ES2489645T3 - Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión - Google Patents

Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión Download PDF

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Gregg F. Keaney
Nii O. Koney
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David A. Mann
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Stephane Peluso
Lawrence Blas Perez
Daniel A. Snyder
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Abstract

compuesto de fórmula 1:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que independientemente para cada caso m es 0, 1, 2 ó 3; n, o y p son independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; R1 es -OH, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7) o -N(R6)(R7); R2 es -OH, -N(R8)(R9), -N(R)C(O)N(R8)(R9) o -N(R)C(O)R10; o tiene la fórmula 1b;**Fórmula**

Description

Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión
5 Antecedentes de la invención
La apoptosis, o muerte celular programada, es importante para el desarrollo embrionario/anatómico normal, la defensa del hospedador y la supresión de la oncogénesis. Se ha implicado una regulación defectuosa de la apoptosis con el cáncer y muchas otras patologías humanas que son el resultado de un desequilibrio entre los 10 procesos de división celular y muerte celular. Un punto de control central de la apoptosis es la regulación de la liberación del citocromo C por parte de la mitocondria. La liberación del citocromo C la regulan, en parte, miembros de la familia de Bcl-2. La familia de proteínas de Bcl-2 incluye tanto moléculas anti-apoptóticas, tales como Bcl-2 y Bcl-XL, como moléculas pro-apoptóticas, como Bax, Bak, Bid y Bad. Bcl-2 contribuye a la progresión celular del cáncer previniendo la renovación celular normal causada por mecanismos fisiológicos de muerte celular. La
15 sobreexpresión de Bcl-2 se ha observado en el 70 % de los cánceres de mama y muchas otras formas de cáncer.
Se ha mostrado que varias moléculas pequeñas inhiben la función de Bcl-2. Sin embargo, existe la necesidad de moléculas orgánicas pequeñas adicionales que se unan a Bcl-2 y bloqueen su función anti-apoptótica en cáncer y promuevan la muerte celular en tumores.
20 El documento WO 2006/009869 describe isoxazolidinas que se unen a las proteínas Bcl y bloquean la función antiapoptótica de Bcl en células cancerosas.
Sumario de la invención
25 La presente invención se refiere en general a compuestos de isoxazolidina útiles para tratar el cáncer. Los compuestos de isoxazolidina de la invención se unen a una o más proteínas Bcl y bloquean la función antiapoptótica de Bcl en las células cancerosas y tejido tumoral que expresan la proteína Bcl.
30 La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que independientemente para cada caso
35 mes0,1,2ó3;
n, o y p son independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5;
R1 es -OH, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), o -N(R6)(R7); 40 R2 es -OH, -N(R8)(R9), -N(R)C(O)N(R8)(R9), o -N(R)C(O)R10; o tiene la fórmula 1b;
R3 es alquilo C1-C30, haluro, alcoxi C1-C30, (cicloalquil) C3-C30 alcoxi C1-C30, aril (C5-C7)-alquiloxi (C1-C10), o O(CH2)2-N(R15)(R16)
R4; es -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2,-NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2CO2H, -N(Me)CH2C(O)NH2,-N(Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me, 1-piperidinilo,
4-morfolino, (R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, -NO2, Br, Cl, -C(O)Me.
R5 es -N(R17)(R18);
R6 y R7 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), heteroaril (C5-C7)alquilo (C1-C10), en la que heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, o -[C(R15)(R16)]n-R19;
R8 y R9 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), o heteroaril (C5C7)-alquilo (C1-C10), en la que heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos;
R10 es alquilo C1-C30, halo alquilo C1-C30 o -[C(R15)(R16)]o-COOR;
R, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 son independientemente para cada caso H o alquilo C1-C30;
R17 y R18 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, arilalquilo C1-C30, heteroaril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), en la que heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, alcoxi C1-C30, o -[C(R19)(R20)]p-R21;
R19 y R20 son independientemente para cada caso H, hidroxi, alquilo C1-C30, alcoxi C1-C30, amino, aminoalquilo C1-C30, acilamino C1-C30, sulfonilamino, arilo (C5-C7), aril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), cicloalquilo, heterociclilo (C3-C10) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3-C10)-alquilo (C1-C10), en la que heterociclilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, heteroarilo (C5-C7) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, o heteroaril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), en la que heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos;
R21 es independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, arilo (C5-C7), heteroarilo (C5-C7) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3-C10) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3C10)-alquilo (C1-C10), en la que heterociclilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, alcoxi C1-C30, alquilsulfonilo C1-C30, arilsulfonilo C5-C7, alquilsulfonamido C1-C30, arilsulfonamido C5-C7, amino, amido o carboxilo;
R22 independientemente para cada caso es haluro o alquilo C1-C30;
R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30;
R24 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30; y
R25 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -OC(O)Me, -OC(O)(CH2)2Ph, -OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe,-OC(O)NMe2, -OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph), -OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph,-OC(O)NH(CH2)4Ph, -OC(O)NH(CH2)2Ph, -OC(O)NH(CH2)2Me, OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me, -OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe, -NH(CH2)2Ph,-NHC(O)Me y NH(CH2)2NMe2.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R2 es -OH, -OC(O)Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, N=C(NMe2)2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)CH2CH2CO2H, NHC(O)CH2CH2CO2Me,-NHCH2Ph, -NHCH2(4-piridilo), -NHCH2(2-piridilo), -NHCH2(4-(CO2H)Ph), -NHCH2(3(CO2H)Ph), -NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2,-NHCH2(ciclopropilo), o -NHC(O)CH2CH2NMe2.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R2 es -OH o -NH2.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R2 es -NH2.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R2 es -OH.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y
cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R3 es -OMe, -OEt,-OCH2(ciclopropilo), F, -O(CH2)2NMe2, O(CH2)2(4-morfolino), -OCH2(4-(MeO)Ph) o -OCH2(2-piridilo).
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R3 es -OMe.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R4 es -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH,-N(Me)CH2C(O)NMe2, N(Me)CH2C(O)NHMe, o (R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R4 es -NMe2.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R22 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl y terc-butilo; y m es 0 ó 1.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R22 es F; y m es 0 ó 1.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R22 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl y terc-butilo; y m es 1.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R22 es F; y m es 1.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R23 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, hidroximetilo, alcoximetilo, aciloximetilo y halometilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R24 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, hidroximetilo, alcoximetilo, aciloximetilo y halometilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R23 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R24 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R23 es metilo; y R24 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, hidroximetilo, alcoximetilo, aciloximetilo y halometilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R25 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; y R2 es -OH o -NH2.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; y R3 es -OMe.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; y R4 es -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2,-N(Me)CH2C(O)NHMe, o (R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; y R4 es -NMe2.
5 En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y
10 cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; R4 es amino;
15 R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; R4 es -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, o (R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo; R23 es metilo;
20 R24 es metilo; y R25 es metilo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; R4 es -NMe2; R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo.
25 Las siguientes listas de compuestos incluyen compuestos que ya no se reivindican y, por lo tanto, simplemente se conservan con fines informativos.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en un método de tratamiento de un trastorno 5 mediado por Bcl, que comprende la etapa de:
administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.
10 En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por Bcl es cáncer o enfermedad neoplásica. Por ejemplo, el trastorno mediado por Bcl puede ser leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia, leucemia crónica, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica, policitemia Vera, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin; mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de la cadena pesada, fibrosarcoma,
15 mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares,
20 estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, cáncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón , carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma,
25 y cáncer endometrial.
Además, el cáncer puede ser linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, cáncer de próstata, cáncer de mama, neuroblastoma, colorrectal, endometrial, ovárico, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular.
30 En algunas realizaciones el cáncer sobreexpresa una proteína Bcl. Además, el cáncer también puede ser dependiente de una proteína Bel para su crecimiento y supervivencia. En algunas realizaciones la proteína Bcl especificada puede ser Bcl-2 y/o Bcl-xL. En algunas realizaciones el cáncer muestra una translocación cromosómica t(14;18).
35 La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por Bcl, que comprende la etapa de:
coadministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente 40 quimioterapéutico; y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.
El compuesto o compuestos pueden administrarse por vía parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral, tópica o intranasal. En algunas realizaciones el compuesto o compuestos se administran de manera sistémica. 45 El paciente especificado anteriormente puede ser un mamífero, un primate o un ser humano.
Breve descripción de las figuras
50 La Figura 1 representa ciertos compuestos de la invención, algunos de los cuales son realizaciones predictivas.
La Figura 2 representa ciertos compuestos de la invención, algunos de los cuales son realizaciones predictivas.
La Figura 3 representa ciertos compuestos de la invención, algunos de los cuales son realizaciones predictivas. 55 La Figura 4 representa ciertos compuestos de la invención, algunos de los cuales son realizaciones predictivas.
La Figura 5 representa ciertos compuestos de la invención, algunos de los cuales son realizaciones predictivas.
60 La Figura 6 representa ciertos compuestos de la invención, algunos de los cuales son realizaciones predictivas.
Descripción detallada de la invención
Definiciones 65
Por conveniencia, ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, ejemplos, y reivindicaciones adjuntas se recogen a continuación.
Los términos "coadministración" y "coadministrar" se refieren tanto a la administración concurrente (administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo) como a la administración a distinto tiempo (administración de uno o más agentes terapéuticos a un tiempo distinto del de administración de un agente o agentes terapéuticos adicionales), siempre que los agentes terapéuticos estén presentes en el paciente hasta cierto punto al mismo tiempo.
El término "heteroátomo", como se usa en este documento, se refiere a un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo azufre y selenio.
El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo alquilo sustituidos y grupos alquilo cicloalquilo sustituidos. En realizaciones preferidas, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C1-C30 para la cadena lineal, C3-C30 para la cadena ramificada), y más preferiblemente 20 o menos. De forma análoga, los cicloalquilo preferidos tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura anular, y más preferiblemente tienen 5, 6 ó 7 carbonos en la estructura anular.
A menos que el número de carbonos se especifique de otro modo, "alquilo" como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono en su estructura principal. De forma análoga, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. Los grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores. En realizaciones preferidas, un sustituyente designado en este documento como alquilo es un alquilo inferior.
El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo en el que cualquiera de 1 a todos los hidrógenos se han reemplazado por un haluro. Un "perhaloalquilo" es cuando todos los hidrógenos se han reemplazado por un haluro.
El término "aralquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).
Las expresiones "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y una posible sustitución para los alquilos que se han descrito anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.
El término "arilo", como se usa en este documento, incluye grupos aromáticos de anillo único de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, antraceno, naftaleno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura anular también pueden denominarse como "heterociclos de arilo" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con dichos sustituyentes como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3, -CN o similares. El término "arilo" también incluye sistemas anulares policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos condensados"), en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.
Las expresiones orto, meta y para se aplican a bencenos 1,2-, 1,3-y 1,4-disustituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos.
Las expresiones "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras anulares de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiína, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas, tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con dichos sustituyentes como se ha descrito anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN o similares.
Las expresiones "policlilo" o "grupo policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos,
cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos condensados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con dichos sustituyentes como se ha descrito anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN o similares.
Como se usa en este documento, el término "nitro" significa -NO2; el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br o -I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -SO2-.
Las expresiones "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren tanto a aminas no sustituidas como sustituidas, por ejemplo, un resto que puede representarse por las fórmulas generales:
en las que cada uno de R50, R51 y R52 representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, (CH2)m-R61, o R50 y R51, tomados junto con el átomo N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En ciertas realizaciones, únicamente uno de R50 o R51 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R50, R51 y el nitrógeno juntos no forman una imida. En otras realizaciones, cada uno de R50 y R51 (y opcionalmente R52) representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61. Por lo tanto, el término "alquilamina" incluye un grupo amina, como se ha definido anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o sin sustituir unido al mismo, es decir, al menos uno de R50 y R51 es un grupo alquilo.
El término "acilamino" se reconoce en la técnica y se refiere a un resto que puede representarse por la fórmula general:
en la que R50 es como se ha definido anteriormente, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o (CH2)m-R61, en la que m y R61 son como se han definido anteriormente.
El término "amido" se reconoce en la técnica como un carbonilo amino-sustituido e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:
en la que R50 y R51 son como se han definido anteriormente. Ciertas realizaciones de la amida en la presente invención no incluirán imidas que puedan ser inestables.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical azufre unido al mismo. En ciertas realizaciones, el resto "alquiltio" se representa por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -Salquinilo y -S-(CH2)m-R61, en la que m y R61 se han definido anteriormente. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio y similares.
El término "carboxilo" se reconoce en la técnica e incluye dichos restos como pueden representarse por las fórmulas generales:
en las que X50 es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R55 y R56 representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 o una sal farmacéuticamente aceptable, R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61, en la que m y R61 se han definido anteriormente. Cuando X50 es un oxígeno y R55 o R56 5 no son hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X50 es un oxígeno, y R55 es como se ha definido anteriormente, el resto se denomina en este documento como un grupo carboxilo, y particularmente cuando R55 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Cuando X50 es un oxígeno, y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, cuando el átomo de oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo". Cuando X50 es un azufre y R55 o R56 no son hidrógeno, la
10 fórmula representa un "tioléster". Cuando X50 es un azufre y R55 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxílico". Cuando X50 es un azufre y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformiato". Por otro lado, cuando X50 es un enlace, y R55 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Cuando X50 es un enlace, y R55 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehído".
15 Las expresiones "alcoxilo" o "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que convierte este alquilo en un éter es o se parece a un alcoxilo, tal como puede representarse por uno de -O-alquilo,-O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH2)m-R8, en la que m y
20 R8 se han descrito anteriormente.
El término "sulfonato" se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:
en la que R41 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo.
25 Las expresiones triflilo, tosilo, mesilo y nonaflilo se reconocen en la técnica y se refieren a grupos trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo y nonafluorobutanosulfonilo, respectivamente. Las expresiones triflato, tosilato, mesilato y nonaflato se reconocen en la técnica y se refieren a grupos funcionales de éster de trifluorometanosulfonato, éster de p-toluenosulfonato, éster de metanosulfonato y éster de
30 nonafluorobutanosulfonato y moléculas que contienen dichos grupos, respectivamente.
El término "carbamoílo" se refiere a -O(C=O)NRR', en la que R y R' son independientemente H, grupos alifáticos, grupos arilo o grupo heteroarilo.
35 El término "alquilamino" se refiere a -NHR, en la que R es un grupo alquilo.
El término "dialquilamino" se refiere a -NRR', en la que ambos R y R' son grupos alquilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere a -R-OH, en la que R es un grupo alifático. 40 El término "aminoalquilo" se refiere a -R-NH2, en la que R es un grupo alifático.
El término "alquilaminoalquilo" se refiere a -R-NH-R', en la que ambos R y R' son grupos alifáticos.
45 El término "dialquilaminoalquilo" se refiere a -R-N(R')-R", en la que R, R' y R" son grupo alifáticos.
El término "arilaminoalquilo" se refiere a -R-NH-R', en la que R es un grupo alifático y R' es un grupo arilo.
El término "oxo" se refiere a un oxígeno carbonilo (=O). 50 El término "tioxo" se refiere a un azufre carbonilo (=S).
Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista más extensa de las 55 abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos expertos en la técnica aparece en el primer número de cada volumen de Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta normalmente en una tabla titulada Standard List of
Abbreviations. Las abreviaturas contenidas en dicha lista, y todas las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos expertos en la técnica se incorporan por la presente por referencia.
El término "sulfato" se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:
en la que R41 es como se ha definido anteriormente. general:
El término "sulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un resto que puede representarse por la fórmula general:
15 en la que R44 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
El término "sulfóxido", como se usa en este documento, se refiere a un resto que puede representarse por la fórmula 20 general:
en la que R44 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo o arilo.
25 Un "selenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo seleno sustituido adjunto al mismo. Los "selenoéteres" ejemplares que pueden sustituirse en el alquilo se seleccionan entre uno de -Se-alquilo, -Sealquenilo, -Se-alquinilo y -Se-(CH2)m-R7, habiéndose definido m y R7 anteriormente.
Las sustituciones análogas pueden hacerse con respecto a los grupos alquenilo y alquinilo para producir, por
30 ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos carbonil-sustituidos o alquinilos.
Como se usa en este documento, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando se produce más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en cualquier parte en la misma
estructura.
Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y de que la sustitución de como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta de forma espontánea una transformación, tal como por transposición, ciclación, eliminación, etc.
Como se usa en este documento, el término "sustituido" se contempla que incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes ácidos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los que se han descrito anteriormente en este documento. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos adecuados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en este documento que satisfacen las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende limitarse de ningún modo por los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos.
La expresión "grupo protector" como se usa en este documento, se refiere a sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Ejemplos de dichos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, silil éteres de alcoholes, y acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. El campo de la química del grupo protector se ha revisado (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; Wiley: Nueva York, 1991). Las formas protegidas de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, ya que entran dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente, tales como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como las mezclas de los mismos, pretenden incluirse en esta invención.
Por ejemplo, si se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, puede prepararse mediante síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Como alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, sales diastereoméricas se forman con un ácido o base ópticamente activo apropiado seguido de resolución de los diastereómeros formados de este modo por cristalización fraccional o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros.
Los equivalentes contemplados de los compuestos que se han descrito anteriormente incluyen compuestos que corresponden de otro modo a los mismos, y que tienen las mismas propiedades generales de los mismos, donde se hace una o más variaciones simples de sustituyentes que no afectan de forma adversa a la eficacia del compuesto en la unión a receptores sigma. En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos ilustrados en los esquemas de reacción generales, por ejemplo, como se describe a continuación, o por modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible aprovechar las variantes que se conocen por sí mismas, pero no se mencionan aquí.
El término "sujeto" como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, normalmente un mamífero o un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación y/o experimentación. Cuando se emplea el término en conjunción con administración de un compuesto o fármaco, entonces el sujeto ha sido el objeto de tratamiento, observación, y/o administración del compuesto o fármaco.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un cultivo celular, sistema tisular, animal o ser humano que persigue un investigador, veterinario, clínico o médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno que se esté tratando. En la presente invención, tal cantidad será suficiente para unirse a Bcl-2 en una célula e inhibir al menos una parte de la actividad anti-apoptótica de la proteína. Dicha cantidad puede ser suficiente para proporcionar eficacia terapéutica en un paciente o puede servir para sensibilizar a la célula al tratamiento con otro agente anticanceroso
Se pretende que el término "composición" englobe a un producto que contiene los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La expresión "transportador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio que se emplea para preparar una forma de dosificación deseada de un compuesto. Un transportador farmacéuticamente aceptable puede incluir uno o más disolventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos; adyuvantes de la dispersión o suspensión; agentes tensioactivos; agentes isotónicos; agentes espesantes o emulsionantes; conservantes; aglutinantes sólidos; lubricantes; y similares. Remington’s Pharmaceutical Sciences, decimoquinta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) y Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera edición, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000), divulgan varios transportadores empleados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de las mismas.
Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral" como se usan en el presente documento significan modos de administración distintos de la aplicación enteral y tópica, normalmente mediante inyección, e incluye, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intrasternal.
Las expresiones "administración sistémica," "administrado por vía sistémica", "administración periférica" y "administrado por vía periférica" como se usan en el presente documento significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material de manera distinta a directamente en el sitio del trastorno mediado por Bcl, de tal forma que entra en el sistema del paciente y, por tanto, está sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento significa aquella cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un animal a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "transportador farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, adyuvante de fabricación (por ejemplo, lubricante, talco, estearato de magnesio, calcio o cinc, o ácido estérico), o material de encapsulación de disolvente, involucrado en portar o transportar el compuesto sujeto desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada transportador tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como propilenglicol; (11) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol and polietilenglicol;
(12)
ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica;
(18)
solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de pH tamponado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Las expresiones "trastorno mediado por Bcl " y "trastorno mediado por células que expresan proteínas Bcl" se refieren a estados patológicos y de enfermedad en que una proteína Bcl desempeña un papel. Tales papeles pueden estar directamente relacionados con el estado patológico o pueden estar indirectamente relacionados con la afección. La característica común a esta clase de afecciones es que pueden mejorarse mediante la inhibición de la actividad de, la función de, o la asociación con proteínas Bcl.
Como se usa en el presente documento, los términos "Bcl" y "proteína Bcl" pretenden englobar una o más de las proteínas de la subfamilia de proteínas de Bcl-2 anti-apoptoticas Bcl-2, Bcl-w, Mcl-1, Bcl-XL, Al, Bfl1, Bcl-B, BOO/DIVA, y sus homólogos.
Síntesis de Compuestos Heterocíclicos
Los compuestos de isoxazolidina de la invención pueden prepararse usando una reacción de cicloadición [3+2] entre una nitrona y un alqueno. El sustrato de nitrona y alqueno puede contener grupos funcionales adecuados para la derivación química tras la síntesis del núcleo de isoxazolidina. En ciertos casos, a la reacción se le añade un ácido de Lewis. En una realización preferida, el ácido de Lewis es Ti(Oi-Pr)4. En ciertos casos, la mezcla de reacción se somete a radiación por microondas. En general, las reacciones objeto se realizan en un medio de reacción líquido,
pero pueden realizarse en un soporte sólido. Las reacciones pueden realizarse en un disolvente aprótico, preferiblemente uno en el que los ingredientes de la reacción son sustancialmente solubles. Los disolventes adecuados incluyen éteres, tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, diglima, t-butil metil éter, tetrahidrofurano y similares; disolventes halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, clorobenceno, tetracloruro de carbono y similares; disolventes hidrocarburo alifáticos o aromáticos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, pentano y similares; ésteres y cetonas, tales como acetato de etilo, acetona y 2-butanona; disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, piridina y similares; o combinaciones de dos o más disolventes. Las reacciones pueden realizarse a diversas temperaturas. En ciertos casos, la reacción de cicloadición se realiza usando un sustrato unido a un soporte sólido. Tras la síntesis del núcleo de isoxazolidina, el compuesto de isoxazolidina puede derivarse usando diversas reacciones de funcionalización conocidas en la técnica. Los ejemplos representativos incluyen reacciones de acoplamiento de paladio a alquenilhaluros o aril haluros, oxidaciones, reducciones, reacciones con nucleófilos, reacciones con electrófilos, reacciones pericíclicas, instalación de grupos protectores, eliminación de grupos protectores, y similares.
Como se ha expuesto anteriormente, ciertas realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino, y, por lo tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" a este respecto, se refiere a las sales de adición de ácidos relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ en el vehículo de administración o el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada de este modo durante la posterior purificación. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Berge y col. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos objetos incluyen las sales no tóxicas y sales de amonio cuaternario convencionales de los compuestos, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isotiónico, y similares.
En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por lo tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención. Asimismo, estas sales pueden prepararse in situ en el vehículo de administración o el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales álcali o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (Véase, por ejemplo, Berge y col., anteriormente.
Análisis de la actividad biológica
Los siguientes ensayos celulares y de unión in vitro pueden emplearse para determinar la actividad y especificidad de compuestos de la presente invención para unirse a Bcl-2 e inhibir la función de Bcl-2 en una célula.
Ensayo de unión a Bcl-2
La unión a Bcl-2 y Bcl-xL puede determinarse empleando diversos métodos conocidos. Uno de dichos ensayos es un ensayo de unión in vitro sensible y cuantitativo empleando polarización de fluorescencia (FP) descrito por Wang,
J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502.
Ensayos basados en células
Se demostró la capacidad de los compuestos de la isoxazolidina de la presente invención para inhibir la viabilidad celular en células cancerosas con sobreexpresión de proteína Bcl-2. Cuando las células RL se exponen a compuestos de isoxazolidina de la presente invención, los inhibidores muestran una destrucción de células dependiente de la dosis en ensayos de citotoxicidad de Alamar blue. Cuando las células Panc 1 se exponen a los compuestos de isoxazolidina de la presente invención en combinación con camptotecina, los inhibidores muestran
una eliminación de células sinérgica dependiente de la dosis en ensayos de supervivencia celular en exclusión de yoduro de propidio.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos anteriormente, formulados de manera conjunta con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Como se describe en detalle a continuación, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse especialmente para administración en forma sólida o líquida, incluyendo aquellas adaptadas para las siguientes: (1) administración oral, por ejemplo, brebajes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, aquellos dirigidos para absorción bucal, sublingual, y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación prolongada;
(3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, o un parche o pulverización de liberación controlada aplicado en la piel; (4) por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) por vía sublingual; (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; (8) por vía nasal; (9) por vía pulmonar; o (10) por vía intratecal.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosis unitarias y pueden prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedador a tratar y del modo de administración particular. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosificación sencilla será generalmente aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. Generalmente, de un cien por cien, esta cantidad variará desde aproximadamente un 0,1 por ciento a aproximadamente un noventa y nueve por ciento de principio activo, preferentemente de aproximadamente un 5 por ciento a aproximadamente un 70 por ciento, más preferentemente de aproximadamente un 10 por ciento a aproximadamente un 30 por ciento.
Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el transportador y, de manera opcional, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, en caso de que sea necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, obleas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (empleando una base aromatizada, generalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como principio activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, trociscos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y lauril sulfato de sodio; (7) agentes hidratantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, estearato de cinc, estearato de sodio, ácido esteárico, y mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes; y
(11) agentes de liberación controlada como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina dura o blanda empleando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular, y similares.
Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las pastillas comprimidas pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando una mezcla del compuesto en polvo hidratado con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada.
Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden opcionalmente marcarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en ellas empleando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en diversas proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden formularse para liberación rápida, por ejemplo, liofilizadas. También pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener de manera opcional agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que liberen el o los principios activos única, o preferentemente, en una determinada parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones integrantes que pueden emplearse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, en caso de que sea apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes empleados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en concreto, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los disolventes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes hidratantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes endulzantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los principios activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes etoxilados isoestearílicos, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones estériles isotónicas acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, o agentes espesantes o de suspensión.
Los ejemplos de transportadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes hidratantes, agentes emulsionantes y dispersantes. Se puede asegurar el evitar la acción de microorganismos en los compuestos sujeto mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorbutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, se puede lograr la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable frenar la absorción del fármaco mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del medicamento entonces depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma farmacológica administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el medicamento en un vehículo oleoso.
Se elaboran formas de depósito inyectable formando matrices microencapsuladas de los compuestos sujeto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables en depósitos también se preparan atrapando el medicamento en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que puedan ser necesarios.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener de manera adicional propulsores habituales, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden elaborarse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También pueden emplearse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo de compuesto a través de la piel. La tasa de dicho flujo puede controlarse bien proporcionando una membrana de control de la tasa o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno
o más excipientes adecuados no irritantes o portadores que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y que por tanto se derretirá en el recto o cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen tales transportadores conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, soluciones y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como compuestos farmacéuticos, a seres humanos y animales, se pueden dar solos o como composiciones farmacéuticas que contienen, por ejemplo, del 0,1 al 99 % (más preferentemente del 10 al 30 %) de principio activo en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la ruta de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos para los expertos en la técnica.
Métodos de terapia y tratamiento
La presente invención además proporciona compuestos para su uso en métodos para tratar y reducir la gravedad del cáncer así como otros trastornos o afecciones mediadas por Bcl.
Los inhibidores de Bcl-2 han mostrado ser activos contra varias líneas celulares cancerosas como agente simple, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de mama (documento US 2003/0119894, solicitudes PCT publicadas WO 02/097053 y WO 02/13833), linfomas (Nature (2005) 435, 677-681), cáncer microcítico de pulmón (Nature (2005) 435, 677-681), cáncer de cabeza y cuello (solicitud PCT publicada WO 02/097053), y leucemias (solicitud PCT publicada WO 02/13833).
Los inhibidores de Bcl-2 han mostrado ser activos contra varias líneas celulares cancerosas en combinación con otros agentes anticancerosos y radiación, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de mama (con docetaxel, solicitud PCT publicada WO 02/097053), cáncer de próstata (con docetaxel, solicitud PCT publicada WO 02/097053), cáncer de cabeza y cuello (con docetaxel, solicitud PCT publicada WO 02/097053), y cáncer de pulmón no microcítico (con paclitaxel, Nature (2005) 435, 677-681). Además de los productos quimioterapéuticos de combinación anteriormente mencionados, las moléculas pequeñas inhibidoras de proteínas Bcl-2 muestran sinergia con otros agentes anticáncer, incluyendo, pero sin limitación etopósido, doxorrubicina, cisplatino, paclitaxel, y radiación (Nature (2005) 435, 677-681).
5 Los cánceres o enfermedades neoplásicas y trastornos relacionados que pueden tratarse mediante la administración de compuestos o composiciones de la presente invención, incluyen, pero sin limitación los listados en la Tabla 1 (para una revisión de dichos trastornos, véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2ª Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia):
10 TABLA 1 CÁNCERES Y TRASTORNOS NEOPLÁSICOS
Leucemia leucemia aguda leucemia linfocítica aguda leucemia mielocítica aguda
mieloblástica promielocítica mielomonocítica monocítica eritroleucemia
leucemia crónica leucemia mielocítica (granulocítica) crónica leucemia linfocítica crónica
Policitemia vera
Linfoma enfermedad de Hodgkin enfermedad no de Hodgkin
Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldenstrom Enfermedad de la cadena pesada Tumores sólidos
sarcomas y carcinomas fibrosarcoma mixosarcoma liposarcoma condrosarcoma sarcoma osteogénico cordoma angiosarcoma linfangiosarcoma linfangioendoteliosarcoma sinovioma mesotelioma tumor de Ewing leiomiosarcoma rabdomiosarcoma carcinoma de colon cáncer pancreático cáncer de mama cáncer ovárico cáncer de próstata carcinoma de células escamosas carcinoma de células basales adenocarcinoma carcinoma de glándulas sudoríparas carcinoma de glándulas sebáceas carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistadenocarcinoma carcinoma medular carcinoma broncogénico carcinoma de células renales hepatoma carcinoma del conducto biliar coriocarcinoma seminoma
40 CÁNCERES Y TRASTORNOS NEOPLÁSICOS
carcinoma embrionario tumor de Wilms cáncer de cuello del útero cáncer uterino tumor testicular carcinoma de pulmón carcinoma microcítico de pulmón carcinoma de vejiga carcinoma epitelial glioma astrocitoma meduloblastoma craniofaringioma ependimoma pinealoma hemangioblastoma neuroma acústico oligodendroglioma meningioma melanoma neuroblastoma retinoblastoma
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención se emplean para tratar cánceres que incluyen, pero sin limitación, linfomas (preferentemente linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, o leucemia linfocítica crónica), cáncer de próstata (más preferentemente insensible a hormonas), cáncer de mama (preferentemente positivo para receptor de estrógenos), neuroblastoma, colorrectal, endometrial, ovárico, pulmón (preferentemente microcítico), carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular (preferentemente de células germinales).
Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para logar la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición, y modo de administración concretos, sin ser tóxico para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción o metabolismo del compuesto particular que se esté empleando, la tasa y alcance de absorción, la duración del tratamiento, otros medicamentos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, estado, salud general e historial médico previo del paciente que esté siendo tratado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Un médico o veterinario que tenga conocimientos en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica necesaria. Por ejemplo, el médico o veterinario inicialmente puede dosificar los compuestos de la invención empleados en las composiciones farmacéuticas a niveles más bajos de los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosificaciones orales, intravenosas, intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se usan para los efectos terapéuticos indicados, variarán desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. En una realización, la dosificación es una administración al día.
El compuesto de la invención puede administrarse como tal o en mezclas con vehículos farmacéuticamente aceptables y también puede administrarse en conjunto con agentes antimicrobianos como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos y glicopéptidos. La terapia conjunta incluye por tanto la administración secuencial, simultánea y por separado del compuesto activo de forma que los efectos terapéuticos del primero administrado no ha desaparecido por completo cuando se administra el siguiente.
Tratamiento de cáncer en combinación con quimioterapia o radioterapia
En determinadas realizaciones, uno o más compuestos de la presente invención se usan para tratar o prevenir el cáncer o enfermedad neoplásica en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos anti-cancerosos incluyendo, pero sin limitación, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, 5 ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etopósidos, prednisolona, dexametasona, citarabina, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel y docetaxel. En una realización preferida, se usan uno o más compuestos de la presente invención para tratar o prevenir el cáncer o enfermedad neoplásica en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos u otros anticancerosos
10 incluyendo, pero sin limitación a aquellos presentados en la Tabla 2.
TABLA 2
AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Y OTROS AGENTES ANTICANCEROSOS
Radiación: Radiación γ
Agentes alquilantes
Mostazas de nitrógeno: Ciclofosfamida Ifosfamida Trofosfamida Clorambucil Estramustina Melfalán
Nitrosoureas: Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Alquilosulfonatos: Busulfán
Treosulfán Triazenos: Dacarbazina Compuestos que contienen platino: Cisplatino
Carboplatino Oxaplatino
Alcaloides de plantas
Alcaloides de vinca: Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina
Taxoides: Paclitaxel Docetaxol
Inhibidores de la ADN Topoisomerasa
Epipodofilinas: Etopósido Tenipósido Topotecán 9-aminocamptotecina campto irinotecán crisnatol
Mitomicinas Antimetabolitos de mitomicina C Mitomicina C
Anti-folatos
Inhibidores de DHFR: Metotrexato Trimetrexato
Inhibidores de la IMP deshidrogenasa: Ácido micofenólico Tiazofurina Ribavirina EICAR
Inhibidores de la reductasa de ribonucleótidos: Hidroxiurea Deferoxamina
Análogos de pirimidina
Análogos de uracilo
5-fluorouracilo
Floxuridina
Doxifluridina
Ratitrexed
Capecitabina
Análogos de citosina:
Citarabina (ara C)
Arabinósido de citosina
Fludarabina
Análogos de purina:
Mercaptopurina
Tioguanina
Terapias hormonales:
Antagonistas de receptores
Antiestrógenos:
Tamoxifén
Raloxifeno
Megestrol
Agonistas de LHRH:
Goscrclin
Acetato de leuprolida
Antiandrógenos:
Flutamida
Bicalutamida
Retinoides/Deltoides
Análogos de la vitamina D3:
EB 1089
CB 1093
KH 1060
Terapias fotodinámicas:
Vertoporfina (BPD-MA)
Ftalocianina
Fotosensibilizador Pc4
Desmetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)
Citoquinas:
Interferón α
Interferón γ
Factor de necrosis tumoral
Otros:
Prednisolona
Imatinib
Talidomida
Lenalidomida
Bortezomib
Gemcitabina
Erlotinib
Gefinitib
Sorafenib
Sutinib
Inhibidores de la isoprenilación:
Lovastatina
Neurotoxinas dopaminérgicas:
Ion de 1-metil-4-fenilpiridinio
Inhibidores del ciclo celular:
Estaurosporina
Actinomicinas:
Actinomicina D
Dactinomicina
Bleomicinas:
Bleomicina A2
Bleomicina B2
Peplomicina
Antraciclinas:
Daunorrubicina
Doxorrubicina (adriamicina)
Idarrubicina
Epirrubicina
Pirarrubicina
Zorrubicina
Mitoxantrona
Inhibidores de MDR: Verapamilo Inhibidores de la ATPasa de Ca2+: Tapsigargina Anticuerpos: Avastina
Erbitux Rituxan
El agente quimioterapéutico y/o radioterapia pueden administrarse de acuerdo con los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o la radioterapia pueden variarse dependiendo de la enfermedad que se esté tratando y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o radioterapia en esa enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del clínico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variarse a la vista de los efectos de los agentes terapéuticos administrados que se observen (es decir, agente antineoplásico o radiación) sobre el paciente, y a la vista de las respuestas de la enfermedad observadas frente a los agentes terapéuticos administrados.
También, en general, no es necesario que los compuestos de la presente invención y el agente quimioterapéutico se administren en la misma composición farmacéutica, y pueden, debido a características físicas y químicas distintas, tener que ser administrados por rutas distintas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía intravenosa para generar y mantener buenos niveles sanguíneos, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse por vía oral. La determinación del modo de administración y la conveniencia de la administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, están dentro del conocimiento del clínico experto. La administración inicial puede efectuarse de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la técnica, y a continuación, basándose en los efectos observados, la dosificación, modos de administración y tiempos de administración pueden modificarse por parte del clínico experto.
La elección particular de agente quimioterapéutico o radiación dependerá del diagnóstico de los médicos tratantes y su criterio acerca del estado del paciente y el protocolo apropiado de tratamiento.
