JP2014055156A - Bclタンパクの結合パートナーとの相互作用を阻害するための化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のある態様は、bclタンパク質に結合しBcl機能を阻害する、ヘテロ環化合物に関する。本発明の別の態様は、本発明のヘテロ環化合物を含む組成物に関する。本発明は、がんなどの過剰増殖を伴う障害を治療し調節する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2006年11月15日に出願された米国特許出願番号11/600,332に基づく優先権を主張し;これを参照によりそのまま包含する。
本発明は、がん治療の分野に関する。具体的には、本発明はイソオキサゾリジン類似体を用いた腫瘍細胞におけるアポトーシスを促進するがん治療の分野にある。本発明のイソオキサゾリジン化合物はBclタンパク質に結合し、Bclタンパク質を発現するがん細胞および腫瘍組織におけるBcl抗アポトーシス機能を遮断する。化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物は、がん疾患の治療にて単独または化学療法剤もしくは他の薬物との併用にて用いることができる。
アポトーシス、すなわちプログラム細胞死は、正常な胎生発育/解剖学的発展、宿主防衛、および腫瘍形成の抑制に重要である。アポトーシスの不完全な調整は、がん、ならびに細胞分裂および細胞死の過程間の不均衡に起因する他の多くのヒト疾患に関わっている。Bcl-2は本来、t(14;18)を有するB細胞リンパ腫の染色体切断点にて同定され、アポトーシスを調整するタンパク質の成長ファミリーに属する(Gross, A; McDonnell, JM; Korsmeyer, S. J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development 1999, 13, 1899-1911,Cory, S.; Huang, D.C.S.; Adams, J.M. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene, 2003 22, 8590-8607. Danial, N.N.; Korsmeyer, S. J. Cell death: Critical control points. Cell 2004, 116, 205-218. Chao, D. T.; Korsmeyer, S. J. Bcl-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 395-419)..Apoptosis, Christopher Potten, James Wilson, Cambridge University Press, 2004)。タンパク質のBcl-2ファミリーは、Bcl-2およびBcl-XLなどの抗アポトーシス分子と、Bax、Bak、BidおよびBadなどのプロアポトーシス分子の両方を含む。Bcl-2は生理学的細胞死機序により引き起こされる正常な細胞ターンオーバーを阻止することによりがん細胞進行に寄与する。Bcl-2の過剰発現は乳がんおよび他の多くの形態のがんの70%に観察されている(Buolaniwini, J. K. Novel anticancer drug discovery. Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 500-509)。Bcl-2タンパク質の発現レベルはまた、広範な化学療法剤およびγ-放射線治療に対する耐性とも相関する(Reed, J. C.; Miyashita, T.; Takayama, S.; Wang, H.-G.; Sato, T.; Krajewski, S.; Aime-Sempe, C.; Bodrug, S.; Kitada, S.; Hanada, M. Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C. Bcl-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer. Advances in Pharmocology 1997, 41, 501-553; Strasser, A.; Huang, D. C. S.; Vaux, D. L. The role of the Bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy. Biochem. Biophys. Acta 1997,1333, F151-F189; DiPaola, R. S.; Aisner, J. Overcoming Bcl-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer. Semin. Oncol. 1999, 26, 112-116)。
本発明のある態様は、イソオキサゾリジン化合物に関する。ある場合には、イソオキサゾリジン環の窒素原子は置換アラルキル基に結合する。ある場合には、置換アラルキル基は置換ベンジル基である。ある場合には、イソオキサゾリジン環はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル基で置換される。ある場合には、イソオキサゾリジン環はヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル基で置換される。ある場合には、イソオキサゾリジン環はアミド基で置換される。本発明はさらに、上記イソオキサゾリジン化合物の医薬的に活性な塩を提供する。本発明の別の態様は、本発明のイソオキサゾリジン化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、上記化合物またはその医薬的に活性な塩を単独でまたはがんを治療するための他の薬剤と併用して使用する方法に関する。具体的には、本発明は腫瘍細胞などの哺乳動物細胞の病理学的増殖(例えば乳がんおよび骨髄性白血病)により特徴付けられる病態を有効量の本発明の化合物をそのような病態を患った哺乳動物またはヒトに投与することにより治療することを含む治療方法を提供する。ある場合には、本発明化合物は医薬的に許容される担体とともに投与される。
本発明は一般に、がんの治療に有用なイソオキサゾリジン化合物に関する。本発明のイソオキサゾリジン化合物は1以上のBclタンパク質に結合し、Bclタンパク質を発現するがん細胞および腫瘍組織におけるBcl抗アポトーシス機能を遮断する。いくつかの具体的態様にて、本発明のいくつかの化合物は選択的に、抗アポトーシスタンパク質のBcl-2サブファミリーのただ一つのメンバーの抗アポトーシス活性を阻害する。本発明のイソオキサゾリジン化合物は、Bclに関する疾患を患う患者を治療するために用いることができる。ある場合には、本発明のイソオキサゾリジン化合物はがんを患う患者を治療するために用いられる。本発明のイソオキサゾリジン化合物は医薬組成物の形態にて患者に投与することができる。医薬組成物は本発明のイソオキサゾリジン化合物および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある場合には、医薬組成物は本発明のイソオキサゾリジン化合物、化学療法剤および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある場合には、化学療法剤はドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、5-FU、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシン、17-AAGまたはシクロホスファミドである。
