6)]p-R4이거나; 또는 하기 화학식 1a를 갖고;
    <화학식 1a>
    Figure 112009035648683-PCT00085
    상기 식에서,
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알케닐, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복스아미드, 카르복실, 니트릴, -OSO3R5, -SO2R5, -S(O)R5, -SR5, -PO2OR5, -OPO2OR5, -COR5, -CO2R5, -OCH2CO2R5, 또는 -OCH2C(O)N(R5)(R6)이거나; 또는 2개의 R7이 함께 결합하여 고리 원자수 5 내지 8의 모노시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리 원자 중 1개, 2개 또는 3개는 독립적으로 S, O 또는 N이고;
    R4는 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복스아미드, 카르복실, 니트릴, -OSO3R5, -SO2R5, -S(O)R5, -PO2OR5, -OPO2OR5, -COR5, -CO2R5, -N(R5)CO2R6, -OC(O)N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, 또는 -N(R5)C(O)N(R5)(R6)이고;
    R5 및 R6의 각각은 각 경우에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 결합하여 고리 원자수 4 내지 8의 모노시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리 원자 중 1개, 2개 또는 3개는 독립적으로 S, O 또는 N이다.
  2. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112009035648683-PCT00086
    Figure 112009035648683-PCT00087
    Figure 112009035648683-PCT00088
    Figure 112009035648683-PCT00089
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  4. 치료 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물을 암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 암이 소포림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 전립선암, 유방암, 신경모세포종, 결장직장암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 간세포암종, 다발골수종, 두부 및 경부 암 또는 고환암인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 암이 Bcl 단백질을 과다발현하는 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 암이 성장 및 생존에 대해 Bcl 단백질에 의존하는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 Bcl 단백질이 Bcl-2인 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 Bcl 단백질이 Bcl-xL인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 암이 t(14;18) 염색체 전위를 나타내는 것인 방법.
  11. 치료 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물을 bcl-매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, bcl-매개 장애의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, bcl-매개 장애가 암 또는 종양성 질환인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 암 또는 종양성 질환이 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수모구성, 전골수구성, 골수단구성, 단구성, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성적혈구증가증, 호지킨병, 비-호지킨병, 다발골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 수질암종, 기관지원성암종, 신세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름즈종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 치료 유효량의 화학요법제 및 치료 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물을 bcl-매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 공동-투여하는 단계를 포함하는, bcl-매개 장애의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, bcl-매개 장애가 암 또는 종양성 질환인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암 또는 종양성 질환이 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수모구성, 전골수구성, 골수단구성, 단구성, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성적혈구증가증, 호지킨병, 비-호지킨병, 다발골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 수질암종, 기관지원성암종, 신세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름즈종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, bcl-매개 장애가 Bcl 단백질을 과다발현하는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, bcl-매개 장애가 성장 및 생존에 대해 Bcl 단백질에 의존 하는 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 Bcl 단백질이 Bcl-2인 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 Bcl 단백질이 Bcl-xL인 방법.
  21. 제14항에 있어서, bcl-매개 장애가 t(14;18) 염색체 전위를 나타내는 것인 방법.
  22. 제4항, 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물들이 비경구로 투여되는 것인 방법.
  23. 제4항, 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물들이 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구로, 국소로 또는 비강내로 투여되는 것인 방법.
  24. 제4항, 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물들이 전신으로 투여되는 것인 방법.
  25. 제4항, 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 포유동물인 방법.
  26. 제4항, 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 영장류인 방법.
  27. 제4항, 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
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