Pueden administrarse de manera concurrente un compuesto de la presente invención, y agente quimioterapéutico y/o radiación (por ejemplo, de manera simultánea, esencialmente simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o de manera secuencial, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente, y la elección real de agente quimioterapéutico y/o radiación a administrar en conjunto (es decir, en un único protocolo de tratamiento) con un compuesto de la presente invención.
Si un compuesto de la presente invención, y el agente quimioterapéutico y/o radiación no se administran simultáneamente o de manera esencialmente simultánea, el orden óptimo de administración del compuesto de la presente invención, y el agente quimioterapéutico y/o radiación, pueden ser diferentes para distintos tumores. Por tanto, en determinadas situaciones el compuesto de la presente invención puede administrarse primero seguido de la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; y en otras situaciones el agente quimioterapéutico y/o radiación pueden administrarse primero seguido de la administración de un compuesto de la presente invención. Esta administración alterna puede repetirse durante un solo protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, depende del conocimiento del médico experto después de la evaluación de la enfermedad que se esté tratando y del estado del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o radiación pueden administrarse primero, en especial si es un agente citotóxico, y después continuar el tratamiento con la administración de un compuesto de la presente invención seguido, cuando se determine como ventajoso, de la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación, y así sucesivamente hasta completar el protocolo de tratamiento.
Por tanto, de acuerdo con su experiencia y conocimientos, el médico practicante puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, es decir, compuesto de la presente invención, agente quimioterapéutico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, a medida que avanza el tratamiento.
Ejemplificación
Ahora, la invención que se describe en general, será más fácilmente comprensible por referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen simplemente con fines de ilustración de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar la invención.
Ejemplo 1
Parte A
A una solución de fenol 2 (750 mg, 3 mmol, 1 equiv.) en DMF (5 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (130 mg, 3,6 mmol, 1,2 equiv.) seguido de MeI (280 µl, 4,5 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h y después se inactivó con agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con agua y después con salmuera. La
10 solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 790 mg del producto en bruto 3. Rendimiento del 100 %.
Parte B
El aldehído 3 (790 mg, 3,0 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (250 mg, 3,6 mmol, 1,2 equiv.) se disolvieron en THF/MeOH (3:2, 10 ml). Se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6 N. La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Después de 16 h, se añadió NaBH3CN (380 mg, 6,07 mmol, 2 equiv.) 20 seguido de un cristal de naranja de metilo. El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de NaBH3CN (380 mg, 6,10 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante un total de 16 h, el pH de la mezcla de reacción se llevó a 7 y se añadió DCM. La mezcla se lavó dos veces con agua y salmuera y después se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100 %/hexano)
25 para proporcionar 706 mg de hidroxilamina 4. Rendimiento del 83 %.
Parte C
30 Una solución de hidroxilamina 4 (700 mg, 2,5 mmol, 1 equiv.) y glioxilato de metilo (445 mg, 5,05 mmol, 2 equiv.) en benceno (15 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean Stark durante una noche. El exceso de disolvente se retiró al vacío y la nitrona resultante 5 se recogió en bruto en la siguiente etapa.
35 Parte D
La nitrona 5 (880 mg, 2,5 mmol, 1 equiv.), alcohol alílico 6 (820 mg, 3,80 mmol, 1,5 equiv.) y Ti(iOPr)4 (1,1 ml, 3,8 mmol, 1,5 equiv.) se disolvieron en tolueno (5 ml) y calentaron en el microondas a 120 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (500 µl). Después de agitar durante 2 h, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó dos veces con agua y después con salmuera, se secó sobre
5 MgSO4, se filtró sobre Celite y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 20 %/EtOAc) para proporcionar 575 mg de la lactona 7. Rendimiento del 43 %.
Parte E
A una solución de la lactona 7 (225 mg, 42 µmol) en THF (6 ml) se le añadieron piridina (2 ml) y HF/piridina (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 4 h y después se añadió TMSOMe (8 ml). El disolvente se retiró al vacío y el 15 producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar 128 mg de 8 en forma de una espuma de color blanco. Rendimiento del 72 %.
Parte F
En un matraz de fondo redondo secado a la llama de 10 ml que contenía (+)-isopinocamfenilamina (110 µl, 0,61 mmol, 2 equiv.) y DCM (2 ml) se le añadió trimetilaluminio (300 µl, 2 M en hexano, 0,61 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución de la lactona 8 (128 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) en DCM (4 ml) y la
25 mezcla se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (5 ml) y la mezcla se agitó rápidamente durante 2 h. Se añadió DCM y la mezcla se lavó tres veces con agua y después con salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar 160 mg de 9. Rendimiento del 91 %.
Parte G
35 Un matraz que contenía yoduro de arilo 9 (2,0 g, 3,5 mmol, 1 equiv.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborónico (1,2 g, 7,0 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (3,5 g, 10 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (300 mg, 3,5 mmol, 1 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0,35 mmol, 0,1 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (35 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 18 h, después se añadió más cantidad de Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0,35 mmol, 0,1 equiv.) y el calentamiento continuó durante 18 h más. La mezcla de reacción se añadió en agua (300 ml), se acidificó con HCl 6
40 N hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 4 y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo.
Este aceite en bruto disolvió en MeOH (50 ml) y se trató con AcOH (1 ml), formalina al 37 % (2 ml, 27 mmol, 8
5 equiv.) y NaBH3CN (600 mg, 10 mmol, 2,7 equiv.). Después de agitar a ta durante 2 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua (300 ml) y DCM (100 ml) y se acidificó con HCl 6 N hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de
4. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se trataron con Et3N (2 ml) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5-7,5 %/DCM) para dar 1,34 g de 10
10 en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento del 63 %.
Parte H
15 Una solución de 10 (300 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.) en DCM (10 ml) se trató con DIPEA (150 ul, 0,86 mmol, 1,8 equiv.), (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina (120 mg, 0,74 mmol, 1,5 equiv.) y HBTU (230 mg, 0,62 mmol, 1,3 equiv.). Después de agitar durante una noche a ta, la mezcla se añadió en agua (90 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido de
20 color pardo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5-10 %/DCM) para dar 161 mg de 1 en forma de un sólido de color castaño. Rendimiento del 44 %. EM (IEN(+)) m/z 750,91 (M+H)+.
Ejemplo 2
El compuesto 11 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando (S)-N1,N11,5trimetilhexano-1,3-diamina en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 49 %. EM (IEN(+)) m/z 376,23 (M+2H)2+ .
Ejemplo 3
35 Parte A
En un matraz que contenía Boc-D-fenilalaninol 13 (100 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.), y cloruro de trietilbencilamonio (10
5 mg, 0,04 mmol, 0,1 equiv.) se le añadieron THF (4 ml), NaOH al 50 % (3 ml) y MeI (26 ul, 0,4 mmol, 1 equiv.). Después de agitar a ta durante 72 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15 %/hexanos), proporcionando un aceite transparente (aprox. 50 mg, 50 %).
10 Este aceite resultante se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó durante 2 h. El ácido se retiró al vacío y el residuo se co-evaporó con tolueno para dar la sal trifluoroacetato de 27 en forma de un aceite transparente que se usó sin purificación adicional.
Parte B
El compuesto 12 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando la amina 14 en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 56 %. EM (IEN(+)) m/z 757,93 (M+H)+.
Ejemplo 4
25 Parte A
A una solución de fenol 16 (2,0 g, 10 mmol, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añadió K2CO3 (2,1 g, 15 mmol, 1,5 equiv.) 30 seguido de EtI (880 µl, 11 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 24 h, después se enfrió
a ta y se inactivó con agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con agua y después con salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 10 %/EtOAc) para proporcionar 1,63 g del producto deseado 17. Rendimiento del 72 %.
Parte B
10 El aldehído 17 (1,6 g, 7,0 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (590 mg, 8,5 mmol, 1,2 equiv.) se disolvieron en THF/MeOH (3:2, 10 ml). Se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6 N. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y después se añadió NaBH3CN (890 mg, 14 mmol, 2 equiv.) seguido de un cristal de naranja de metilo. El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de NaBH3CN (890 mg, 14
15 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante un total de 16 h, el pH de la mezcla de reacción se llevó a 7 y se añadió DCM. La mezcla se lavó dos veces con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Parte C
Una solución de hidroxilamina 18 (1,5 g, 6,1 mmol, 1 equiv.) y glioxilato de metilo (1,07 g, 12,2 mmol, 2 equiv.) en benceno (30 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean Stark durante una noche. El exceso de disolvente se 25 retiró al vacío y la nitrona resultante 19 se usó en bruto en la siguiente etapa.
Parte D
30 La nitrona 19 (2,0 g, 6,3 mmol, 1 equiv.), alcohol alílico 6 (2,0 g, 9,5 mmol, 1,5 equiv.) y Ti(iOPr)4 (2,8 ml, 9,5 mmol, 1,5 equiv.) se disolvieron en tolueno (25 ml) y calentaron en un microondas a 120 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (1 ml). Después de agitar durante 1 h, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se
35 concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 15 %/EtOAc) para proporcionar 944 mg de la lactona 20. Rendimiento del 30 %.
Parte E
A una solución de 20 (950 mg, 1,9 mmol, 1 equiv.) en THF (21 ml) se le añadió HF/piridina (4 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y después se añadió TMSOMe (25 ml). El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20-100 %/hexanos) para proporcionar 256 mg de 21. Rendimiento del 35 %
Parte F
En un matraz de fondo redondo secado a la llama se añadieron (+)-isopinocamfenilamina (235 ul, 1,33 mmol, 2 equiv.) y DCM (2,0 ml). Se añadió trimetilaluminio (660 ul, 2,0 M en hexanos, 1,33 mmol, 2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. Se añadió la lactona 21 (256 mg, 0,663 mmol, 1 equiv.) en DCM (8 ml) y la
15 solución se agitó a ta. Después de agitar durante 16 h, se añadió una solución saturada de sal de Rochelle (5 ml) seguido de DCM (5 ml). La mezcla se agitó rápidamente a ta durante 2 h. Se añadió DCM y la mezcla se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100 %/hexanos) para proporcionar 200 mg de amida 22 con un rendimiento del 56 %.
Parte G
25 Un matraz que contenía bromuro de arilo 22 (90 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborónico (60 mg, 0,33 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (160 mg, 0,50 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (15 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,017 mmol, 0,1 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (8 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h, después se añadió más cantidad de Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) y el calentamiento continuó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y DCM (50 ml) y se
30 acidificó a pH 4 con 6 M HCl. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite de color pardo.
El aceite en bruto se disolvió en MeOH (6 ml) y se trató con AcOH (30 ul), formalina al 37 % (50 ul, 0,67 mmol, 4
35 equiv.) y NaBH3CN (30 mg, 0,50 mmol, 3 equiv.). Después de agitar a ta durante una noche, la mezcla de reacción se repartió entre agua (40 ml) y DCM (40 ml) y se acidificó a pH 4 con 6 M HCl. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo.
40 A una alícuota que contenía el 9 % de este aceite en bruto (15 mg, 0,024 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se le añadieron (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (15 ul, 0,07 mmol, 3 equiv.) y HBTU (30 mg, 0,07 mmol, 3 equiv.). La mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mM) para dar 3 mg del compuesto 15 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 16 %. EM (IEN(+)) m/z 393,25 (M+2H)2.
Ejemplo 5
10 El compuesto 23 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, usando amina (R)-N1,N1dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 21 %. EM (IEN(+)) m/z 784,88 (M+H)+.
Ejemplo 6
El compuesto 24 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, usando amina (S)-N1,N1,4,4tetrametilpentano-1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 19 %. EM 20 (IEN(+)) m/z 764,95 (M+H)+.
Ejemplo 7
25 El compuesto 25 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, usando amina (S)-N1,N1dimetil-3-(tiofen-2-il)propano-1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 16 %. EM (IEN(+)) m/z 396,18 (M+2H)2+ .
30 Ejemplo 8
Parte A
A una solución de fenol 17 (2,2 g, 12 mmol, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añadió K2CO3 (2,3 g, 16 mmol, 1,5 equiv.) seguido de (bromometil)ciclopropano (1,18 ml, 12,2 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 24 h, después se enfrió a ta y se inactivó con agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con
10 agua y después con salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (9:1 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 2,07 g del producto deseado 27 en forma de un aceite incoloro. Rendimiento del 73 %.
Parte B
El aldehído 27 (2,07 g, 8,11 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (766 mg, 9,74 mmol, 1,1 equiv.) se disolvieron en THF/MeOH (3:2, 10 ml). Se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6 N. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y después se añadió NaBH3CN (1,02 g, 16,2 mmol, 2 equiv.) seguido de un cristal
20 de naranja de metilo. El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de NaBH3CN (1,02 g, 16,2 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante un total de 16 h, el pH de la mezcla de reacción se llevó a 7 y se añadió DCM. La mezcla se lavó dos veces con agua y salmuera y después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Parte C
30 Una solución de hidroxilamina 28 (2,15 g, 7,90 mmol, 1 equiv.) y glioxilato de metilo (1,39 g, 15,8 mmol, 2 equiv.) en benceno (30 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean Stark durante una noche. El exceso de disolvente se
retiró a presión reducida y la nitrona resultante 29 se recogió en bruto en la siguiente etapa.
Parte D
La nitrona 29 (2,7 g, 7,9 mmol, 1 equiv.), alcohol alílico 6 (2,6 g, 12 mmol, 1,5 equiv.) y Ti(iOPr)4 (3,5 ml, 12 mmol, 1,5 equiv.) se disolvieron en tolueno (25 ml) y calentaron en el microondas a 140 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (1 ml). Después de agitar durante
10 1 h, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó dos veces con agua y después con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 15 %/EtOAc) para proporcionar 1,35 g de la lactona 30. Rendimiento del 33 %.
Parte E
A una solución de 30 (1,35 g, 2,56 mmol, 1 equiv.) en THF (21 ml) se le añadió HF/piridina (4 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y después se añadió TMSOMe (25 ml). El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se 20 purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20-100 %/hexanos) para proporcionar 404 mg de 31. Rendimiento del 38 %.
Parte F
En un matraz de fondo redondo secado a la llama se le añadieron (+)-isopinocamfenilamina (325 ul, 1,83 mmol, 2 equiv.) y DCM (2,0 ml). Se añadió trimetilaluminio (917 ul, 2,0 M en hexanos, 1,82 mmol, 2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. Se añadió la lactona 22 (378 mg, 0,92 mmol, 1 equiv.) en DCM (8 ml) y la
30 agitación continuó durante 16 h. Se añadió una solución saturada de sal de Rochelle (5 ml) seguido de DCM (5 ml) y la mezcla se agitó rápidamente a ta durante 2 h. Se añadió DCM y la mezcla se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100 %/hexanos) para proporcionar 415 mg de amida 32. Rendimiento del 80 %.
35 Parte G
Un matraz que contenía bromuro de arilo 32 (90 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborónico (60 mg, 0,33 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (160 mg, 0,5 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (15 mg, 0,17 mmol, 1 5 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,017 mmol, 0,1 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (5 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h, después se añadió más cantidad de Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) y el calentamiento continuó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y DCM (50 ml) y se acidificó a un pH 4 con HCl 6 N. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite
10 de color pardo.
Este aceite en bruto disolvió en MeOH (6 ml) y se trató con AcOH (30 ul), formalina al 37 % (50 ul, 0,67 mmol, 4 equiv.) y NaBH3CN (32 mg, 0,50 mmol, 3 equiv.). Después de agitar a ta durante 2 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua (40 ml) y DCM (40 ml) y se acidificó con HCl 6 N hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 4.
15 Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo.
A una alícuota que contenía el 12 % de este aceite en bruto (20 mg, 0,031 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se le añadieron (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (20 ul, 0,09 mmol, 3 equiv.) y HBTU (30 mg, 0,07 mmol, 3
20 equiv.). Después de agitar durante 12 h, la mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH5CO2 40 mM) para dar 3 mg del compuesto 26 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 12 %. EM (IEN(+)) m/z 406,26 (M+2H)2+ .
Ejemplo 9
El compuesto 33 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, usando amina (S)-N1,N1,4,4tetrametilpentano-1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 12 %. EM 30 (IEN(+)) m/z 396,25 (M+2H)2+ .
Ejemplo 10
El compuesto 34 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, usando amina (R)-N1,N1,4trimetilpentano-1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 13 %. EM
(IEN(+)) m/z 389,19 (M+2H)2+ .
Ejemplo 11
El compuesto 35 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, usando amina (S)-N1,N1,4trimetilpentano-1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 17 %. EM (IEN(+)) m/z 374,24 (M+2H)2+ .
Ejemplo 12
15 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando (R)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 4 %. EM (IEN(+)) m/z 750,5, (M+H)+.
Ejemplo 13
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 65 %. EM (IEN(+)) m/z 770,7, 25 (M+H)+.
Ejemplo 14
5 Se disolvió ácido 3-bromo-2-fluoro-benzoico 39 (15 g, 69 mmol, 1 equiv.) en THF (400 ml) seguido de la adición de LiAlH4 (2,9 g, 76 mmol, 1,1 equiv.) en el transcurso de 5 min. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 12 h, se inactivó con una solución saturada de sal de Rochelle y se agitó durante 2 h más. Después, la mezcla se repartió en DCM/solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos
10 combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 11,2 g del alcohol 40.
Parte B
15 Se disolvió clorocromato de piridinio (22,3 g, 103 mmol, 1,91 equiv.) en DCM (140 ml) y a la solución se le añadieron 4 Å de tamices moleculares (22,3 g). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de alcohol bencílico 40 (11 g, 54 mmol, 1 equiv.) en DCM (140 ml) en el transcurso de 5 min. La mezcla de reacción de color naranja inmediatamente se volvió de color pardo oscuro tras la adición de alcohol. Después de
20 agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con una solución al 70 % de Hexano/EtOAc (250 ml) y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (150 g). El gel de sílice se lavó con Hexano/EtOAc (500 ml), y se concentró al vacío para proporcionar 9,8 g del aldehído 41 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 70 % en 2 etapas.