本発明のイソオキサゾリジン化合物はニトロンおよびアルケン間の[3+2]シクロ付加反応を用いて製造することができる。ニトロン基質およびアルケンは、イソオキサゾリジンコアの合成、次いで化学的誘導体化に適切な官能基を含むことができる。ある場合には、Lewis酸を反応物に加える。好ましい具体的態様にて、Lewis酸はTi(Oi-Pr)4である。ある場合には、反応混合物はマイクロウェーブ照射を受ける。一般に、対象反応は液体反応媒体中にて行われるが、固体担体上でも行うことができる。反応は非プロトン性溶媒中にて行うことができ、好ましくは反応成分が実質的に可溶性である。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジグリム、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル;クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族および芳香族炭化水素溶媒;酢酸エチル、アセトンおよび2-ブタノンなどのエステルおよびケトン;アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒;または2以上の溶媒の組合せが挙げられる。反応は種々の温度にて行うことができる。一般に、低温にて行われる反応は、完了に達するまでより長い時間を要する。ある場合には、シクロ付加反応は約15℃〜約60℃の範囲で行う。ある場合には、シクロ付加反応は約15℃〜約30℃の範囲で行う。ある場合には、シクロ付加反応は約室温にて行う。ある場合には、シクロ付加反応は約80℃〜約150℃の範囲で行う。ある場合には、シクロ付加反応は約90℃〜約120℃の範囲で行う。ある場合には、シクロ付加反応は約95℃〜約105℃の範囲で行う。ある場合には、シクロ付加反応は固体担体に担持された基質を用いて行う。イソオキサゾリジンコアの合成に次いで、イソオキサゾリジン化合物は当分野にて知られる種々の官能基化反応を用いて誘導体化することができる。代表的な例としては、アルケニルハライドまたはアリールハライドへのパラジウムカップリング反応、酸化、還元、求核剤との反応、求電子剤との反応、ペリ環状反応、保護基の導入、保護基の除去などが挙げられる。
以下のインビトロ結合アッセイおよび細胞アッセイを用いて、Bcl-2に結合して細胞内のBcl-2機能を阻害する本発明化合物の活性および特異性を測定することができる。
Bcl-2およびBcl-xL結合は種々の既知の方法を用いて測定することができる。そのような一つのアッセイは、文献(Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. 細胞透過性Bcl-2結合ペプチド:腫瘍細胞におけるアポトーシス誘導への化学的アプローチ. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502)に記載の蛍光偏光(FP)を用いた感受性定量的インビトロ結合アッセイである。
本発明のイソオキサゾリジン化合物のがん細胞におけるBcl-2タンパク質過剰発現を伴う細胞生存性を阻害する能力を立証した。RL-細胞が本発明のイソオキサゾリジン化合物に曝露される場合、阻害剤はアラマーブルー細胞毒性アッセイにて約100μM〜約1μMのIC50値の用量依存細胞死滅を示す(実施例を参照のこと)。Panc1細胞がカンプトテシンとの組合せにて本発明のイソオキサゾリジン化合物に曝露される場合、阻害剤はヨウ化プロピジウム除外細胞生存アッセイにて約100μM〜約1μMのIC50値の相乗的用量依存細胞死滅を示す(実施例を参照のこと)。
本発明はさらに、がんの重篤度ならびに他のBcl媒介障害または病態を治療し軽減する方法を提供する。
本発明の化合物および組成物の投与により治療しうるがんまたは腫瘍性疾患および関連障害としては、第1表記載のものが挙げられるが、これらに限定されない(そのような障害の概説としてFishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphiaを参照のこと):
がんおよび腫瘍性疾患
白血病
急性白血病
急性リンパ性白血病
急性骨髄性白血病
骨髄芽球性
前骨髄球性
骨髄単球性
単球性
赤白血病
慢性白血病
慢性骨髄性(顆粒球性)白血病
慢性リンパ球性白血病
真性赤血球増加症
リンパ腫
ホジキン病
非ホジキン病
多発性骨髄腫
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
重鎖病
固形腫瘍
肉腫および癌腫
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨肉腫
脊索腫
血管肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑液腫瘍
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸がん
膵臓がん
乳がん
卵巣がん
前立腺がん
扁平上皮がん
基底細胞がん
腺がん
汗腺がん
脂腺がん
乳頭がん
乳頭腺がん
嚢胞腺がん
髄様がん
気管支がん
腎細胞がん
肝がん
胆管がん
絨毛がん
精上皮腫
胎生期がん
ウィルムス腫瘍
子宮頸がん
子宮がん
精巣腫瘍
肺がん
小細胞肺がん
膀胱がん
上皮性がん
神経膠腫
星状細胞腫
髄芽腫
頭蓋咽頭腫
上衣腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
乏突起膠腫
髄膜腫
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽腫
いくつかの具体的態様にて、1以上の本発明化合物は、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン(procarbizine)、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、シタラビン(cytarbine)、カンプトテシン(campathecin)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセルを含むが、これらに限定されない、1以上の抗がん剤、化学療法剤との併用にてがんまたは腫瘍性疾患を治療または予防するために用いる。好ましい具体的態様にて、1以上の本発明化合物は、第2表に示されるものを含むが、これらに限定されない、1以上の化学療法剤または他の抗がん剤との併用にてがんまたは腫瘍性疾患を治療または予防するために用いる。
化学療法剤および他の抗がん剤
放射線: γ-放射線
アルキル化剤
ナイトロジェン・マスタード: シクロホスファミド
イホスファミド
トロホスファミド
クロラムブシル
エストラムスチン
メルファラン
ニトロソウレア: カルムスチン(BCNU)
ロムスチン(CCNU)
スルホン酸アルキル ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン: ダカルバジン
白金含有化合物: シスプラチン
カルボプラチン
オキサプラチン
植物アルカロイド
ビンカアルカロイド: ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド: パクリタキセル
ドセタキソール
DNAトポイソメラーゼ阻害剤
エピポドフィリン: エトポシド
テニポシド
トポテカン
9-アミノカンプトテシン
カンプトイリノテカン
クリスナトール
マイトマイシン
マイトマイシンC マイトマイシンC
抗代謝物
抗葉酸:
DHFR阻害剤: メトトレキセート
トリメトレキセート
IMP脱水素酵素阻害剤: ミコフェノール酸
トリアゾフリン
リバビリン
EICAR
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤: ヒドロキシウレア
デフェロキサミン
ピリミジン類似体:
ウラシル類似体 5-フルオロウラシル
フロクスウリジン
ドキシフルリジン
ラルチトレキセド(Ratitrexed)
カペシタビン
シトシン類似体 シタラビン(ara C)
シトシンアラビノシド
フルダラビン
プリン類似体: メルカプトプリン
チオグアニン
ホルモン療法:
レセプター・アンタゴニスト:
抗エストロゲン タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
LHRHアゴニスト: ゴスクルクリン(goscrclin)
酢酸ロイプロリド
抗アンドロゲン: フルタミド
ビカルタミド
レチノイド/デルトイド
ビタミンD3類似体: EB 1089
CB 1093
KH 1060
光線力学療法: ベルトポルフィン
(vertoporfin, BPD-MA)
フタロシアニン
光増感剤Pc4
デメトキシ-ヒポクレリンA
(2BA-2-DMHA)
サイトカイン: インターフェロンα
インターフェロンγ
腫瘍壊死因子
その他:
イソプレニル化阻害剤: ロバスタチン
ドーパミン作動性神経毒: 1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオ
ン
細胞周期阻害剤: スタウロスポリン
アクチノマイシン: アクチノマイシンD
ダクチノマイシン
ブレオマイシン: ブレオマイシンA2
ブレオマイシンB2
ペプロマイシン
アントラサイクリン: ダウノルビシン
ドキソルビシン(アドリアマイシン)
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン
ミトキサントロン
MDR阻害剤: ベラパミル
Ca2+ ATPase阻害剤: タプシガルジン
抗体 アバスチン
エルビタックス
リツキサン
その他 プレドニゾロン
イマチニブ
サリドマイド
レナリドマイド
ボルテゾミブ
ゲムシタビン
エルロチニブ
ゲフィチニブ
ソラフェニブ
スチニブ
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲にて用いるいくつかの用語をここに集める。
用語「併用」および「併用する」は、治療剤が同時に患者にある程度存在する限り、同時投与(2以上の治療剤の同時投与)および時間変化投与(別の治療剤の投与時間と異なる時間における1以上の治療剤の投与)の両方を意味する。
本明細書において用語「アラルキル」は、アリール基(例えば芳香族またはヘテロ芳香族基)で置換されているアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、鎖長で類似する不飽和脂肪族基を意味し、上記アルキルに置換することができるが、少なくとも一つの二重結合または三重結合をそれぞれ含む。
[式中、R50、R51およびR52はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61であるか、またはR50およびR51はそれらが結合しているN原子と一緒になって、環構造にて4〜8の原子を有するヘテロ環を形成し;R61はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環であり;mはゼロまたは1〜8の範囲の整数である]
で示すことができる部分を意味する。いくつかの具体的態様にて、R50またはR51の一方のみがカルボニルであることができ、例えばR50、R51および窒素は一緒になってイミドを形成しない。他の具体的態様にて、R50およびR51(場合によりR52)はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61である。従って、用語「アルキルアミン」は結合した置換または非置換アルキルを有する上記に定義されるアミン基を含み、すなわちR50およびR51の少なくとも一方はアルキル基である。
で示すことができる部分を意味する。
[式中、R50およびR51は上記に定義されるとおりである]
で示すことができる部分が挙げられる。本発明におけるアミドのいくつかの具体的態様は不安定であることがあるイミドを含まない。
[式中、X50は結合であるか、または酸素もしくは硫黄であり、R55およびR56は水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61または医薬的に許容される塩であり、R56は水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61であり、mおよびR61は上記に定義されるとおりである]
で示すことができる部分が挙げられる。X50が酸素であり、R55またはR56が水素でない場合、式は「エステル」である。X50が酸素であり、R55が上記に定義されるとおりである場合、該部分は本明細書にてカルボキシル基とも称され、特にR55が水素である場合、式は「カルボン酸」である。X50が酸素であり、R56が水素である場合、式は「ホルメート」である。一般に、上記式の酸素原子が硫黄で置き換えられる場合、式は「チオールカルボニル」基である。X50が硫黄であり、R55またはR56が水素でない場合、式は「チオールエステル」である。X50が硫黄であり、R55が水素である場合、式は「チオールカルボン酸」である。X50が硫黄であり、R56が水素である場合、式は「チオールホルメート」である。一方、X50が結合であり、R55が水素でない場合、上記式は「ケトン」基である。X50が結合であり、R55が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基である。
用語「アルキルアミノ」は-NHR(ここに、Rはアルキル基である)を意味する。
用語「ジアルキルアミノ」は-NRR'(ここに、RおよびR'はともにアルキル基である)を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は-R-OH(ここに、Rは脂肪族基である)を意味する。
用語「アミノアルキル」は-R-NH2(ここに、Rは脂肪族基である)を意味する。
用語「アルキルアミノアルキル」は-R-NH-R'(ここに、RおよびR'はともに脂肪族基である)を意味する。
用語「アリールアミノアルキル」は-R-NH-R'(ここに、Rは脂肪族基であり、R'はアリール基である)を意味する。
用語「オキソ」はカルボニル酸素(=O)を意味する。
で示される基は二価アルキルまたはアルキルジラジカルであり;式:
で示される基もまた、二価アルキルまたはアルキルジラジカルであり;式:
で示される基は二価アリールまたはアリールジラジカルであり;式:
で示される基は二価アラルキルまたはアラルキルジラジカルであり;式:
で示される基は二価(アルキル)ヘテロアラルキルまたは(アルキル)ヘテロアラルキルジラジカルである。
[式中、R44は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される]
で示すことができる部分である。
[式中、R44は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される]
で示すことができる部分である。
いくつかの具体的態様において、本発明は、式1:
[式中、それぞれ独立して、
nは0、1、2、3または4であり;
R1はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、-COR5、-CO2R5、-N(R5)CO2R6、-OC(O)N(R5)(R6)、-N(R5)SO2R6または-N(R5)C(O)N(R5)(R6)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは-[C(R5)(R6)]p-R4であるか;または式1a:
(式中、
mは0、1、2、3、4または5であり;
R7はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルケニル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、-OSO3R5、-SO2R5、-S(O)R5、-SR5、-PO2OR5、-OPO2OR5、-COR5、-CO2R5、-OCH2CO2R5または-OCH2C(O)N(R5)(R6)であるか;または2つのR7は一緒になって5-8の環原子の単環式環(該環原子の1、2または3の原子は独立してS、OまたはNである)を形成することができる)
で示される基を有し;
R4はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、-OSO3R5、-SO2R5、-S(O)R5、-PO2OR5、-OPO2OR5、-COR5、-CO2R5、-N(R5)CO2R6、-OC(O)N(R5)(R6)、-N(R5)SO2R6または-N(R5)C(O)N(R5)(R6)であり;
R5およびR6はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか;またはR5およびR6は一緒になって4-8の環原子の単環式環(該環原子の1、2または3の原子は独立してS、OまたはNである)を形成することができる]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明のある態様は、治療的有効量の上記化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、Bcl媒介障害の治療方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はがんが増殖および生存のためのBclタンパク質に依存する、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はBclタンパク質がBcl-2である、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はBclタンパク質がBcl-xLである、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はがんが染色体転座t(14;18)を示す、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、髄腔内、局所的または鼻腔内投与される、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は化合物が全身投与される、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は患者が哺乳動物である、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は患者が霊長類である、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は患者がヒトである、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はBcl媒介障害ががんまたは腫瘍性疾患である、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はがんが増殖および生存のためのBclタンパク質に依存する、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はBclタンパク質がBcl-2である、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はBclタンパク質がBcl-xLである、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明はがんが染色体転座t(14;18)を示す、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は化合物が非経口投与される、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、髄腔内、局所的または鼻腔内投与される、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は患者が哺乳動物である、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は患者が霊長類である、上記方法に関する。
いくつかの具体的態様において、本発明は患者がヒトである、上記方法に関する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の1以上の上記化合物を含み、1以上の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤とともに製剤化される、医薬的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合するものを含む、固体または液体形態における投与のために具体的に製剤化することができる:(1) 経口投与、例えばドレンチ(drench)(水性もしくは非水性溶液または懸濁液)、錠剤、例えば口腔、舌下および全身吸収、ボーラス、散剤、顆粒、舌への塗布用ペーストを目的とするもの;(2) 非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、例えば滅菌溶液または懸濁液または徐放製剤として;(3) 局所適用、例えばクリーム、軟膏または制御放出パッチまたは肌に適用するスプレーとして;(4) 膣内または直腸内、例えばペッサリー、クリームまたは泡状物として;(5) 舌下;(6) 眼内;(7) 経皮;(8) 鼻腔;(9) 肺;または(10) 鞘内。
本治療を受ける患者は必要とする任意の動物、例えば霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ;および一般に家禽および愛玩動物などである。
近年、医薬産業は微細乳化(microemulsification)技術を導入していくつかの親油性(水不溶性)医薬のバイオアベイラビリティを改善した。例としては、Trimetrine(Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 and REV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991)が挙げられる。他の物の中で、微細乳化は循環系の代わりにリンパ系に優先的に吸収させることによりバイオアベイラビリティの増強を提供し、これにより肝臓を回避して肝胆道循環における化合物の破壊を予防する。
本発明における使用に適した親水性ポリマーは、容易に水に可溶であり、小胞形成脂質に共有結合することができ、毒性効果なしでインビボにて耐性がある(すなわち生体適合性がある)ものである。適切なポリマーとしては、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(ポリラクチドとも称される)、ポリグリコール酸(ポリグリコリドとも称される)、ポリ乳酸-ポリグリコール酸コポリマーおよびポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、約100または120ダルトン〜約5,000または10,000ダルトン、より好ましくは約300ダルトン〜約5,000ダルトンの分子量を有するものである。特に好ましい具体的態様にて、ポリマーは約100〜約5,000ダルトン、より好ましくは約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい具体的態様にて、ポリマーは750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG(750))である。ポリマーはまた、そのモノマーの数によっても定義することができ;本発明の好ましい具体的態様は、少なくとも約3つのモノマーのポリマー、例えば3つのモノマー(約150ダルトン)からなるPEGポリマーを用いる。
いくつかの具体的態様において、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリアンヒドリド、ポリ(オルト)エステル、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド-co-カプロラクトン)、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびその融合物、混合物またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
シクロデキストリンは、それぞれギリシャ文字.アルファ.、.ベータ.または.ガンマ.により指定される6、7または8のグルコース単位からなる環状オリゴ糖である。6未満のグルコース単位のシクロデキストリンの存在は知られていない。グルコース単位はアルファ-1,4-グルコシド結合により連結される。糖単位のいす型コンフォメーションの結果として、すべての第二級ヒドロキシル基(C-2、C-3位)は環の一方にあるが、C-6位のすべての第一級ヒドロキシル基は反対側にある。結果として、表面上、シクロデキストリンを水溶性とする親水性である。一方、シクロデキストリンの空洞は、C-3およびC-5位原子の水素およびエーテル様酸素により連結するため、疎水性である。これらのマトリクスは、例えば17.ベータ.-エストラジオールなどのステロイド化合物を含む種々の比較的疎水性である化合物との錯体化を可能とする(例えばvan Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)を参照のこと)。錯体化はファンデルワールス相互作用および水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学の一般的講評について、文献(Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994))を参照のこと。
リポソームは水性細胞内区画を含む少なくとも一つの脂質二層細胞膜からなる。リポソームは細胞膜タイプおよびサイズにより特徴付けることができる。小単層ベシクル(SUV)は単一細胞膜を有し、典型的に直径0.02〜0.05μmの範囲であり;大単層ベシクル(LUVS)は典型的に、0.05μmより大きい。オリゴラメラ大ベシクルおよび多重膜ベシクルは複数の通常同心の細胞膜層を有し、典型的に0.1μmより大きい。いくつかの非同心細胞膜を有するリポソーム、すなわちより大きなベシクル内に含まれるいくつかの小ベシクルは、多小胞ベシクルと称される。