25 Parte C
El aldehído 41 (9,8 g, 48,3 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (3,97 g, 57,9 mmol, 1,2 equiv.) se
30 disolvieron en THF/MeOH (3:2, 40 ml) a ta. Se añadió agua (25 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6 N. Después de agitar durante 16 h, se añadió NaBH3CN (3,03 g, 48,3 mmol, 1 equiv.) seguido de un cristal de naranja de metilo. El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante de la mezcla de reacción se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de NaBH3CN (3,03 g, 48,2 mmol, 1 equiv.). Después de agitar durante un total de 16 h, la mezcla de reacción se ajustó
35 a pH 7 con KOH 6 N. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 8,1 g de hidroxilamina 42, El material en bruto se usó sin purificación adicional. Rendimiento en bruto
del 76 %.
Parte D
A una solución de hidroxilamina 42 (8,1 g, 36,8 mmol, 1 equiv.) en éter (200 ml) a ta se le añadió metil acetal de glioxilato de metilo (5,3 g, 44,2 mmol, 1,2 equiv.) seguido de la adición de cloruro cálcico (4,9 g, 44,2 mmol, 1,2 equiv.). Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con DCM (2 x 200
10 ml) y se concentró al vacío para dar un sólido de color blanco para proporcionar 10,5 g de 43. El material en bruto se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 98 %.
Parte E
La nitrona 43 (10,5 g, 36 mmol, 1 equiv.), alcohol alílico 6 (9,8 g, 45 mmol, 1,2 equiv.) y Ti(iOPr)4 (13 g, 45 mmol, 1,2 equiv.) se disolvieron en THF (50 ml) y se calentaron en un microondas a 140 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y después se diluyó con EtOAc (150 ml), agua (150 ml) y 3-(dimetilamino)-1,2
20 propanodiol (5 ml). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron a través de Celite y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5-25 %/hexano) para proporcionar 11,45 g de la lactona 44. Rendimiento del 67 %.
25 Parte F
A una solución a 0 ºC de la lactona TBS-protegida 44 (11,2 g, 24 mmol, 1 equiv.) en THF (60 ml) se le añadió HCl 6
30 N (6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se inactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-70 %/hexano) para proporcionar 7,7 g del alcohol 45. Rendimiento del 91 %.
Parte G
A una solución de alcohol 45 (810 mg, 1,99 mmol, 1 equiv.) en DCM (20 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,4 ml, 2,4 mmol, 2,4 equiv.) en el transcurso de 5 min. Después de agitar 5 durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con DMF (5 ml) seguido de la adición en una única porción de azida sódica (388 mg, 5,97 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h y después se inactivó mediante la adición de agua, se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-80 %/hexano) para proporcionar 758 mg de 46. Rendimiento del 88
10 %.
Parte H
15 A una solución a 0 ºC de (+)-isopinocamfenilamina (1,98 ml, 11,8 mmol, 6 equiv.) en THF (20 ml) se le añadió DIBAL (9,8 ml, 1 M en tolueno, 9,8 mmol, 5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Después, se añadió gota a gota una solución de la lactona 46 (758 mg, disuelta en 5 ml de THF, 1,97 mmol, 1 equiv.) en el transcurso de 5 min. Después de agitar durante 2 h, la reacción se diluyó con una solución saturada acuosa de sal de Rochelle y EtOAc y
20 después se agitó vigorosamente durante 5 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-70 %/Hexano) para proporcionar 500 mg de amida 47. Rendimiento del 47 %.
25 Parte I
Se combinaron ácido (3-amino-5-carboxilfenil)borónico 48 (15 g, 83 mmol, 1 equiv.) y pinacol (29 g, 249 mmol, 3
30 equiv.) con THF (72 ml) y se calentaron a reflujo. Después del calentamiento a reflujo durante 48 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta y después se concentró para dar un aceite de color naranja. El aceite de color naranja se disolvió en MeOH (250 ml) y la solución se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. Se añadió formaldehído (67 g de una solución al 37 % en agua, 829 mmol, 10 equiv.) seguido de AcOH (30 g, 497 mmol, 6 equiv.) y la adición en porciones de NaBH3CN (7,8 g, 124 mmol, 3 equiv.). El baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar
35 lentamente a ta. Después de agitar durante 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc (2 x 100 ml) y los filtrados combinados se concentraron para dar un aceite de color naranja. El aceite se disolvió en EtOAc (200 ml), se diluyó con agua y el pH se ajustó a pH 10 usando NaOH 6 N y después se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 4 usando HCl 6 N y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Después, los extractos combinados de DCM se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 11 g de 49
en forma de un sólido de color blanquecino. Este material se usó sin purificación adicional.
Parte J
La isoxazolidina 47 (335 mg, 0,622 mmol, 1 equiv.), pinacolboronato 49 (362 mg, 1,24 mmol, 2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (102 mg, 0,124 mmol, 0,1 equiv.), acetato potásico (79 mg, 0,81 mmol, 1,3 equiv.) y carbonato de cesio (608 mg, 1,87 mmol, 3 equiv.) se disolvieron en DMSO anhidro (5 ml) y se lavaron abundantemente con argón a presión
10 positiva. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 h y después se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH 4 con 6 M HCl. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetona al 10-35 %/hexano) para proporcionar 110 mg de ácido bifenilo 50. Rendimiento del 28 %.
Parte K
20 El ácido bifenilo 50 (40 mg, 0,064 mmol, 1 equiv.) y HBTU (49 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.) se disolvieron en DMF (1 ml) seguido de la adición de amina (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (23 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se diluyó con EtOAc y se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por
25 cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar 23 mg de bifenil amida 51. Rendimiento del 45 %.
Parte L
La azida 51 (18 mg, 0,023 mmol, 1 equiv.) y ditiotreitol (11 mg, 0,07 mmol, 3 equiv.) se disolvieron en DMF (1 ml) seguido de la adición de DBU (12 ul, 0,07 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mM), para producir 7 mg del compuesto 38. EM ((IEN(+)) m/z 757,4 (M+H)+.
Ejemplo 15
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 13 usando 2-amino-N,N-dimetil-3-(tiazol-4il)propanamida en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 29 %. EM (IEN(+)) m/z 778,4, (M+H)+.
Ejemplo 16
20 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 13 usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina
en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 49 %. EM (IEN(+)) m/z 667,4, (M+H)+.
Ejemplo 17
Parte A
10 A una solución de la lactona 8 (1,8 g, 4,3 mmol, 1 equiv.) en DCM (42 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (0,87 ml, 5,15 mmol, 1,2 equiv.) en el transcurso de 5 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con DMF (10 ml) seguido de la adición en una única porción de azida sódica (0,84 g, 12,9 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a ta. Después de agitar durante 12 h, la reacción se
15 interrumpió mediante la adición de agua, se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-80 %/hexano) para proporcionar 1,7 g de azida 55. Rendimiento del 89 %.
Parte B
A una solución a 0 ºC de (+)-isopinocamfenilamina (5,75 ml, 34,3 mmol, 6 equiv.) en THF (60 ml) se le añadió DIBAL (14,3 ml, 2 M en tolueno, 28,6 mmol, 5 equiv.). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se añadió a
25 una solución de la lactona 55 (2,54 g, 5,72 mmol, 1 equiv.) disuelta en THF (10 ml). La mezcla de reacción combinada se agitó durante 2 h, después se diluyó con una solución saturada de sal de Rochelle y EtOAc. Después de agitar durante 5 h la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-70 %/hexano) para proporcionar 2,79 g de azida 56. Rendimiento del 82 %.
Parte C
5 La isoxazolidina 56 (300 mg, 0,50 mmol, 1 equiv.), pinnacol boronato 49 (368 mg, 1,26 mmol, 2,5 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,10 mmol, 0,2 equiv.), acetato potásico (65 mg, 0,657 mmol, 1,3 equiv.) y carbonato de cesio (494 mg, 1,52 mmol, 3 equiv.) se disolvieron en DMSO anhidro (5 ml) y el recipiente de reacción se lavó abundantemente a presión positiva de argón durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 h y después se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) y la fase acuosa se
10 ajustó a pH 4 con HCl 6 N. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en gradiente sobre gel de sílice (acetona al 10-35 %/hexanos) para proporcionar 170 mg de ácido bifenilo 57. Rendimiento del 53 %.
15 Parte D
El ácido bifenilo 57 (320 mg, 0,50 mmol, 1 equiv.) y HBTU (287 mg, 0,756 mmol, 1,5 equiv.) se disolvieron en DMF
20 (5 ml) seguido de la adición de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (180 mg, 1,0 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar 197 mg de azida 58. Rendimiento del 49 %.
Parte E
La azida 58 (15 mg, 0,018 mmol, 1 equiv.) y ditiotreitol (8,7 mg, 0,054 mmol, 3 equiv.) se disolvieron en DMF (1 ml) seguido de la adición de DBU (8,5 ul, 0,054 mmol, 3 equiv.). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa (CH3CN/agua con NH4HCO3 40 mM), para producir 7 mg de amina 54. Rendimiento del 47 %. EM ((IEN(+)) m/z 769,9 (M+H)+.
Ejemplo 18
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando (S)-N1,N1-trimetilpentano-1,2diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 43 %. EM (IEN(+)) m/z 735,1 (M+H)+.
Ejemplo 19
20 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando (R)-(1-etilpirrolidin-2il)metilamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 43 %. EM (IEN(+)) m/z 733,1 (M+H)+.
Ejemplo 20
5 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando (S)-N1,N1-4,4-tetrametilpentano1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 27 %. EM (IEN(+)) m/z 749,1 (M+H)+.
Ejemplo 21
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando 2-feniletilamina en lugar de (S)N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 43 %. EM (IEN(+)) m/z 711,9 (M+H)+.
Ejemplo 22
20 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 62 %. EM (IEN(+)) m/z 679,1 (M+H)+.
Ejemplo 23
5
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando 2-(piridin-2-il)etilamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 37 %. EM (IEN(+)) m/z 712,9 (M+H)+ .
10
Ejemplo 24
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando (S)-metil 2-amino-3fenilpropanoato en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 37 %. EM (IEN(+)) m/z 15 770,1 (M+H)+.
Ejemplo 25
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando N-metoximetilamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 87 %. EM (IEN(+)) m/z 652,2 (M+H)+.
Ejemplo 26
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando (S)-2-amino-N,N-dimetil-3(tiazol-4-il)propilamida en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 11 %. EM (IEN(+)) 10 m/z 790,0 (M+H)+.
Ejemplo 27
15 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando (R)-N1,N1,4-trimetilpentano-1,2diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 54 %. EM (IEN(+)) m/z 735,1 (M+H)+.
20 Ejemplo 28
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando dimetilamina en lugar de (S)N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 15 %. EM (IEN(+)) m/z 635,8 (M+H)+.
Ejemplo 29
10 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando metilamina en lugar de (S)N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 42 %. EM (IEN(+)) m/z 622,0 (M+H)+.
Ejemplo 30
15 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando el compuesto 57 en lugar del compuesto 58. Rendimiento del 33 %. EM (IEN(+)) m/z 609,1 (M+H)+. 20 Ejemplo 31
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando (S)-N1,N1,4-trimetilpentano-1,2diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 54 %. EM (IEN(+)) m/z 735,1 (M+H)+.
Ejemplo 32
El compuesto 61 (4 mg, 0,006 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DCM (1 ml) seguido de la adición de piridina (1,3 ul, 0,016 mmol, 1,5 equiv.) y anhídrido acético (1,5 ul, 0,016 mmol, 1,5 equiv.). Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar
15 un aceite. El material en bruto se disolvió en MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN/agua NH4HCO3 40 mM) para producir 2 mg de acetamida 73. Rendimiento del 47 %. EM ((IEN(+)) m/z 791,5 (M+H)+.
Ejemplo 33
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 32 usando el compuesto 62 en lugar del compuesto 61 y anhídrido trifluoroacético en lugar de anhídrido acético. Rendimiento del 40 %. EM (IEN(+)) m/z 808,4 (M+H)+.
Ejemplo 34
10 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 31 usando el compuesto 70 en lugar del compuesto 61 y anhídrido succínico en lugar de anhídrido acético. Rendimiento del 28 %. EM (IEN(+)) m/z 722,1 (M+H)+.
15 Ejemplo 35
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 31 usando el compuesto 62 en lugar del compuesto 61. Rendimiento del 28 %. EM (IEN(+)) m/z 754,4 (M+H)+.
Ejemplo 36
10 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 31 usando el compuesto 70 en lugar del compuesto 61. Rendimiento del 47 %. EM (IEN(+)) m/z 664,4 (M+H)+.
Ejemplo 37
A una solución de succinato de mono-metilo (2,5 mg, 19 µmol, 3 equiv.) en DMF (0,5 ml) se le añadió HBTU (7,3 mg,
5 19 µmol, 3 equiv.). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió el compuesto 70 (4 mg, 64 mmol, 1 equiv.) en forma de una solución en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción en bruto se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mmol) para producir 2 mg de amida 78. Rendimiento del 42 %. EM ((IEN(+)) m/z 736,1 (M+H)+.
10 Ejemplo 38
El compuesto 70 (4 mg, 6 µmol, 1 equiv.) se disolvió en DCM (1 ml) seguido de la adición de isocianato de fenilo (1 ul, 8 µmol, 1,25 equiv.). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mmol) para producir 2 mg de urea 76. Rendimiento del 42 %. EM ((IEN(+)) m/z 741,2 (M+H)+.
Ejemplo 39
El compuesto 62 (10 mg, 0,014 mmol, 1 equiv.) se disolvió en MeOH (1 ml) seguido de la adición de formaldehído (2 mg, 0,07 mmol, 5 equiv.). Después de agitar durante 30 min, se añadió entonces en una única porción NaBH3CN (2,6 mg, 0,04 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con
15 NH4HCO3 40 mmol) para producir 5 mg de dimetilamina 77. Rendimiento del 50 %. EM ((IEN(+)) m/z 740,5 (M+H)+.
Ejemplo 40
El compuesto 70 (4 mg, 6 µmol, 1 equiv.) se disolvió en MeOH (1 ml) seguido de la adición de aril aldehído (3 mg, 0,02 mmol, 3 equiv.). Después de agitar durante 3 h, se añadió NaBH3CN (1 mg, 0,02 mmol, 3 equiv.). La mezcla de
5 reacción se agitó durante 30 min más y después se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mmol) para producir 2,5 mg de bencilamina 81. Rendimiento del 51 %. EM ((IEN(+)) m/z 756,2 (M+H)+.
Ejemplo 41
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 40 usando isonicotinaldehído en lugar de ácido 4-formilbenzoico. Rendimiento del 37 %. EM (IEN(+)) m/z 713,2 (M+H)+.
Ejemplo 42
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 40 usando picolinaldehído en lugar de ácido 4-formilbenzoico. Rendimiento del 44 %. EM (IEN(+)) m/z 713,2 (M+H)+.
Ejemplo 43
10 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 40 usando ácido 3-formilbenzoico en lugar de ácido 4-formilbenzoico. Rendimiento del 37 %. EM (IEN(+)) m/z 756,2 (M+H)+.
Ejemplo 44
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 40 usando benzaldehído en lugar de ácido 4-formilbenzoico. Rendimiento del 33 %. EM (IEN(+)) m/z 712,2 (M+H)+.
Ejemplo 45
5 A una solución del compuesto 61 (8 mg, 0,01 mmol, 1 equiv.) en DCM/DMF (4:1, 1 ml) se le añadieron Et3N (5 ul, 0,03 mmol, 3 equiv.) y HBTU (10 mg, 0,03 mmol, 3 equiv.). Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mM) para producir 4 mg de 86. Rendimiento del 44 %. EM ((IEN(+)) m/z 810,4 (M+H)+.
Ejemplo 46
15 Parte A
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 17 etapa D usando metil amina en lugar de 20 (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 26 %.
Parte B
El azido alcohol 88 (150 mg, 0,232 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DCM (2,5 ml) seguido de la adición de piridina (55
5 ml, 0,695 mmol, 3 equiv.) y para-nitro cloroformiato (140 mg, 0,695 mmol, 3 equiv.). Después de agitar durante 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50-90 %/hexano) para producir 142 mg de p-nitrocarbonato 89. Rendimiento del 75 %.
Parte C
15 A una solución de azido carbonato 89 (15 mg, 0,018 mmol, 1 equiv.) en THF (0,5 ml) se le añadió dimetilamina (18 ul, 2 M en THF, 0,036 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se volvió inmediatamente de color amarillo brillante. Después de agitar durante 6 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite en bruto se usó directamente en la
20 siguiente etapa.
Parte D
A una solución de carbamato 90 (13 mg, 0,018 mmol, 1 equiv.) en THF (0,5 ml) se le añadió ditiotreitol (8 mg, 0,054 mmol, 3 equiv.) en DMF (0,5 ml) seguido de la adición de DBU (8 mg, 0,054 mmol, 3 equiv.). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mmol) para producir 5 mg del compuesto 87. Rendimiento del 40 %. EM ((IEN(+)) m/z 693,4 (M+H)+.
Ejemplo 47
10 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 46 usando 2-feniletilamina en lugar de dimetilamina. Rendimiento del 42 %. EM (IEN(+)) m/z 769,5 (M+H)+.
Ejemplo 48
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 46 usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina en lugar de dimetilamina. Rendimiento del 30 %. EM (IEN(+)) m/z 736,4 (M+H)+.
Ejemplo 49
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 46 usando metilamina en lugar de dimetilamina. Rendimiento del 42 %. EM (IEN(+)) m/z 679,4 (M+H)+.
Ejemplo 50
10 A una solución de amina 70 (10 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) en EtOH (1 ml) se le añadió acetaldehído (0,5 mg, 0,01 mmol, 0,5 equiv.) seguido de NaBH3CN (2 mg, 0,03 mmol, 1,5 equiv.) y finalmente AcOH (1 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.). Después de agitar durante 12 h, se añadió una porción más de acetaldehído (1 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) y NaBH3CN (2 mg, 0,03 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó a ta durante 4 h. El material en bruto se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con 40 mM de NH4HCO3) para producir 2 mg de 91.
15 Rendimiento del 19 %. EM (IEN(+)) m/z 650,81, (M+H)+.
Ejemplo 51
La amina 95 se preparó de forma análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 50 usando isobutiraldehído en lugar de acetaldehído para producir 3 mg de 95. Rendimiento del 28 %. EM (IEN(+)) m/z 678,84, (M+H)+.
Ejemplo 52
10 La amina 96 se preparó de forma análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 50 usando ciclopropilaldehído en lugar de acetaldehído para producir 3 mg de 95. Rendimiento del 28 %. EM (IEN(+)) m/z 676,9, (M+H)+.
Ejemplo 53
15 La amina 97 se preparó de forma análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 50 usando acetona en lugar de acetaldehído para producir 3 mg de 97. Rendimiento del 28 %. EM (IEN(+)) m/z 664,8, (M+H)+. 20 Ejemplo 54
A una solución de amina 70 (10 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) en EtOH (1 ml) se le añadió un exceso de isobutiraldehído
5 (6 mg, 0,08 mmol, 4 equiv.) seguido de NaBH3CN (2 mg, 0,03 mmol, 1,5 equiv.) y finalmente AcOH (1 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con 40 mM de NH4HCO3) para producir 2 mg de 98. Rendimiento del 18 %. EM (IEN(+)) m/z 734,9, (M+H)+.
10 Ejemplo 55
La amina 99 se preparó de forma análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 53 usando formaldehído en lugar de 15 isobutiraldehído para producir 2 mg de 99. Rendimiento del 38 %. EM (IEN(+)) m/z 650,81, (M+H)+.
Ejemplo 56
Parte A
El aldehído 102 (12 g, 33 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (2,7 g, 39 mmol, 1,18 equiv.) se disolvieron en THF/MeOH (3:1, 60 ml). Se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6 N. La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche y después se añadió NaBH3CN (3,1 g, 49 mmol) seguido de un cristal de naranja de 10 metilo. El pH se ajustó a 3 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de NaBH3CN (1 g, 13 mmol, 0,4 equiv.). La solución se agitó durante 16 h, después se neutralizó a pH 7 y se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100 %/hexano) para proporcionar 8 g del compuesto 103.
15 Rendimiento del 64 %.
Parte B
20 Una solución de hidroxilamina 103 (5 g, 13 mmol, 1 equiv.) y glioxilato de metilo (1 g, 16 mmol) en benceno (15 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean Stark durante 3 h. El exceso de disolvente se retiró al vacío y la nitrona resultante 104 (6 g) se recogió en bruto en la siguiente etapa.
25 Parte C
La nitrona 104 (5 g, 11 mmol, 1 equiv.), alcohol alílico (2 g, 11 mmol, 1 equiv.) y Ti(iOPr)4 (4 g, 4 ml, 13 mmol, 1,18 equiv.) se disolvieron en tolueno (40 ml) y se calentaron en un microondas a 120 ºC durante 10 min. La mezcla de
5 reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (4 ml). Después de agitar durante 2 h, se añadió EtOAc (10 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 10 ml) y después con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite® y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hexano al 10-30 %-EtOAc) para proporcionar 2,5 g del compuesto 105. Rendimiento del 35 %.
10 Parte D
A una solución de PMB éter 105 (2 g, 3 mmol, 1 equiv.) en DCM (150 ml) se le añadió gota a gota TFA (3 g, 31
15 mmol, 10,33 equiv.) a 0 ºC. La solución se agitó durante 1,5 h y se inactivó con NaHCO3 saturado (60 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre sílice (hexano al 10-30 %-EtOAc) para proporcionar 1,2 g del compuesto 106. Rendimiento del 74 %.
20 Parte E
A una solución de (+)-isopinocamfenilamina (0,6 g, 0,7 ml, 4 mmol, 2 equiv.) en DCM (10 ml) a ta se le añadió gota a
25 gota trimetilaluminio (0,4 g, 3 ml, solución 2 M en tolueno, 6 mmol, 3 equiv.) durante 2,5 min. La solución se agitó a ta durante 10 min antes de la adición gota a gota de una solución de la lactona 106 (1 g, 2 mmol, 1 equiv.) en DCM (15 ml). La reacción se agitó durante 24 h, se diluyó con DCM (125 ml) y una solución saturada de sal de Rochelle (125 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h hasta que se formaron dos fases. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para
30 proporcionar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano al 25 %/EtOAc) para proporcionar 0,5 g del compuesto 107. Rendimiento del 39 %.
Parte F
Se disolvió fenol 107 (187 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) en DMF (3,5 ml) y se trató con K2CO3 (111 mg, 0,8 mmol, 3 equiv.) y bromuro de alilo (49 mg, 0,4 mmol, 1,48 equiv.). La solución se agitó durante 2,5 h, se diluyó con agua y se
5 extrajo con éter (3 x 4 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido. El sólido resultante se disolvió en THF/Et3N (1:1, 6 ml) y se trató con una solución de HF/piridina (1 ml) a 0 ºC. La solución se agitó durante 1 h a ta, se inactivó con TMSOMe (25 ml) y se concentró al vacío para proporcionar un sólido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 20 %/hexano) para proporcionar 0,21 g del compuesto 108 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 67 %.
Parte G
A una solución del TBS éter 108 (0,25 g, 0,35 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml) a 0 ºC se le añadieron piridina (6 ml) y
15 una solución de HF/piridina (1,2 ml). La reacción se dejó calentar a ta durante 1 h en agitación. La solución de reacción se inactivó con un exceso de TMSOMe (30 ml) y se agitó durante 30 min más. Después, la reacción se concentró para dar un aceite y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 0,21 g del compuesto
109. Rendimiento del 67 %.
20 Parte H
A una solución del alqueno 109 (0,14 g, 0,2 mmol, 1 equiv.) en t-BuOH (16 ml), THF (8 ml) y H2O (2 ml) se le añadió
25 NMO (80 mg, 0,8 mmol, 4 equiv.) seguido de la adición gota a gota de OsO4 (0,21 g, 2,9 ml, solución al 2,5 % en 2metil-2-propanol, 0,02 mmol, 0,1 equiv.). Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y salmuera y Na2S2O3 al 10 % y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 60 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en THF/agua (10:1, 1,2 ml) y se trató con ácido peryódico (80 mg, 0,4 mmol, 2 equiv.)
30 en una única porción y se agitó durante 12 h. La solución se diluyó con DCM (5 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y al vacío para proporcionar un aceite. El aceite resultante se suspendió en MeOH (5 ml) y se trató con ácido acético (100 ul), dimetilamina (20 mg, 2 M en THF, 0,5 mmol, 2,5 equiv.) y NaBH3CN (30 mg, 0,5 mmol, 2,5 equiv.) y se agitó durante 12 h. La solución se diluyó con NaOH 0,1 M (1 ml), NaCl saturado (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). El producto orgánico combinado se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El
35 aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH/AcOH, 99,5:0:0,5 a 97,5:2:0,5) para proporcionar 75 mg del compuesto 110. Rendimiento del 60 %.
Parte I
Un matraz que contenía yoduro de arilo 110 (25 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.), pinacolboronato 49 (17 mg, 0,06 mmol,
5 1,5 equiv.), acetato potásico (5 mg, 0,048 mmol, 1,2 equiv.), carbonato de cesio (39 mg, 0,12 mmol, 3 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (6,5 mg, 8 µmol, 0,2 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (2 ml). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. La solución se diluyó con DCM (10 ml), agua (5 ml) y el pH se ajustó a 6,8 con HCl 0,1 N. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de
10 color pardo oscuro. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2 al 2,5-5 %/MeOH) para proporcionar 15 mg del compuesto 111 en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 57 %.
Parte J
A una solución de 111 (8 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) en DMF (1,5 ml) se le añadieron HBTU (9 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.), amina 112 (4 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) y Et3N (4 mg, 5 ul, 0,04 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (0,5 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO2 40 mM) para
20 producir 7 mg del compuesto 100. Rendimiento del 67 %. EM (IEN(+)) m/z 828 (M+H)+.
Ejemplo 57
25 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando (R)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 65 %. EM (IEN(+)) m/z 770,7, (M+H)+.
30 Ejemplo 58
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 31 usando el compuesto 60 en lugar del compuesto 72 y anhídrido succínico en lugar de anhídrido acético. Rendimiento del 65 %. EM (IEN(+)) m/z 770,7 (M+H)+.
Ejemplo 59
10 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 37 usando el compuesto 61 en lugar del compuesto 70 y ácido 3-(dimetilamino)propanoico en lugar de mono-metilsuccinato. Rendimiento del 28 %. EM (IEN(+)) m/z 849,6 (M+H)+.
15 Ejemplo 60
Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 54 usando el compuesto 61 en lugar del 20 compuesto 70 y formaldehído en lugar de isobuteraldehído. Rendimiento del 36 %. EM (IEN(+)) m/z 777,6 (M+H)+.
Ejemplo 61
Parte A
A una mezcla de MgCl2 (2,0 g, 20,9 mmol, 2 equiv.) y paraformaldehído (0,943 g, 31,4 mmol, 3 equiv.) en THF (50 ml) en una atmósfera de argón se le añadió trietilamina (2,92 ml, 20,9 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de argón, durante 10 min y se añadió fenol 118 (2,00 g, 10,5 mmol, 1
10 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se dejó enfriar a ta. Se añadió éter dietílico (100 ml) y la solución se lavó con HCl 1 N (3 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 119 en bruto (2,07 g) que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 90 %.
Parte B
A una solución de fenol en bruto 119 (2,1 g, 9,5 mmol, 1 equiv.) en DMF (50 ml) a ta se le añadió K2CO3 (1,88 g, 13,6 mmol, 1,4 equiv.) seguido de MeI (0,848 ml, 13,6 mmol, 1,4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC en
20 una atmósfera de argón durante 5 h y después se inactivó con HCl 6 N (10 ml). La mezcla se diluyó con HCl 1 N (250 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml) y después con salmuera (100 ml). La solución se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en Hexano, gradiente del 0 % al 20 %) para proporcionar 1,02 g del producto 120. Rendimiento del 42 %.
Parte C
El aldehído 120 (1,0 g, 4,37 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (364 mg, 5,24 mmol, 1,2 equiv.) se
30 disolvieron en THF/MeOH/agua (4:2:1, 13 ml). La solución se agitó a ta durante 5 min y después se añadieron un cristal de naranja de metilo y cianoborohidruro sódico (550 mg, 8,74 mmol, 2 equiv.). El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición regular de HCl 6 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de cianoborohidruro sódico (380 mg, 6,07 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se filtró en papel, aclarando con THF. El filtrado se diluyó con NaOH 1 N (100 ml) y se
35 extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x) y salmuera y después se secaron sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en Hexano, gradiente del 0 % al 70 %) para proporcionar 703 mg de hidroxilamina 121. Rendimiento del 64 %.
Parte D
40 Una solución de alcohol alílico 6 (5,0 g, 23 mmol, 1 equiv.), piridina (3,75 ml, 46 mmol, 2 equiv.) y DMAP (281 mg, 2,3 µmol, 0,1 equiv.) en DCM (120 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió cloruro de bromoacetilo (2,47
5 ml, 29,9 mmol, 1,3 equiv.). La solución se agitó a 0 ºC durante 30 min y después se dejó alcanzar la ta. Después de 30 min, la reacción se lavó sucesivamente con HCl 1 N (200 ml), agua (100 ml), NaHCO3 al 5 % (100 ml) y salmuera (100 ml) con Na2SO3 al 10 % (100 ml) y después salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y después se concentró al vacío para dar un líquido de color ámbar.
10 Este líquido se diluyó con acetona (40 ml) y se añadió NaI (3,44 g, 23 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 6 h, después se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (1 x) y después con Na2SO3 al 10 % (2 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de color ámbar.
Este aceite se restauró en acetonitrilo (50 ml) y se añadió AgNO3 (5,0 g, 29 mmol, 1,25 equiv.). La reacción se agitó
15 durante una noche a ta y después se repartió entre agua (200 ml) y éter dietílico (150 ml). La capa acuosa se separó y se lavó una vez más con éter (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en Hexano, gradiente del 0 % al 10 %), proporcionando 122 (4,27 g) en forma de un líquido transparente. Rendimiento del 58 %.
Parte E
25 El nitrito 122 (800 mg, 2,50 mmol, 1,05 equiv.) se disolvió en DMSO (5 ml) y se añadió acetato sódico (308 mg, 3,75 mmol, 1,50 equiv.). La solución se agitó a ta durante 30 min, después se vertió en salmuera (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (1 x), agua (2 x) y salmuera (1 x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad.
30 Después, el producto se hizo reaccionar durante una noche con hidroxilamina 121 (588 mg, 2,35 mmol, 1 equiv.) en tolueno a reflujo (20 ml). La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en hexano, gradiente del 0 % al 30 %) para proporcionar la lactona 123 (923 mg). Rendimiento del 78 %.
Parte F
La lactona 123 (923 mg, 1,83 mmol, 1 equiv.) se disuelve en THF (8 ml) y se añade HCl 6N (0,6 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluye con DCM (100 ml) y se lava con NaHCO3 al 5 % (3 x) y
salmuera (1 x), se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad.
A una solución del residuo en DCM seco (6 ml) se le añadió una solución de (+)-isopinocamfenilamina (614 µl, 3,66 mmol, 2 equiv.) tratada previamente en DCM seco (6 ml) con trimetilaluminio en hexanos (2,0 M, 1,83 ml, 3,66 mmol,
5 2 equiv.) durante 15 min. La solución se agitó a ta durante una noche, después se diluyó con DCM seco y se inactivó con Na2SO4·10H2O (5,9 g 18,3 mmol, 10 equiv.). La mezcla se agitó vigorosamente a ta durante 5 h y después se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en Hexano, gradiente del 0 % al 80 %) para proporcionar 994 mg de 124. Rendimiento del 71 %.
10 Parte G
Un matraz que contenía bromuro 122 (360 mg, 662 mmol, 1 equiv.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborónico (240 mg,
15 1,32 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (383 mg, 1,99 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (65 mg, 662 mmol, 1 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 66 mmol, 0,1 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (5 ml). La mezcla de reacción se añadió al agua (300 ml), se acidificó con HCl 6 M hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 4 y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color pardo.
20 Este aceite en bruto disolvió en MeOH (10 ml) y se trató con HOAc (38 ml, 662 mmol, 1 equiv.), formalina al 37 % (493 ml, 6,62 mol, 10 equiv.) y cianoborohidruro sódico (333 mg, 5,29 mmol, 8 equiv.). Después de agitar a ta durante 40 min, la mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y DCM (20 ml) y se acidificó con HCl 6 M hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 4. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las
25 capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para dar un aceite de color pardo. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (90:10:1 de DCM/MeOH/AcOH en DCM del 0 % al 100 %) para dar 119 mg de 123 en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento del 29 %.
30 Parte H
Una solución de 123 (33 mg, 53 mmol, 1 equiv.) en DCM (1 ml) se trató con Et3N (22 ml, 158 mmol, 3 equiv.),
35 diamina 124 (11 mg, 79 mmol, 1,5 equiv.) y HBTU (30 mg, 79 mmol, 1,5 equiv.). Después de 3 h, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 1 (6 mg) después de la liofilización. Rendimiento del 15 %. EM (IEN(+)) m/z 755,22 (M+H)+.
Ejemplo 62
40 Se preparó de una manera análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando 2-feniletanoamina en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 50 %.
Ejemplo 63
10 Parte A
A una solución de hidroxilamina 121 (12,3 g, 49,2 mmol, 1 equiv.) en éter dietílico anhidro (270 ml) se le añadieron el
15 éster metílico (7,68 g, 63,9 mmol, 1,3 equiv.) y cloruro cálcico anhidro (7,10 g, 63,9 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se lavó con DCM y éter dietílico. Después, los productos orgánicos combinados se concentraron a sequedad para obtener 128 en bruto (15,75 g) que se usó sin purificación adicional.
20 Parte B.
La nitrona 128 (15,75 g, 49,2 mmol, 1 equiv.), alcohol alílico (12,78 g, 59,0 mmol, 1,2 equiv.) y Ti(iOPr)4 (21,62 ml,
25 73,8 mmol, 1,5 equiv.) se disolvieron en THF anhidro (100 ml) y se calentaron en el microondas a 140 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (30 ml). Después de agitar durante una noche, la mezcla se lavó con sal de Rochelle, agua y salmuera. Después, la mezcla se filtró sobre Celite y se lavó con EtOAc, agua y después con salmuera. El producto orgánico se secó sobre
Na2SO4 y se concentró a sequedad para obtener 129 en bruto (24,82 g) que se usó sin purificación adicional.
Parte C.
A una solución de la lactona 129 (4,82 g, 49,2 mmol, 1 equiv.) en THF (270 ml) se le añadió HCl concentrado (24,6 ml, 148 mmol, 3 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la reacción se basificó a pH 7 con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
10 secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en Hexano, gradiente del 20 % al 40 %) para proporcionar 130 (15,6 g). Rendimiento del 81 %.
Parte D.
A una solución de la lactona 130 (6,6 g, 16,91 mmol, 1 equiv.) en DCM (71 ml) se le añadieron base de Hunig (8,86 ml, 50,7 mmol, 3 equiv.) y anhídrido trifluorometanosulfónico (3,43 ml, 20,3 mmol, 1,2 equiv.) a 0 ºC y se agitó durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se añadieron DMF (84 ml)
20 y NaN3 (3,3 g, 50,7 mmol, 3 equiv.) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en Hexano, gradiente del 30 % al 50 %) para obtener 131 (6,85 g). Rendimiento del 98 %.
25 Parte E.
A una solución de (+)-isopinocamfenilamina (1,22 ml, 7,23 mmol, 6 equiv.) en THF (10 ml) se le añadió DIBAL (6,03
30 ml, 1 M en DCM, 6,02 mmol, 5 equiv.) y se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 horas más. Se añadió una solución de la lactona 131 (0,5 g, 1,2 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (35 ml) y se interrumpió mediante la adición de sal de Rochelle acuosa saturada (35 ml), y la mezcla se agitó rápidamente durante una noche. La mezcla se extrajo con éter dietílico y los productos orgánicos
35 combinados se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en Hexano, gradiente del 10 % al 30 %) para proporcionar 132 (0,42 g). Rendimiento del 61 %.
Parte F.
5 Un matraz que contenía bromuro de arilo 132 (470 mg, 0,83 mmol, 1 equiv.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborónico (36,1 mg, 1,24 mmol, 1,5 equiv.), carbonato de cesio (80,8 mg, 2,48 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (122 mg, 1,24 mmol, 1,5 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 0,17 mmol, 0,2 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (10 ml). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml), se acidificó con HCl 6 N hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 4 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas
10 se lavaron con agua, se separaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc en Hexano, gradiente del 30 % al 50 %) para proporcionar 133 (46 mg). Rendimiento del 8,5 %.