本発明の製剤の放出特性は、カプセル化物質、カプセル化される薬物の濃度および放出調整剤の存在に依存する。例えば放出は、pH依存的に扱われ、例えば胃などの低pHまたは腸などのより高いpHのみにて放出されるpH感受性コーティングの使用であることができる。腸溶性コーティングを用いて、胃の通過後までに起こる放出を阻止することができる。異なる物質にカプセル化されるシアナミドの複数のコーティングまたは混合物を用いて、胃における初期放出、次いで腸におけるより後の放出を得ることができる。放出はまた、塩または細孔形成剤の包接により行うこともでき、これによりカプセルからの拡散による水の取り込みまたは薬物の放出が増大しうる。薬物の可溶性を改変する賦形剤もまた、放出速度を制御するために用いることができる。マトリクスの崩壊またはマトリクスからの放出を増強する薬剤もまた、取り込むことができる。それらは薬物に分離相(すなわち微粒子)として加えるか、または化合物に依存してポリマー相に共溶解することができる。すべての場合にて、量は0.1〜30パーセント(w/w ポリマー)であるべきである。崩壊増強剤のタイプとしては、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛などの無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなどの有機塩基、およびTween(登録商標)およびPluronic(登録商標)などの界面活性剤が挙げられる。マイクロ構造をマトリクスに加える細孔形成剤(すなわち無機塩および糖などの水溶性化合物)を微粒子として加える。範囲は1〜30パーセント(w/w ポリマー)であるべきである。
本発明は一般的に記載され、次の実施例を参照することによりより容易に理解され、これらは本発明のある態様および具体的態様の例示の目的のためにのみ包含され、本発明を限定するものではない。
パートA
3-ヨードベンズアルデヒド2(5.8 g, 25 mmol, 1 eq)のMeOH/THF(40 mL, 3:1)溶液に、NH2OH・HClの水溶液(2.04 g, 29.5 mmol, 1.2 eq, 水10 mL中)を加えた。6 N KOHを用いてpHを9に調節した。反応物を室温にて2時間撹拌し、NaCNBH3(1.5 g, 25 mmol, 1 eq)、次いでメチルオレンジの結晶を加えた。pH 2を2に調節し、得られた真紅色物質を1 N HClの添加反応中維持した。2時間後、NaCNBH3の別の一部(1.5 g, 25 mmol, 1 eq)を加えた。混合物を14時間撹拌し、この時点にて溶媒の2/3を留去し、6 N KOH水溶液を加えてpHを9-10に上昇させた。この混合物をDCM(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を集め、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧留去して灰白色固体として3を5.7 g得た。85%収率。
N-(3-ヨードベンジル)ヒドロキシルアミン3(16 g, 64 mmol, 1 eq)のベンゼン320 mL溶液に、メチルグリオキシレート(6.8 g, 80 mmol, 1.25 eq)を加えた。Dean Starkトラップを用いて混合物を120℃まで3時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮し、黄色固体として4を19.1 g得た。93%収率。
ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)ホスホノ酢酸メチルエステル5(28 g, 0.1 mmol, 1 eq)および18-クラウン-6(132 g, 0.50 mmol, 5 eq)のTHF 2 L溶液を窒素雰囲気下-78℃まで冷却した。冷却した溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(20 g, 0.6 Mトルエン0.1 mmol中, 1 eq)を加えた。次いで(S)-2-(テトラヒドロピラニルオキシ)プロパノール6(J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1994, 2791に記載のように合成; 16 g, 0.1 mmol, 1 eq)を加え、得られた混合物を30分間-78℃にて撹拌した。次いで飽和NH4Cl水溶液を加え、生成物をエーテル(3×500 mL)で抽出した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物13(13.5 g)を得た。63%収率。
4(S)-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペンタ-2-エン酸メチルエステル7(10 g, 46.7 mmol, 1 eq)をJ. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1994, 2791記載の手順に従い、DIBAL-Hで還元し、4(S)-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペンタ-2-エン-1-オール8(7.6 g)を得た。88%収率。
4(S)-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペンタ-2-エン-1-オール8(4.0 g, 22 mmol, 1 eq)のTHF 20 mL溶液に、イミダゾール(3.66 g, 53.5 mmol, 2.4 eq)、次いでTBSCl(3.89 g, 25.8 mmol, 1.2 eq)を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、水20 mLで反応停止処理し、エーテル(3×10 mL)で抽出した。集めた有機抽出物を水(5×50 mL)、食塩水50 mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%ヘキサン/EtOAc)により精製し、9を油状物として5.9 g得た。92%収率。
THP保護基をTetrahedron Letters 1984, 25, 663に記載の手順に従い、t-ブチル-ジメチル-[4(S)-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペンタ-2-エニルオキシ]-シラン9(10 g, 33 mmol, 1 eq)から除去し、10を油状物として5.9 g得た。83%収率。
ニトロンメチルエステル4(8.1 g, 38 mmol, 1 eq)およびアルコール10(12 g, 38 mmol, 1 eq)のトルエン40 mL溶液に、Ti(OCH(CH3)2)4(16 g, 17 mL, 56 mmol, 1.5 eq)を加えた。懸濁液を140℃まで30分間マイクロウェーブオーブン中にて加熱し、室温まで冷却させた。溶液をEtOAc(150 mL)および3-(ジメチルアミノ)-1,2-プロパンジオール(7 g, 7 mL, 58 mmol, 1.5 eq)で希釈し、室温にて8時間撹拌した。溶液に水100 mLを加え、有機相を分離し、水層をEtOAc(3×30 mL)で洗浄した。集めた有機抽出物を水100 mL、食塩水100 mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:29 Et2O/DCM)により精製し、11を固体として13.5 g得た。71%収率。
(+) イソピノカンフェイルアミン12(0.2 g, 1.3 mmol, 6.5 eq)のDCM 10 mL溶液にAlMe3(トルエン中2 M溶液0.85 mL, 1.7 mmol, 8.5 eq)を2.5分にわたり滴加した。溶液を室温にて10分間撹拌した後、ラクトン11(0.5 g, 0.02 mmol, 1 eq)のDCM 10 mL溶液を滴加した。反応物を1時間撹拌し、DCM 125 mLおよびRochelle塩の飽和水溶液125 mLで希釈した。二相が形成されるまで、混合物を2時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固体を得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
ヨウ化アリール13(1.44 g, 2.65 mmol, 1 eq)、ビニルボロン酸14(1.57 g, 10.6 mmol, 10.0 eq)、Na2CO3(1.12 g, 10.6 mmol, 10.0 eq)およびパラジウムテトラキス(0.61 g, 0.53 mmol, 0.2 eq)を100 mlフラスコに量りとった。次いでフラスコをアルゴンでパージし、内容物を4:1比のトルエン/水30 mLに溶解し、65℃にて3時間加熱した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×20 mL)で抽出した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒系)により精製し、15(1.17 g)を得た。85%収率。