Parte J.
Una solución de 133 (64,7 mg, 0,099 mmol, 1 equiv.) en DCM (5 ml) se trató con Et3N (41,4 ml, 0,23 mmol, 3 equiv.), (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (26,5 mg, 0,149 mmol, 1,5 equiv.) y HBTU (75 mg, 0,198 mmol, 2
20 equiv.). Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con DCM (15 ml), se lavó con una solución saturada de K2CO3 (15 ml) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH en DCM, gradiente del 1 % al 5 %) para proporcionar 134 (43 mg). Rendimiento del 53 %.
25 Parte K.
Una solución de 134 (43 mg, 0,053 mmol, 1 equiv.) en DMF (4 ml) se trató con ditiotreitol (24,5 mg, 0,159 mmol, 3
30 equiv.) y DBU (23,9 ml, 0,159 mmol, 3 equiv.) y se agitó a 0 ºC. Después de 15 minutos, la mezcla se purificó por HPLC para proporcionar 135 (4,1 mg) después de la liofilización. Rendimiento del 12,7 %. EM (IEN(+)) m/e 788,13 (M+H)+.
Ejemplo 64
Parte A.
El aminodiol 137 (5,0 g, 29,9 mmol, 1 equiv.) se disolvió en MeOH (30 ml) a 0 ºC y se añadió dicarbonato de ditercbutilo (7,18 g, 32,9 mmol, 1,1 equiv.). La solución se agitó a 0 ºC durante 2 h y después se concentró a
10 sequedad.
El residuo se recogió en DMF (120 ml) y se añadió imidazol (4,48 g, 65,8 mmol, 2,2 equiv.). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió cloruro de terc-butildifenilsililo (9,86 g, 32,9 mmol, 1,2 equiv.) como una solución en DMF (20 ml). La solución se agitó a ta durante 18 h y después a 60 ºC durante 2 h. La reacción se vertió en
15 NaHCO3 saturado (300 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 20 %) para proporcionar 138 en forma de un aceite incoloro (6,15 g, 12,1 mmol). Rendimiento del 41 %.
20 Parte B.
El compuesto 138 (6,1 g, 12 mmol, 1 equiv.) se calentó a reflujo con 2,2-dimetoxipropano (2,96 ml, 24,1 mmol, 2
25 equiv.) en tolueno (60 ml) usando ácido paratoluenosulfónico monohidrato (23 mg, 0,12 mmol, 0,1 equiv.) como catalizador. Después de 30 min, la reacción se dejó enfriar a ta, después se lavó con NaHCO3 al 5 % (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 l), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad.
El producto en bruto se disolvió en THF (60 ml) y se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de terc-butilamonio (60
30 ml, 60 mmol, 5 equiv.). La solución se agitó a 60 ºC durante 2 h y después su volumen se redujo en un evaporador rotatorio. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y CHCl3 (60 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con CHCl3 (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 60 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 40 %) para proporcionar 139 (3,13 g, 10,2 mmol) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento del 84 %.
Parte C.
El alcohol 139 (3,13 g, 10,2 mmol, 1 equiv.) y cloruro de tosilo (2,13 g, 11,2 mmol, 1,1 equiv.) se disuelven en DCM
5 (20 ml) y después se añaden trietilamina (2,84 ml, 20,3 mmol, 2 equiv.) y DMAP catalítico (124 mg, 1 mmol, 0,1 equiv.). La solución de color naranja se agitó a ta durante 3 h, después se diluyó con DCM (60 ml), se lavó con HCl 1 N (3 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 30 %) para proporcionar 140 (4,08 g, 8,8 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 87 %.
Parte D.
15 En un reactor cerrado herméticamente, se calentó tosilato 140 (4,08 g, 8,8 mmol, 1 equiv.) a 60 ºC en una solución 1,0 M de dimetilamina en THF (88 ml, 177 mmol, 20 equiv.). Después de 44 h, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y 80:20:0,5 de DCM/MeOH/NH4OH del 0 % al 50 %) para proporcionar 141 (2,46 g, 7,36 mmol) en forma de un aceite transparente. Rendimiento del 83 %.
20 Parte E.
El compuesto 141 (487 mg, 1,45 mmol, 1 equiv.) se trató con una solución 4,0 M de HCl en dioxano (5 ml) y agua 25 (100 µl) a ta durante 1 h 30. Después, la solución se concentró y se secó a alto vacío para obtener la sal clorhídrica de 142 (339 mg, 1,45 mmol) en forma de una espuma de color blanquecino con un rendimiento cuantitativo.
Parte F.
El ácido 10 (30 mg, 49 µmol, 1 equiv.), amina 142 (14 mg, 59 µmol, 1,2 equiv.) y HBTU (22 mg, 59 µmol, 1,2 equiv.)
se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (41 µl, 295 µmol, 6 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 30 min y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 136 (13 mg, 16 µmol) en forma de un polvo liofilizado. Rendimiento del 33 %. EM (IEN(+)) m/e 786,27 (M+H)+.
Ejemplo 65
Parte A.
A una solución agitada del ácido 125 (150 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (3 ml, 0,08 M) se le añadió trietilamina (100 ml, 0,717 mmol, 3,0 equiv.) seguido de alcohol bencílico 142 (45 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv.) y HBTU
15 (100 mg, 0,26 mmol, 1,1 equiv.). Después de 14 horas, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por HPLC (procedimiento ácido) para proporcionar 143 en forma de un aceite de color pardo (9,2 mg, rendimiento del 5 %). CLEM (IEN(+)) m/e 804 (M+H)+.
20 Ejemplo 66
Parte A.
El aminodiol 137 (4,0 g, 23,9 mmol, 1 equiv.) se disolvió en MeOH (50 ml) a 0 ºC y se añadió dicarbonato de ditercbutilo (6,27 g, 28,7 mmol, 1,2 equiv.). La solución se agitó a 0 ºC durante 2 h y después se concentró a 5 sequedad.
El residuo se recogió en 2:1 de DMF/DMSO (60 ml) y se añadieron imidazol (3,26 g, 47,8 mmol, 2 equiv.) y después cloruro de terc-butildimetilsililo (4,33 g, 28,7 mmol, 1,2 equiv.). La solución se agitó a ta durante una noche. Después de 16 h, se añadió algo más de imidazol (3,26 g, 47,8 mmol, 2 equiv.) y después cloruro de terc-butildimetilsililo
10 (4,33 g, 28,7 mmol, 1,2 equiv.). Después de 3 h, la reacción se vertió en NaHCO3 saturado (200 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 20 %) para proporcionar 145 en forma de un aceite transparente (7,91 g, 20,7 mmol). Rendimiento del 87 %.
15 Parte B.
El alcohol 145 (2,08 g, 5,45 mmol, 1 equiv.), ftalimida (0,96 g, 6,54 mmol, 1,2 equiv.) y trifenilfosfina (1,71 g, 6,54
20 mmol, 1,2 equiv.) se disolvieron en THF seco (20 ml) en una atmósfera de Ar y se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,04 ml, 6,54 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó durante 2 h, después se añadieron una solución de trifenilfosfina (340 mg, 1,3 mmol, 0,2 equiv.) en THF (3 ml) y después azodicarboxilato de dietilo (0,20 ml, 1,3 mmol, 0,2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 25 %) para proporcionar 146 (1,38 g, 5,45 mmol).
25 Rendimiento del 49 %.
Parte C.
30 El compuesto 146 (1,379 g, 2,7 mmol, 1 equiv.) se trató con hidrazina hidrato (1,31 ml, 27 mmol, 10 equiv.) en etanol a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó alcanzar la ta y después se filtró sobre papel. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se recogió en DCM. La mezcla se filtró en papel y el filtrado se concentró a sequedad.
35 El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadieron trietilamina (1,13 ml, 8,1 mmol, 3 equiv.) y después cloruro de mesilo (0,42 ml, 5,40 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 1 h y después se añadió más cantidad de trietilamina (1,13 ml, 8,1 mmol, 3 equiv.) y cloruro de mesilo (0,42 ml, 5,40 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 1 h, después se diluyó con DCM en (100 ml) y se lavó con HCl 1 N (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 100 %) para proporcionar sulfonamida 147 (0,898 g, 1,96 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 72,5 %.
Parte D.
El compuesto 147 (0,898 g, 1,96 mmol, equiv.) se disolvió en THF seco (20 ml) y se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tercbutilamonio (3,9 ml, 3,9 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 2 h y después su volumen se redujo en un evaporador rotatorio. El residuo se repartió entre agua (60 ml) y CHCl3 (30 ml). Las capas se
15 separaron y la acuosa se extrajo con CHCl3 (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron.
El residuo se recogió en DCM (10 ml) y después se añadieron cloruro de tosilo (448 mg, 2,35 mmol, 1,2 equiv.), trietilamina (545 µl, 3,9 mmol, 2 equiv.) y DMAP catalítico (24 mg, 196 µmol, 0,1 equiv.). La solución se agitó a ta
20 durante 4 h, después se diluyó con DCM (60 ml), se lavó con HCl 1 N (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 30 %) para proporcionar 148 (713 mg, 1,43 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 73 %.
Parte E.
En un reactor cerrado herméticamente, se calentó tosilato 148 (713 mg, 1,43 mmol, 1 equiv.) a 60 ºC en una solución 1,0 M de dimetilamina en THF (28 ml, 57,2 mmol, 40 equiv.). Después de 16 h, la solución se concentró y el 30 residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y 80:20:0,5 de DCM/MeOH/NH4OH del 0 % al 80 %) para proporcionar 149 (416 mg, 1,12 mmol) en forma de un aceite transparente. Rendimiento del 78 %.
Parte F.
El compuesto 149 (385 mg, 1,04 mmol, 1 equiv.) se trató con una solución 4,0 M de HCl en dioxano (10 ml) a ta durante 1. Después, la solución túrbida se concentró y se secó a alto vacío para obtener la sal clorhídrica de 150
(319 mg, 1,04 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento cuantitativo.
Parte G.
El ácido 10 (30 mg, 49 mmol, 1 equiv.), amina 150 (17 mg, 54 µmol, 1,1 equiv.) y HBTU (21 mg, 54 µmol, 1,1 equiv.) se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (41 µl, 295 µmol, 6 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 30 min y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 144 (11,8 mg, 13,6
10 µmol) en forma de un polvo liofilizado. Rendimiento del 27,8 %. EM (IEN(+)) m/e 863,25 (M+H)+.
Ejemplo 67
Parte A.
20 A una solución agitada del ácido 125 (59 mg, 0,094 mmol, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (3 ml, 0,03 M) se le añadió trietilamina (40 ml, 0,282 mmol, 3,0 equiv.) seguido de bencil sulfonamida 150 (28 mg, 0,103 mmol, 1,1 equiv.) y HBTU (43 mg, 0,113 mmol, 1,2 equiv.). Después de cinco minutos, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por HPLC (procedimiento básico) para proporcionar 151 en forma de un aceite de color pardo (15,7 mg, rendimiento del 19 %).
25 CLEM (IEN(+)) m/e 881 (M+H)+.
Ejemplo 68
Parte A.
El compuesto 153 (2,95 g, 7,72 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DCM (30 ml) y se añadieron trietilamina (1,18 ml, 8,49 mmol, 1,1 equiv.) y DMAP (47 mg, 0,38 mmol, 0,05 equiv.). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió cloruro de mesilo (0,60 ml, 7,72 mmol, 1 equiv.). La solución se agitó a ta durante 3 h y después se
10 añadieron trietilamina (1,18 ml, 8,49 mmol, 1,1 equiv.) y cloruro de mesilo (0,60 ml, 7,72 mmol, 1 equiv.). La solución se agitó durante 30 min, y después se repartió entre agua (30 ml) y DCM (90 ml). Las capas se separaron, después los productos orgánicos se lavaron con HCl 1 N (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 25 %) para proporcionar 154 (3,16 g, 6,87 mmol) en forma de un aceite. Rendimiento del 89 %.
Parte B.
20 El mesilato 154 (2,619 g, 5,70 mmol, 1 equiv.) se disolvió en THF seco (40 ml) en una atmósfera de Ar y se añadió gota a gota tercbutóxido potásico (0,655 g, 5,84 mmol, 1,025 equiv.) como una solución en THF seco (20 ml). La reacción se agitó a ta durante 3 h, después se interrumpió con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener aziridina 155 (1,96 g, 5,41 mmol) en
25 forma de una cera de color blanco. Rendimiento del 95 %.
Parte C.
En un reactor cerrado herméticamente tras un protector de vidrio, una solución de aziridina 155 (1,87 g, 5,14 mmol, 1 equiv.) y trimetilsililazida (2 ml, 20,5 mmol, 4 equiv.) en metanol (40 ml) se calentó a 70 ºC durante 5 h. La solución se dejó enfriar a ta y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 15 %) para proporcionar el aducto 156 (1,72 g, 4,36 mmol). Rendimiento del 85 %
Parte D.
El compuesto 156 (1,646 g, 4,16 mmol, equiv.) se disolvió en THF seco (20 ml) y se añadió una solución 1,0 M de
10 fluoruro de tercbutilamonio (8,3 ml, 8,32 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 2 h y después su volumen se redujo en un evaporador rotatorio. El residuo se repartió entre agua (60 ml) y CHCl3 (30 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con CHCl3 (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron.
15 El residuo se recogió en DCM (10 ml) y después se añadieron cloruro de tosilo (952 mg, 4,99 mmol, 1,2 equiv.), trietilamina (1,16 ml, 8,32 mmol, 2 equiv.) y DMAP catalítico (51 mg, 416 µmol, 0,1 equiv.). La solución se agitó a ta durante 4 h, después se diluyó con DCM (60 ml), se lavó con HCl 1 N (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 30 %) para proporcionar 157 (886 mg, 2,0 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 49 %.
Parte E.
25 En un reactor cerrado herméticamente, el tosilato 157 (800 mg, 1,84 mmol, 1 equiv.) a 60 ºC en una solución 1,0 M de dimetilamina en THF (37 ml, 37 mmol, 20 equiv.). Después de 16 h, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y 80:20:0,5 de DCM/MeOH/NH4OH del 0 % al 80 %) para proporcionar 158 (352 mg, 1,14 mmol) en forma de un aceite transparente. Rendimiento del 62 %.
30 Parte F.
El compuesto 158 (300 mg, 0,97 mmol, 1 equiv.) se trató con una solución 4,0 M de HCl en dioxano (10 ml) a ta 35 durante 1. Después, la solución túrbida se concentró y se secó a alto vacío para obtener la sal clorhídrica de 159 (238 mg, 0,97 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento cuantitativo.
Parte G.
El ácido 10 (40 mg, 66 mmol, 1 equiv.), amina 159 (18 mg, 72 mmol, 1,1 equiv.) y HBTU (27 mg, 72 mmol, 1,1 equiv.) se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (274, 197 mmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 30 min y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 152 (18 mg, 23 mmol) en forma de un polvo liofilizado. Rendimiento del 34 %. EM (IEN(+)) m/e 800,34 (M+H)+.
Ejemplo 69
Parte A.
15 El aminodiol 137 (1,0 g, 5,98 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DCM (50 ml) y se añadieron dicarbonato de ditercbutilo (1,28 g, 5,86 mmol, 0,98 equiv.) y después trietilamina (1,17 ml, 12 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó a ta. Después de 1 h, la solución se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con HCl 1 N (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 161 (1,35 g, 5,05 mmol) que se usó sin
20 purificación adicional. Rendimiento del 84 %.
Parte B.
El compuesto 162 (1,13 g, 4,2 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DCM (20 ml) y después se añadieron cloruro de tosilo
(0,97 g, 5,1 mmol, 1,2 equiv.), trietilamina (1,2 ml, 8,5 mmol, 2 equiv.) y DMAP catalítico (100 mg, 0,85 mol, 0,2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 4 h, después se diluyó con DCM (60 ml), se lavó con HCl 1 N (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 60 %) para proporcionar 162 (0,84 g, 2,0 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 47 %.
Parte C.
10 El tosilato 162 (0,88 g, 2,09 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DMF (30 ml) y se añadió pirrolidina (350 µl, 4,17 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó a 60 ºC durante una noche. Después de 16 h, la reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua (90 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y
15 80:20:0,5 de DCM/MeOH/NH4OH del 0 % al 80 %) para proporcionar 163 (224 mg, 699 µmol) en forma de un aceite. Rendimiento del 33 %.
Parte D.
El compuesto 163 (224 mg, 699 µmol, 1 equiv.) se trató con una solución 4,0 M de HCl en dioxano (10 ml) a ta durante 1. Después, la solución túrbida se concentró y se secó a alto vacío para obtener la sal clorhídrica de 164 (154 mg, 699 µmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento cuantitativo.
Parte E.
30 El ácido 10 (100 mg, 164 µmol, 1 equiv.), amina 164 (44 mg, 197 µmol, 1,2 equiv.) y HBTU (75 mg, 197 µmol, 1,2 equiv.) se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (694, 492 µmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 30 min y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 160 (9,1 mg, 11 µmol) en forma de un polvo liofilizado. Rendimiento del 6,8 %. EM (IEN(+)) m/e 812,56 (M+H)+.
35 Ejemplo 70
Parte A.
El Boc-(S)-fenilalaninol (2,01 g, 8,24 mmol, 1 equiv.), ftalimida (1,45 g, 9,88 mmol, 1,2 equiv.) y trifenilfosfina (3,24 g, 12,4 mmol, 1,5 equiv.) se disolvieron en THF seco (20 ml) en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,43 ml, 12,4 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó a ta. Después de 2 h, la
10 solución se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 15 % al 25 %) para proporcionar 166 (1,63 g, 4,28 mmol). Rendimiento del 52 %.
Parte B.
El compuesto 166 (3,46 g, 9,09 mmol, 1 equiv.) se trató con hidrazina hidrato (2,25 ml, 45,5 mmol, 5 equiv.) en etanol a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó alcanzar la ta y después se filtró en papel. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se recogió en DCM. La mezcla se filtró en papel y el filtrado se concentró a sequedad.