15(0.11 g, 0.21 mmol, 1 eq)のtBuOH 16 ml溶液、THF 8 ml、水2 mlの溶液に、NMO(0.11 g, 0.82 mmol, 4 eq)およびOsO4(2 mL, 0.21 g, 0.021 mmol, 1 eq)の2.5 % tBuOH溶液を加えた。4時間撹拌後、Na2S2O3の溶液で反応停止処理し、EtOAc/食塩水で分液した。水層を洗浄し、MgSO4で有機物を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、油状物を得た。
次いで粗製物(10 mg, 18μmol, 1 eq)をTHF 0.2 mLに取り、これに水20μLおよび過ヨウ素酸ナトリウム(4.1 mg, 19μmol, 1.05 eq)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。Na2S2O3で反応停止処理し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、16(6.8 mg)を灰白色固体として得た。85%収率。
アルデヒド16(40 mg, 90μmol, 1 eq)の1%水性MeOH 2 mL溶液をアミン17(41μL, 0.23 mmol, 2.6 eq.)で処理し、1時間撹拌した。NaBH4(4 mg, 90μmol, 1 eq.)を加え、混合物を0.5時間撹拌し、AcOH 10μLで反応停止処理した。
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに3-エトキシサリチルアルデヒドを用いて、化合物19を実施例1記載の手順に従い合成した。34%収率。MS (ESI(+)) m/z 723.82 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに6-メトキシサリチルアルデヒドを用いて、化合物20を実施例1記載の手順に従い合成した。29%収率。MS (ESI(+)) m/z 709.79 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに6-フルオロサリチルアルデヒドを用いて、化合物21を実施例1記載の手順に従い合成した。38%収率。MS (ESI(+)) m/z 711.83 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-クロロベンズアルデヒドを用いて、化合物22を実施例1記載の手順に従い合成した。35%収率。
MS (ESI(+)) m/z 740.68 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-アリルオキシベンズアルデヒドを用いて、化合物23を実施例1記載の手順に従い合成した。50%収率。MS (ESI(+)) m/z 719.82 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-エトキシベンズアルデヒドを用いて、化合物24を実施例1記載の手順に従い合成した。25%収率。MS (ESI(+)) m/z 707.82 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-(メチルチオ)ベンズアルデヒドを用いて、化合物25を実施例1記載の手順に従い合成した。38%収率。MS (ESI(+)) m/z 709.72 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに4-ホルミルインドールを用いて、化合物26を実施例1記載の手順に従い合成した。25%収率。MS (ESI(+)) m/z 702.80 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシベンズアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-N1,N1-ジメチル-2-フェニルエタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物27を実施例1記載の手順に従い合成した。45%収率。MS (ESI(+)) m/z 666.89 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシベンズアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-N1,N1,3-トリメチルブタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物28を実施例1記載の手順に従い合成した。47%収率。MS (ESI(+)) m/z 665.85 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりにシクロペンタンカルボキシアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物29を実施例1記載の手順に従い合成した。37%収率。MS (ESI(+)) m/z 669.91 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシベンズアルデヒドを、アミン17の代わりにアミン (S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物30を実施例1記載の手順に従い合成した。48%収率。MS (ESI(+)) m/z 693.92 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物31を実施例1記載の手順に従い合成した。52%収率。MS (ESI(+)) m/z 729.86 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-N1,N1,3-トリメチルブタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物32を実施例1記載の手順に従い合成した。35%収率。MS (ESI(+)) m/z 701.79 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-N1,N1-ジメチル-2-フェニルエタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物44を実施例1記載の手順に従い合成した。21%収率。MS (ESI(+)) m/z 735.83 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-クロロベンズアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-N1,N1-ジメチルペンタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物34を実施例1記載の手順に従い合成した。53%収率。MS (ESI(+)) m/z 683.75 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドを用い、アミン17の代わりに(S)-1-(1-ピロリジニル)-2-アミノ-4-メチル-ペンタンを用いて、化合物35を実施例1記載の手順に従い合成した。30%収率。MS (ESI(+)) m/z 741.86 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-トリフルオロメチル-6-フルオロベンズアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-1-(1-ピロリジニル)-2-アミノ-4-メチル-ペンタンを用いて、化合物36を実施例1記載の手順に従い合成した。23%収率。MS (ESI(+)) m/z 775.90 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに6-フルオロサリチルアルデヒドを、アミン17の代わりに(S)-1-(1-ピロリジニル)-2-アミノ-4-メチル-ペンタンを用いて、化合物37を実施例1記載の手順に従い合成した。31%収率。MS (ESI(+)) m/z 723.89 (M+H)+.
パートA
ケトン39(500 mg, 2.42 mmol, 1 eq)のDCE 5 mL溶液にN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(641 mg, 7.27 mmol, 3 eq)、次いでNa(OAc)3BH(771 mg, 3.64 mmol, 1.5 eq)を加え、反応物を40℃まで加熱した。48時間撹拌した後、反応混合物を水100 mL、EtOAc 100 mL、食塩水100 mLで希釈し、pHを6 N NaOHで12に調節した。混合物をEtOAc(2×100 mL)で抽出し、集めた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してジアミン40(200 mg)を暗茶色油状物として得た。粗製の油状物をさらに精製せずに直接用いた。
アルデヒド16(30 mg, 0.07 mmol)のDCE 1 mL溶液に、ジアミン40(0.02 mg, 0.07 mmol)、次いでNa(OAc)3BH(20 mg, 0.1 mmol)を加え、反応物を40℃まで加熱した。48時間撹拌した後、アルデヒドの別の一部(30 mg, 0.02 mmol)およびNa(OAc)3BH(20 mg, 0.1 mmol)を加え、反応物を40℃にて撹拌した。24時間後、反応混合物を逆相HPLC(CH3CN/40 mM NH4HCO3を含む水)により直接精製し、38(20 mg)を得た。収率42%。MS (ESI(+)) m/z 707.5. (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-ブロモ-5-(ヒドロキシル)ベンズアルデヒドを用いて、化合物41を実施例1記載の手順に従い合成した。収率38%。MS (ESI(+)) m/z 757.6 (M+H)+.
2,3 メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸を用いて、化合物42を実施例1記載の手順に従い合成した。収率48%。MS (ESI(+)) m/z 713.8 (M+H)+.
2,3 メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシルベンズアルデヒドを用いて、化合物43を実施例1記載の手順に従い合成した。収率27%。MS (ESI(+)) m/z 747.8 (M+H)+.
2,3 メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-ホルミルフェノキシ酢酸を用いて、化合物44を実施例1記載の手順に従い合成した。収率47%. MS (ESI(+)) m/z 737.7 (M+H)+.
2,3 メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりにチオフェン-2-カルボキシアルデヒドを用いて、化合物45を実施例1記載の手順に従い合成した。収率69%. MS (ESI(+)) m/z 669.8 (M+H)+.
2,3 メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりにo-トルアルデヒドを用いて、化合物46を実施例1記載の手順に従い合成した。収率51%. MS (ESI(+)) m/z 677.9 (M+H)+.
2,3 メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに1-メチルピロール-2-カルボキシアルデヒドを用いて、化合物47を実施例1記載の手順に従い合成した。収率43%. MS (ESI(+)) m/z 666.9 (M+H)+.
2,3 メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに2-カルボキシベンズアルデヒドを用いて、化合物48を実施例1記載の手順に従い合成した。収率65%. MS (ESI(+)) m/z 707.9 (M+H)+.
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりにチオフェン-3-カルボキシアルデヒドを用いて、化合物49を実施例1記載の手順に従い合成した。収率69%. MS (ESI(+)) m/z 669.8 (M+H)+.
2,3 メチレンジオキシベンズアルデヒドの代わりに4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、化合物50を実施例1記載の手順に従い合成した。収率15%. MS (ESI(+)) m/z 697.8 (M+H)+.
パートA
Boc-L-ロイシン53(5 g, 22 mmol, 1 eq)およびPyBop(15 g, 28 mmol, 1.3)のDCM 60 mL溶液に、ピロリジンを0℃にて加えた。溶液を10分間撹拌した後、DIPEA(6 g, 8 mL, 48 mmol, 2.2 eq)を滴加した。6時間撹拌した後、溶液を飽和NaHCO3(40 mL)で希釈し、水相をDCM(2×50 mL)で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(50-100%ヘキサン/EtOAc)により精製し、53を透明油状物として得た。
アミド53(4.5 g, 15.8 mmol, 1 eq)のDCM 100 mL溶液に、TFA 10 mLを0℃にて加えた。2時間室温にて撹拌した後、溶媒を減圧留去し、油状物を得た。得られた油状物をTHFに懸濁させ、0℃まで冷却し、これにLiAlH4(4 g, 108 mmol, 6.8 eq)を少しずつ加え、アルゴン雰囲気下、還流温度にて12時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、水4 mLで反応停止処理し、5分間撹拌し、次いで15% NaOH 4 mLを加えてさらに5分間撹拌し、最後に水12 mLを加え、白色析出物が形成されるまで懸濁物を撹拌した。固体をろ過し、EtOAcで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、54を油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
16(250 mg, 0.56 mmol, 1 eq)のMeOH 25 mL溶液に、54(96 mg, 0.56 mmol, 1 eq)を加え、室温にて3時間撹拌し、次いでNaBH4(21 mg, 0.56 mmol, 1 eq)を加えた。室温にて12時間撹拌した後、反応混合物をAcOH 0.08 mLで希釈し、減圧濃縮し、油状物を得、これをさらに精製せずに用いた。
55(15 mg, 25μmol, 1 eq)のDCM 1.0 mL溶液に、2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5 mg, 38μmol, 1.5 eq)、次いでNa(OAc)3BH(11 mg, 50μmol, 2 eq)を加えた。室温にて12時間撹拌した後、反応混合物をAcOH 0.1 mLで希釈し、10分間撹拌した。反応混合物をDCM 2.5 mLで希釈し、飽和NaHCO3 2.5 mLで洗浄し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、油状物を得た。油状物を逆相HPLC(CH3CN/40 mM NH4HCO3を含む水)により直接精製し、51(7 mg)を白色固体として得た。収率 40%. MS (ESI(+)) m/z 705.9 (M+H)+.