20 El residuo se recogió en DCM (20 ml) y se añadieron 2,4,6-colidina (0,658 ml, 4,99 mmol, 1 equiv.) y después cloruro de 2,4-dinitrofenilsulfonilo (1,40 g, 5,24 mmol, 1,05 equiv.). Después de 5 h, la reacción se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con HCl 1 N (3 x 20 ml), agua (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 10 % al 25 %) para proporcionar
25 167 (1,63 g, 3,99 mmol) en forma de un polvo de color amarillo. Rendimiento del 68 %.
Parte C.
El compuesto 167 (777 mg, 1,62 mmol, 1 equiv.) y carbonato potásico (447 mg, 3,24 mmol, 2 equiv.) se disolvieron en acetona (20 ml) y se añadió yodometano (204 µl, 3,24 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 20 h,
5 después se diluyó con HCl 1 N (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 10 % al 25 %) para proporcionar 168 (685 mg, 1,39 mmol) en forma de un polvo de color amarillo. Rendimiento del 85 %.
10 Parte D.
El compuesto 168 (685 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.) se trató con una solución 4,0 M de HCl en dioxano (10 ml) a ta 15 durante 1. Después, la solución túrbida se concentró y se secó a alto vacío para obtener la sal clorhídrica de 169 (604 mg, 1,4 mmol) en forma de una espuma de color amarillo con un rendimiento cuantitativo.
Parte E.
El ácido 10 (40 mg, 66 µmol, 1 equiv.), amina 169 (31 mg, 79 µmol, 1,2 equiv.) y HBTU (30 mg, 79 µmol, 1,2 equiv.) se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió 2,4,6-colidina (26 µl, 197 µmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se añadió ácido mercaptoacético (108 ml, 1,32 mmol, 20 equiv.). La solución de color rojizo se agitó a
25 ta durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 165 (7,3 mg, 9,6 µmol) en forma de un polvo liofilizado. EM (IEN(+)) m/e 756,33 (M+H)+. Rendimiento del 14,6 %.
Ejemplo 71
Parte A.
Se disolvió N-Boc-S-tercbutil-(D)-cisteína (2,40 g, 8,65 mmol, 1 equiv.) en THF seco (20 ml) en una atmósfera de argón y la solución se enfrió en un baño de hielo/salmuera. Después, se añadieron gota a gota cloroformiato de etilo (0,827 ml, 8,65 mmol, 1 equiv.) y después trietilamina (0,876 ml, 8,25 mmol, 1 equiv.) y la reacción se agitó durante 10 10 min a -10 ºC. Se añadió borohidruro sódico (1,31 g, 34,6 mmol, 4 equiv.) y la reacción se agitó a -10 ºC durante 2
h. Después, la reacción se interrumpió con metanol (40 ml) y HCl 1 N (15 ml) a 0 ºC. El metanol se retiró por evaporación y la solución se diluyó con HCl 1 N (80 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N (3 x 20 ml), NaOH 1 N (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 171 (2,08 g, 7,90 mmol) que se usó sin purificación
15 adicional. Rendimiento del 91 %.
Parte B.
20 El alcohol 171 (2,0 g, 7,6 mmol, 1 equiv.), ftalimida (1,3 g, 9,1 mmol, 1,2 equiv.) y trifenilfosfina (2,4 g, 9,1 mmol, 1,2 equiv.) se disolvieron en THF seco (40 ml) en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,4 ml, 12 mmol, 1,6 equiv.) y la reacción se agitó a ta. Después de 2 h, la solución se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 50 %) para proporcionar 172
25 (2,11 g, 7,6 mmol). Rendimiento del 71 %.
Parte C.
El tioéter 172 (2,1 g, 5,4 mmol, 1 equiv.) se disolvió en metanol (100 ml) y se añadió oxona (9,9 g, 16 mmol, 3 equiv.) en forma de una solución en agua (20 ml). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se interrumpió con
5 bisulfito sódico al 20 % (20 ml). La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 173 (2,2 g, 5,2 mmol) que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 97 %.
Parte D.
La sulfona 173 (2,20 g, 5,2 mmol, 1 equiv.) se trató con hidrazina hidrato (2,5 ml, 52 mmol, 10 equiv.) en etanol a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó alcanzar la ta y después se filtró en papel. El filtrado se concentró a
15 sequedad y el residuo se recogió en DCM. La mezcla se filtró en papel y el filtrado se concentró a sequedad.
El residuo se recogió en metanol (40 ml) y se añadió formaldehído al 37 % (1,1 ml, 15 mmol, 3 equiv.). La solución se agitó a ta durante 10 min y después se añadió cianoborohidruro sódico (0,96 g, 15 mmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se interrumpió con NaHCO3 al 5 % (40 ml). El volumen de la reacción se redujo
20 en un evaporador rotatorio y la solución acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 174 (1,416 g, 4,4 mmol) que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 86 %.
Parte E.
El compuesto 174 (1,416 g, 4,4 mmol, 1 equiv.) se trató con una solución 4,0 M de HCl en dioxano (10 ml) a ta durante 1. Después, la solución túrbida se concentró y se secó a alto vacío para obtener la sal clorhídrica de 175 30 (1,13 g, 4,4 mmol) en forma de una espuma de color amarillo con un rendimiento cuantitativo.
Parte F.
El ácido 10 (40 mg, 66 mmol, 1 equiv.), amina 175 (31 mg, 79 mmol, 1,2 equiv.) y HBTU (30 mg, 79 mmol, 1,2 equiv.) se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (274, 197 mmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta
5 durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 170 (9,6 mg, 12 µmol) en forma de un polvo liofilizado. Rendimiento del 18 %. EM (IEN(+)) m/e 814,47 (M+H)+.
Ejemplo 72
Parte A.
Se disolvió N-Boc-S-metil-(L)-cisteína (1,50 g, 6,37 mmol, 1 equiv.) en THF seco (20 ml) en una atmósfera de argón y la solución se enfrió en un baño de hielo/salmuera. Se añadieron gota a gota cloroformiato de etilo (0,610 ml, 6,37 mmol, 1 equiv.) y después N-metilmorfolina (0,701 ml, 6,37 mmol, 1 equiv.), y la reacción se agitó durante 10 min a 20 10 ºC. Se añadió borohidruro sódico (0,965 g, 25,5 mmol, 4 equiv.) y la reacción se agitó a -10 ºC durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con metanol (40 ml) y HCl 1 N (15 ml) a 0 ºC. El metanol se retiró por evaporación y la solución se diluyó con HCl 1 N (80 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N (3 x 20 ml), NaOH 1 N (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 177 (1,11 g, 5,04 mmol) que se usó sin purificación
25 adicional. Rendimiento del 79 %.
Parte B.
El alcohol 177 (1,11 g, 5,04 mmol, 1 equiv.), ftalimida (0,889 g, 6,05 mmol, 1,2 equiv.) y trifenilfosfina (1,98 g, 7,56 mmol, 1,5 equiv.) se disolvieron en THF seco (30 ml) en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota
5 azodicarboxilato de diisopropilo (1,46 ml, 7,56 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó a ta. Después de 2 h, la solución se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc del 0 % al 50 %) para proporcionar 178 (1,43 g, 4,12 mmol). Rendimiento del 82 %.
Parte C.
El tioéter 178 (1,43 g, 4,1 mmol, 1 equiv.) se disolvió en metanol (100 ml) y se añadió oxona (5,1 g, 8,2 mmol, 2 equiv.) en forma de una solución en agua (20 ml). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se interrumpió con
15 bisulfito sódico al 20 % (20 ml). La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 179 (1,3 g, 3,4 mmol) que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 83 %.
Parte D.
La sulfona 179 (1,3 g, 3,4 mmol, 1 equiv.) se trató con hidrazina hidrato (1,06 ml, 34 mmol, 10 equiv.) en etanol a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó alcanzar la ta y después se filtró en papel. El filtrado se concentró a
25 sequedad y el residuo se recogió en DCM. La mezcla se filtró en papel y el filtrado se concentró a sequedad.
El residuo se recogió en metanol (40 ml) y se añadió formaldehído al 37 % (0,75 ml, 10 mmol, 3 equiv.). La solución se agitó a ta durante 10 min y después se añadió cianoborohidruro sódico en (0,64 g, 10 mmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se interrumpió con NaHCO3 al 5 % (40 ml). El volumen de la reacción
30 se redujo en un evaporador rotatorio y la solución acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 180 (0,85 g, 3 mmol) que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 90 %.
Parte E.
35 El compuesto 180 (0,85 g, 3 mmol, 1 equiv.) se trató con una solución 4,0 M de HCl en dioxano (10 ml) a ta durante
1. Después, la solución túrbida se concentró y se secó a alto vacío para obtener la sal clorhídrica de 181 (0,21 g, 1,17 mmol) en forma de una espuma de color blanco. Rendimiento del 39 %.
Parte F.
10 El ácido que se ha descrito en el Ejemplo 4 parte G (50 mg, 80 µmol, 1 equiv.), amina 181 (17 mg, 96 µmol, 1,2 equiv.) y HBTU (36 mg, 96 µmol, 1,2 equiv.) se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (34 µl, 240 µmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 176 (2,2 mg, 2,8 µmol) en forma de un polvo liofilizado. EM (IEN(+)) m/e 786,56 (M+H)+.
15 Rendimiento del 3,5 %.
Ejemplo 73
Parte A.
25 En un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado en su parte superior con un condensador, (L)-Fenilalaninapirrolidida (1,00 g, 4,6 mmol, 1 equiv.) se disolvió en THF seco (20 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio como una solución 2,0 M en THF (9,2 ml, 18 mmol, 4 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de argón. Después de 18 h, la reacción se dejó enfriar a ta, después se enfrió en un baño de hielo/agua y se interrumpió mediante la adición cuidadosa, secuencial y gota a gota de agua (0,7 ml), NaOH al 15 % (0,7 ml) y agua (20,1 ml) para obtener un precipitado de color blanco. La reacción se filtró en papel y la torta se aclaró con THF (60 ml). El filtrado se concentró para dar el 183 en bruto obtenido en forma de un aceite de color amarillo (0,917 g, 4,5 mmol) que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 98 %.
Parte B.
El ácido preparado como se ha descrito en el Ejemplo 4 parte G (80 mg, 128 mmol, 1 equiv.), amina 183 (31 mg, 154 µmol, 1,2 equiv.) y HBTU (58 mg, 154 µmol, 1,2 equiv.) se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (54 ml, 385 mmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se
15 purificó por HPLC para proporcionar 182 (16,8 mg, 20 mmol) en forma de un polvo liofilizado. Rendimiento del 16,1 %. EM (IEN(+)) m/e 810,65 (M+H)+.
Ejemplo 74
Parte A.
25 Se dispersó hidruro sódico al 60 % (3,1 g, 78 mmol, 2 equiv.) en THF seco (40 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota 3-clorofenol (40,1 ml, 39 mmol, 1 equiv.) durante 10 min en forma de una solución en THF seco (10 ml). La solución se agitó durante 1 h y después se añadió gota a gota cloroformiato de dietilo (9,9 ml, 78 mmol, 2 equiv.) en forma de una solución en THF seco (10 ml). La solución se agitó durante una noche a ta. Después de 14
30 h, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua (5 ml), se diluyó con éter dietílico (120 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x 30 ml) y después con NaOH (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc al 0 % y después al 10 %) para obtener 184 en forma de un aceite (8,2 g, 36 mmol). Rendimiento del 93 %.
35 Parte B.
Se cargó THF seco (120 ml) en un matraz de fondo redondo secado a la llama en una atmósfera de argón y se
enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se añadieron secuencialmente una solución 1,4 M de sec-butil litio en
5 ciclohexano (31 ml, 43 mmol, 1,2 equiv.), tetrametiletilendiamina (6,5 ml, 43 mmol, 1,2 equiv.) y una solución de 184
(8,2 g, 36 mmol, 1 equiv.) en THF seco (10 ml). La solución se agitó a -78 ºC durante 2 h y después se añadió yodo
(11 g, 43 mmol, 1,2 equiv.) en forma de una solución en THF seco (20 ml). La solución se agitó a -78 ºC durante 30
min y se dejó alcanzar la ta. Después de 2 h, la reacción se interrumpió con Na2S2O3 al 5 % (100 ml) y después se
extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se 10 concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc del 0 % al 30 %) para obtener 185
un aceite (8,92 g, 25 mmol). Rendimiento del 70 %.
Parte C.
15 El carbamato 185 (10 g, 28 mmol, 1 equiv.) se trató con hidróxido sódico (11 g, 283 mmol, 10 equiv.) en etanol a reflujo (140 ml). Después de 14 h, la solución se dejó enfriar a ta, se acidificó con HCl 6 N y después se extrajo con DCM (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hexano/DCM del 0 % al 100 %) para obtener 186 un aceite (3,75
20 g, 15 mmol). Rendimiento del 52 %.
Parte D.
25 A una mezcla de MgCl2 (2,25 g, 23,6 mmol, 2 equiv.) y paraformaldehído (1,06 g, 35,4 mmol, 3 equiv.) en THF (60 ml) en una atmósfera de argón se le añadió trietilamina (3,29 ml, 23,6 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de argón, durante 10 min y se añadió fenol 186 (3,00 g, 11,8 mmol, 1 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 3 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió
30 éter dietílico (100 ml) y la solución se lavó con HCl 1 N (3 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para obtener el 187 en bruto (3,33 g, 11,8 m ml) que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 99 %.
Parte E.
35 A una solución del fenol 187 en bruto (3,33 g, 11,8 mmol, 1 equiv.) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió K2CO3 (2,18 g, 15,3 mmol, 1,30 equiv.) seguido de MeI (0,956 ml, 15,3 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC en una atmósfera de argón durante 5 h y después se inactivó con HCl 6 N (10 ml). La
5 mezcla se diluyó con HCl 1 N (250 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml) y después con salmuera (1 x 100 ml). La solución se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hexano, del 0 % al 20 %) para proporcionar 188 (2,42 g, 8,16 mmol). Rendimiento del 69 %.
10 Parte F.
El aldehído 188 (2,41 g, 8,13 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (678 mg, 9,75 mmol, 1,2 equiv.) se
disolvieron en THF/MeOH/agua (7:4:1, 12 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después 15 se añadieron un cristal de naranja de metilo y cianoborohidruro sódico (1,02 g, 16,26 mmol, 2 equiv.). El pH se
ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición regular de
HCl 6 N. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se filtró en papel, aclarando con THF. El filtrado se diluyó con
NaOH 1 N (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x
20 ml) y salmuera (1 x 20 ml) y después se secaron sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por 20 cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc, del 0 % al 80 %) para proporcionar 189 (1,498 g, 4,78 mmol).
Rendimiento del 58 %.
Parte G.
El nitrito 122 (850 mg, 2,66 mmol, 1,05 equiv.) se disolvió en DMSO (5 ml) y se añadió acetato sódico (327 mg, 3,99 mmol, 1,50 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se vertió sobre salmuera (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado
30 (1 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Después, el residuo se hizo reaccionar durante una noche con hidroxilamina 189 (588 mg, 2,35 mmol, 1 equiv.) en tolueno a reflujo (20 ml). Después de 14 h, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc, del 0 % al 30 %) para proporcionar 190 (964 mg, 1,69 mmol). Rendimiento del 66 %.
Parte H.
La lactona 190 (964 mg, 1,69 mmol, 1 equiv.) se disuelve en THF (8 ml) y se añade HCl 6 N (0,6 ml). La solución se 40 agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con NaHCO3 al 5 % (3 x) y salmuera (1 x), se secó Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad.
A una solución del residuo en DCM seco (6 ml) se le añadió una solución de (+)-isopinocamfenilamina (569 µl, 3,39 mmol, 2 equiv.) tratada previamente en DCM seco (6 ml) con trimetilaluminio 2,0 M en hexanos (1,83 ml, 3,39 mmol, 2 equiv.) durante 15 min. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de 14 h, se 5 añadió una solución de (+)-isopinocamfenilamina (285 µl, 1,69 mmol, 1 equiv.) tratada previamente en DCM seco (3 ml) con trimetilaluminio 2,0 M en hexanos (850 µl, 1,69 mmol, 1 equiv.) durante 15 min. Después de 5 h, la solución se diluyó con DCM seco (150 ml) y se inactivó con Na2SO4·10H2O (8,2 g, 25,4 mmol, 15 equiv.). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 h y después se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc, del 0 % al 100 %) para proporcionar
10 191 (659 mg, 1,09 mmol). Rendimiento del 64 %.
Parte I.
15 Un matraz que contenía yoduro 191 (659 mg, 1,09 mmol, 1 equiv.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborónico (240 mg, 2,17 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (628 mg, 3,25 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (107 mg, 1,09 µmol, 1 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (79 mg, 109 µmol, 0,1 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (5 ml). La reacción se calentó a 60 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (100 ml), se acidificó con HCl 6 M hasta que
20 la capa acuosa alcanzó un pH de 4, y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color pardo.
Este aceite en bruto disolvió en MeOH (10 ml) y se trató con formalina al 37 % (162 µl, 2,17 mol, 2 equiv.) y cianoborohidruro sódico (205 mg, 3,25 mmol, 3 equiv.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min,
25 la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sat. (4 ml) y se repartió entre agua (50 ml) y DCM (20 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 6 M. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 20), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color pardo que se usó sin purificación en la siguiente reacción.
30 Parte J.
El compuesto 192 se recogió en DCM (2 ml) y después se añadieron amina obtenida de leucina (78 mg, 543 µmol,
35 0,5 equiv.), HBTU (206 mg, 543 µmol, 0,5 equiv.) y trietilamina (151 µl, 1086 µmol, 1 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y 4:1:0,1 DCM/MeOH/NH4OH del 0 % al 100 %) y después por HPLC para proporcionar 183 (5,0 mg, 6,5 µmol) en forma de un polvo liofilizado. Rendimiento del 0,6 % (de 191). EM (IEN(+)) m/e 770,49 (M+H)+.
40 Ejemplo 75
Parte A.
A una solución del derivado de ácido benzoico 10 (50 mg, 0,08 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (3 ml) se le añadió una solución 2 M de (S)-N4-Bencil-2-Bencilpiperazina (0,04 mg, 0,2 mmol, 2 equiv.) en THF seguido de trietilamina (10 mg, 0,1 mmol, 1,5 equiv.) y HBTU (30 mg, 0,07 mmol, 0,9 equiv.). Después de agitar durante 40 h a 23 ºC, la mezcla
10 de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y una solución saturada de NaCl (200 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 12 con NaOH 6 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 100 mg de un aceite de color pardo. Este material se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2,5-10 %/DCM) para dar 33 mg de 194 en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento del 47 %. EM (IEN(+)) m/z 858,62 (M+H)+.