2-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに2-ホルミルベンゼンスルホン酸を用いて、化合物57を実施例32記載の手順に従い合成した。収率39%. MS (ESI(+)) m/z 705.9 (M+H)+.
2-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに2-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、化合物58を実施例32記載の手順に従い合成した。収率32%. MS (ESI(+)) m/z 749.9 (M+H)+.
2-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに5-ブロモチオフェン-2-カルボキシアルデヒドを用いて、化合物59を実施例32記載の手順に従い合成した。収率54%. MS (ESI(+)) m/z 775.7 (M+H)+.
2-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに2-(2-ホルミル-フェノキシ)-アセトアミドを用いて、化合物60を実施例32記載の手順に従い合成した。収率35%. MS (ESI(+)) m/z 762.9 (M+H)+.
2-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに2-ホルミルフェノキシ酢酸を用いて、化合物61を実施例32記載の手順に従い合成した。収率59%. MS (ESI(+)) m/z 775.7 (M+H)+.
61(10 mg, 10μmol, 1 eq)のDMF 0.5 mL溶液に、PyBop(10 mg, 20μmol, 2 eq)、モルホリン(2 mg, 30μmol, 3 eq)およびEt3N(4 mg, 5 uL, 40μmol, 4 eq)を加えた。溶液を12時間撹拌し、水0.5 mLで希釈し、反応混合物を逆相HPLC(CH3CN/40 mM NH4HCO3を含む水)により直接精製し、62(3 mg)を白色固体として得た。収率28%. MS (ESI(+)) m/z 833 (M+H)+.
シクロヘキシル(2-フルオロフェニル)メタノンの代わりにシクロヘキシル(フェニル)メタノンを用いて、化合物64を実施例21記載の手順に従い合成した。収率29%. MS (ESI(+)) m/z 689.49 (M+H)+.
種々の本発明化合物についてのBcl-2結合親和性データを以下に示す。以下の表のとおり、「****」はKiが<1 nMであることを示し;「***」はKiが1-5 nMであることを示し;「**」はKiが5-9 nMであることを示し;および「*」はKiが>9 nMであることを示す。
本明細書に引用されるすべての米国特許および米国特許出願公開公報が参照される。
当業者は、規定の実験のみを用いて、本明細書に記載の発明の具体的態様の多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。そのような均等物は特許請求の範囲に包含されるものである。
Claims (27)
- 式1:
[式中、それぞれ独立して、
nは0、1、2、3または4であり;
R1はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、-COR5、-CO2R5、-N(R5)CO2R6、-OC(O)N(R5)(R6)、-N(R5)SO2R6または-N(R5)C(O)N(R5)(R6)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは-[C(R5)(R6)]p-R4であるか;または式1a:
(式中、
mは0、1、2、3、4または5であり;
R7はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルケニル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、-OSO3R5、-SO2R5、-S(O)R5、-SR5、-PO2OR5、-OPO2OR5、-COR5、-CO2R5、-OCH2CO2R5または-OCH2C(O)N(R5)(R6)であるか;または2つのR7は一緒になって5-8の環原子の単環式環(該環原子の1、2または3の原子は独立してS、OまたはNである)を形成することができる)
で示される基を有し;
R4はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、-OSO3R5、-SO2R5、-S(O)R5、-PO2OR5、-OPO2OR5、-COR5、-CO2R5、-N(R5)CO2R6、-OC(O)N(R5)(R6)、-N(R5)SO2R6または-N(R5)C(O)N(R5)(R6)であり;
R5およびR6はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか;またはR5およびR6は一緒になって4-8の環原子の単環式環(該環原子の1、2または3の原子は独立してS、OまたはNである)を形成することができる]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1または2記載の化合物および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1または2記載の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、がんの治療方法。
- がんが濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病 前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、肺がん、肝細胞がん、多発性骨髄腫、頭部および頸部がんまたは精巣がんである、請求項4記載の方法。
- がんがBclタンパク質を過剰発現する、請求項4記載の方法。
- がんが成長および生存のためのBclタンパク質に依存する、請求項4記載の方法。
- Bclタンパク質がBcl-2である、請求項6または7記載の方法。
- Bclタンパク質がBcl-xLである、請求項6または7記載の方法。
- がんが染色体転座t(14;18)を示す、請求項4記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1または2記載の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、bcl媒介障害の治療方法。
- bcl媒介障害ががんまたは腫瘍性疾患である、請求項11記載の方法。
- がんまたは腫瘍性疾患が急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病;多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胎生期がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮性がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項12記載の方法。
- 治療的有効量の化学療法剤および治療的有効量の請求項1または2記載の化合物をそれを必要とする患者に共投与する工程を含む、bcl媒介障害の治療方法。
- bcl媒介障害ががんまたは腫瘍性疾患である、請求項14記載の方法。
- がんまたは腫瘍性疾患が急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病;多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胎生期がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮性がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項15記載の方法。
- bcl媒介障害がBclタンパク質を過剰発現する、請求項14記載の方法。
- bcl媒介障害が成長および生存のためのBclタンパク質に依存する、請求項14記載の方法。
- Bclタンパク質がBcl-2である、請求項17または18記載の方法。
- Bclタンパク質がBcl-xLである、請求項17または18記載の方法。
- bcl媒介障害が染色体転座t(14;18)を示す、請求項14記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項4、11または14記載の方法。
- 化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、局所的または鼻腔内投与される、請求項4、11または14記載の方法。
- 化合物が全身投与される、請求項4、11または14記載の方法。
- 患者が哺乳動物である、請求項4、11または14記載の方法。
- 患者が霊長類である、請求項4、11または14記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項4、11または14記載の方法。
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