Parte B.
20 A una solución de (S)-N4-Bencil-2-Bencilpiperazina amida 194 (27 mg, 0,031 mmol, 1 equiv.) en MeOH (3 ml) en una atmósfera H2 (globo) se le añadió 44 mg de Pd(OH)2 (44 mg, 0,031 mmol, 1 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 18 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite 545 y se lavó con MeOH (2 x 50 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 195 en bruto (14,5 mg) en forma de un sólido de color pardo claro, que se usó directamente en la siguiente reacción. Rendimiento: 60 %. EM (IEN(+)) m/z 768,37 (M+H)+.
Parte C.
A una solución de 12 mg del material de partida 195 (0,02 mmol, 1 equiv.) en EtOH (1 ml) se le añadió formaldehído de una solución acuosa al 37 % (4 mg, 0,05 mmol. 3 equiv.), ácido acético (0,9 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.), y cianoborohidruro sódico (3 mg, 0,05 mmol, 3 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 16 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite 545 y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido de color naranja. El material
5 se diluyó con una solución saturada de NaCl, agua y EtOAc. El pH de la mezcla se ajustó a 10 con NaOH 6 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC para proporcionar 4 mg del producto de (S)-N4metil-2-bencilpiperazina amida 193. Rendimiento del 33 %. EM (IEN(+)) m/z 782,58 (M+H)+.
10 Ejemplo 76
Parte A.
A una solución de 9 (1 g) en tolueno (10 ml) en una atmósfera de argón se le añadió dioxaborolano (1 ml), SPHOS (0,04 g), trietilamina (0,7 ml) y catalizador de Pd (0,02 g). La solución se purgó con argón y después se calentó a 80
20 ºC durante 2 h. El análisis por CLEM mostró principalmente material de partida. Se añadieron 60 mg más de SPHOS, 30 mg de catalizador de Pd y 0,3 ml de dioxaborolano. La solución se calentó a 80 ºC durante 5 h más, después se enfrió a 23 ºC y se añadió metanol (10 ml). La mezcla se empujó a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Hexano al 30 %, acetato de etilo al 50 % en hexanos) dio 1 g del producto deseado 197.
Parte B.
A una solución de pinacolboro 197 (1 g) en disolventes mixtos de acetona y agua (1:1, 20 ml) a ta se le añadieron
30 peryodato sódico (2 g) y acetato amónico (0,8 g). La mezcla se dejó en agitación a 23 ºC durante 12 h. La reacción se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml), y se usó HCl 0,1 N (10 ml) para lavar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar 198 en forma de un sólido de color amarillo 750 mg y se usó directamente en la siguiente reacción (Parte D de este ejemplo).
Parte C.
A una solución de ácido dihidro benzofuran carboxílico 199 (150 mg) en ácido acético (3 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota una solución en ácido acético de bromo (120 µl en 1 ml de ácido acético). La mezcla se dejó en agitación a 23
5 ºC durante 12 h. La reacción se interrumpió con una solución de sulfito sódico (2 M) hasta que el color rojo desapareció. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en 150 ml de DCM, que se lavó con sulfito sódico 2 M y salmuera, se secó y se concentró para dar 200 mg del producto en bruto 200 que se usó directamente en la siguiente reacción (Parte D de este ejemplo).
10 Parte D.
A una solución de ácido borónico 198 (100 mg) en DMSO (5 ml) a 23 ºC se le añadieron bromuro de arilo 200 (85 mg), carbonato de cesio (200 mg), acetato potásico (20 mg) y un catalizador de Pd (17 mg). La mezcla se purgó con 15 argón y se calentó a 75 ºC durante 5 h. El análisis por CLEM mostró el producto deseado y la reacción se concentró. La purificación por HPLC dio 20 mg del producto deseado 201.
Parte E.
20 A una solución de 201 (5 mg) en DCM (1 ml) se le añadieron la amina en bruto (10 ul) y HATU (4 mg). La mezcla se dejó en agitación a 23 ºC durante 2 h. La mezcla en bruto después se diluyó con metanol (800 ul) y se purificó por HPLC (básica 10-100) para dar 3,5 mg del producto deseado 196. EM (IEN(+)) m/e 777,58 (M+H)+.
25 Ejemplo 77
Parte A.
A una solución de ácido borónico 198 (50 mg) en DMSO (1,5 ml) a 23 ºC se le añadieron bromuro de arilo 203 (35 mg), carbonato de cesio (100 mg), acetato potásico (10 mg) y un catalizador de Pd (9 mg). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 75 ºC durante 5 h. El análisis por CLEM mostró el producto deseado y después la reacción se concentró. La purificación por HPLC (acida 10-100) dio como resultado 30 mg del producto deseado 204.
Parte B.
A una solución de aldehído 204 (30 mg) en THF (1 ml) se le añadieron isopreno (51 µl), tampón fosfato 2,7 M (0,15 ml), y NaClO2 (18 mg) a 23 ºC. La reacción se detuvo después de 2 h mediante la adición de agua (30 ml), la acidificación a pH 1 con HCl 6 M y la extracción con DCM (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre
15 Na2SO4 y se concentraron para dar 205 en forma de una espuma de color blanco, y se usó sin purificación adicional en la parte C de este ejemplo.
Parte C.
A una solución de 205 (7 mg) en DCM (0,6 ml) se le añadieron amina en bruto (10 ul), HATU (4 mg). La mezcla se dejó en agitación a 23 ºC durante 2 h. La mezcla en bruto se diluyó con metanol (800 ul) y se purificó por HPLC (básica 10-100) dando 3 mg del producto deseado 202. EM (IEN(+)) m/e 751,72 (M+H)+.
Ejemplo 78
Parte A.
5 A una solución de fenilalanina 207 (0,5 g) en disolventes mixtos de dioxano (5 ml) y hidróxido sódico 1 N (5 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,7 g). La mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 1,5 h. Se añadió KHSO4 (1 M) hasta que el pH de la solución fue 5. Se usó acetato de etilo (3 x 100 ml) para extraer la mezcla. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para dar 583 mg del producto en bruto 208 que se usó sin purificación adicional en la parte B de este ejemplo.
Parte B.
15 A una solución de fenilalanina Boc protegida 208 (583 mg) en DCM (10 ml) a 23 ºC se le añadieron HATU (544 mg), dimetil amina (203 mg) y DIPEA (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con bicarbonato sódico sat., NH4Cl sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4 y después se concentró a sequedad. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10 % en Hexano, al 40 %, al 60 %) dio 500 mg del producto deseado 209 (66 % en dos etapas).
Parte C.
25 Se disolvió 209 (500 mg) en metanol (10 ml). La solución de reacción se purgó con N2, se añadió paladio sobre carbono (10 %, 0,6 g) y se fijó un globo lleno de H2 al matraz de reacción. La reacción se agitó a 23 ºC durante 45 min y después la mezcla se filtró a través de un lecho corto de celite. El lecho de Celite se lavó con 2 porciones de acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se combinaron y se concentraron para dar 450 mg de 210.
30 Parte D.
Se disolvió 210 (100 mg) en THF seco (1 ml) a 23 ºC seguido de la adición de HCl (4 M, 1 ml). La mezcla se agitó a 35 23 ºC durante 4 h y después se concentró a sequedad. Se uso acetato de etilo (2 x 5 ml) para retirar el exceso de HCl para dar 105 mg de 211 en bruto que se usó sin purificación adicional en la parte E de este ejemplo.
Parte E.
5 A una solución de 211 (100 mg) en THF (1,5 ml) en una atmósfera de argón a 0 ºC se le añadió gota a gota una solución de LAH (1 M, 1,7 ml). La mezcla resultante se calentó a 23 ºC y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de agua (0,2 ml), NaOH al 15 % (0,2 ml) y agua (0,6 ml). La posterior adición de 10 ml de una solución de tartrato sódico/potásico y DCM (3 x 100 ml) se usó para extraer la solución acuosa. La solución orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró para dar un producto oleoso en bruto
10 212 (70 mg), que se usó sin purificación adicional en la parte F de este ejemplo.
Parte F.
15 A una solución de 10 (14 mg) en DCM (3 ml) se le añadieron la amina en bruto 212 (13 mg), HBTU (14 mg) y DIPEA (14 µl). La mezcla se dejó en agitación a 23 ºC durante 2 h momento en el que la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavo con bicarbonato sódico sat., NH4Cl sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por HPLC (procedimiento ácido, 10-100) dio 2,8 mg del producto deseado 206. EM (IEN(+)) m/e 785,61
20 (M+H)+.
Ejemplo 79
Parte A.
A una solución a 0 ºC de la lactona 8 (1,8 g, 4,29 mmol) en DCM (42 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (0,867 ml, 5,15 mmol) en el transcurso de 5 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con
5 DMF (10 ml) seguido de la adición de azida sódica (0,837 g, 12,9 mmol) en una única porción. La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar lentamente a 23 ºC. Después de agitar durante 12 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua, se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gradiente (EtOAc al 30-80 %/hexanos) para proporcionar 1,7 g (89 %) de azida 214.
Parte B.
15 A una solución a 0 ºC de (+)-isopinocamfenilamina (5,75 ml, 34,3 mmol) en THF (60 ml) se le añadió DIBAL 2 M en tolueno (14,3 ml, 28,6 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se añadió a una solución de la lactona 214 (2,54 g, 5,72 mmol) disuelta en THF (10 ml). La mezcla de reacción combinada se agitó durante 2 h, después se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía una solución saturada de sales de Rochelle y EtOAc. Después de agitar durante 5 h. la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó (MgSO4),
20 se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gradiente (EtOAc al 30-70 %/hexanos) para proporcionar 2,79 g (82 %) de azida 215.
Parte C.
La isoxazolidina 215 (302 mg, 0,505 mmol), pinnacol boronato 49 (368 mg, 1,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,101 mmol), acetato potásico (65 mg, 0,657 mmol) y carbonato de cesio (494 mg, 1,52 mmol) se disolvieron en DMSO anhidro (5 ml) y se lavaron abundantemente a presión positiva de argón. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH 4 con HCl 6 M. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gradiente (acetona al 10-35 %/hexanos) para proporcionar 170 mg (53 %) de ácido bifenilo 216.
Parte D.
10 El ácido bifenilo 216 (320 mg, 0,504 mmol) y HBTU (287 mg, 0,756 mmol) se disolvieron en DMF (5 ml) seguido de la adición de (R)-1-metilpirrolidin-3-amina (101 mg, 1,01 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite en bruto se purificó por
15 cromatografía ultrarrápida en gradiente (MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar 176 mg (49 %) de azida 217.
Parte E.
20 La azida 217 (13 mg, 0,018 mmol) y ditiotreitol (8,7 mg, 0,054 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml) seguido de la adición de DBU (8,5 ul, 0,054 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC (Acetonitrilo/bicarbonato de amonio acuoso 40 mmol), para producir 6 mg (47 %) de amina 213. EM ((IEN(+)) m/e 691,5 (M+H)+.
Ejemplo 80
Parte A.
El compuesto 218 se obtuvo usando el compuesto 21 y después del protocolo que se ha descrito en el Ejemplo 79. EM ((IEN(+)) m/e 783,1 (M+H)+.
Ejemplo 81
Parte A.
15 A una solución de MgCl2 (malla 325 en polvo, 5,0 g, 52 mmol, 2 equiv.), paraformaldehído (3,0 g, 79 mmol, 3 equiv.) y Et3N (7,0 ml, 52 mmol, 2 equiv.) en THF (60 ml) se le añadió 220 (5,0 g, 26 mmol, 1 equiv.), se calentó en el microondas a 160 ºC durante 15 min. El análisis por TLC (3:2 de Hexano:DCM) mostró el consumo completo de 220. El THF se evaporó y la mezcla de reacción se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 5,2 g de 221 que se usó sin purificación. Rendimiento del 93 %.
Parte B.
A una solución de 221 (6,0 g, 31 mmol, 1 equiv.) en DMF (38 ml) se le añadió K2CO3 (3,0 g, 41 mmol, 1,3 equiv.), se agitó a ta durante 10 min, dando como resultado una suspensión. Se añadió gota a gota yodometano (3,0 ml, 41
5 mmol, 1,3 equiv.) y se dejó en agitación a ta durante una noche. El análisis por TLC (9:1 de Hexano:EtOAc) no mostró 221 restante. La mezcla se diluyó en agua y se extrajo con EtOAc. El producto orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 222 en forma de un aceite. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM al 50 % en hexano) para proporcionar 2,4 g de 222 en forma de un sólido de color blanco.
Parte C.
15 A una solución de 222 (2,5 g, 11 mmol, 1 equiv.) en MeOH-THF (3:1, 20 ml) se le añadió en una porción una solución acuosa de clorhidrato de sal hidroxilamina (0,75 g, 11 mmol, 1,2 equiv. en 4 ml de agua). El pH se ajustó a 9 con NaOH (6 N) y se agitó a ta durante 1 h, donde el análisis por TLC (2:1 Hexano:EtOAc) mostró el consumo completo de 222. Se añadió NaBH3CN (1,3 g, 21 mmol, 2 equiv.) con un cristal de rojo de metilo y la solución se acidificó a pH 2-3 usando HCl en MeOH (20 V/V). El pH de la solución de reacción se mantuvo a pH 3 en el
20 transcurso de 12 h mediante la adición de pequeñas cantidades de la solución de HCl metanólica, donde se basificó a pH 9 con NaOH (2 N). La solución se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color naranja. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 55 % en Hexano) para proporcionar 2,7 g de 223 en forma de un sólido de color crema.
25 Parte D.
A una solución de 223 (1,8 g, 7,0 mmol, 1 equiv.) y éster de glioxilato 224 (1,0 g, 9,0 mmol 1,3 equiv.) en éter
30 dietílico (20 ml) se le añadió CaCl2 anhidro (1,0 g, 9,0 mmol, 1,3 equiv.), se dejó en agitación a ta durante 3 h, dando como resultado una suspensión. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite con lavado con DCM y éter. La solución de color amarillo resultante se concentró al vacío para proporcionar 2,0 g de 225 en forma de un aceite de color amarillo y se usó directamente sin purificación.
35 Parte E.
A una solución de 225 (0,497 g, 1,48 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro (10 ml) se le añadieron (S,Z)-5-tercbutildimetilsiloxi)pent-3-en-2-ol 6 (0,5 ml, 1,77 mmol, 1,2 equiv.) y Ti(iOPr)4 (0,65 ml, 2,22 mmol, 1,5 equiv.) y se 5 calentó en el microondas a 140 ºC durante 15 min. El análisis por TLC (30:1 de DCM:Et2O) mostró el consumo de la nitrona 225 y el alcohol alílico 6. Se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (1 ml) en EtOAc (1 ml) y la solución de color pardo oscuro se dejó en agitación a ta durante una noche. La solución de color pardo oscuro se diluyó con EtOAc y se inactivó con una solución de sal de Rochelle, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel
10 de sílice, 10 % EtOAc en Hexano) para proporcionar 0,490 g de 226 en forma de un aceite de color pardo.
Parte F.
15 A una solución de 226 (0,40 g, 0,903 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml) se le añadió HCl 6 N concentrado (0,45 ml, 2,71 mmol, 3 equiv.) y se agitó a ta durante 2 h. El análisis por TLC (1:2 de hexano:EtOAc) de la alícuota neutralizada mostró el consumo completo de 226. La reacción se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El material en bruto
20 se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 50 % en Hexano) para proporcionar 0,251 g de 227 en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento del 81 %.
Parte G.
A una solución de (+-) isocamfenilamina (0,314 g, 2,0 mmol, 2 equiv.) lavada abundantemente con Ar en DCM anhidro (5 ml), se le añadió gota a gota Me3Al (solución 2 M en Hexano, 0,513 ml, 1,02 mmol, 2 equiv.) durante 20 min y la solución transparente resultante se agitó durante 40 min a ta. Se añadió gota a gota una solución de la 30 lactona 227 (0,4 g, 0,1,0 mmol, 1 equiv.) en DCM (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h hasta que todo el 227 se consumió como se indica por TLC (2:1 de EtOAc:Hexano) La reacción se diluyó con DCM y se interrumpió en la adición gota a gota a una solución en agitación rápida de sal de Rochelle, y se agitó a ta durante 2
h. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar un
aceite de color amarillo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 50 % 35 en Hexano) para proporcionar 0,33 g de 228 en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento del 53 %
Parte H.
5 A una solución de isoxazolidina 228 (100 mg, 0,179 mmol, 1 equiv.) en DMSO (5 ml), lavada abundantemente con argón, se le añadieron el pinacolboronato (68 mg, 0,232 mmol, 1,3 equiv.), acetato potásico (26 mg, 0,268 mmol, 1,5 equiv.) y carbonato de cesio (175 mg, 0,526 mmol, 3 equiv.). Tras la agitación durante 10 min, se añadió en una única porción Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0,036 mmol, 0,2 equiv.). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 4 h y después se
10 dejó enfriar a ta. Se añadieron EtOAc y salmuera y el pH se ajustó a 3-4 con HCl (2 N). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo-negro. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 4 % en DCM) para proporcionar 35 mg de 229 en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento del 30 %.
15 Parte I.
A una solución de 229 (35 mg, 0,055 mmol, 1 equiv.) en DCM (3 ml) se le añadieron Et3N (23 ul, 0,165 mmol, 3
20 equiv.) y HBTU (42 mg, 0,110 mmol, 2 equiv.) y se dejó en agitación a ta durante 10 min. A esta solución se le añadió la amina (9,8 mg, 0,055 mmol, 1 equiv.) y se dejó en agitación a ta durante 2 h. La reacción se recogió en DCM, se lavó con K2CO3, agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color pardo. El material en bruto se diluyó con MeOH (2 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mM) para proporcionar 13 mg de 219 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 20 %
Ejemplo 82
30 Parte A
El aldehído 231 (12 g, 33 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (2,7 g, 39 mmol, 1,18 equiv.) se disolvieron
en THF/MeOH (3:1, 60 ml). Se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6 N. La mezcla de reacción se
5 agitó a ta durante una noche y después se añadió NaBH3CN (3,1 g, 49 mmol) seguido de un cristal de naranja de
metilo. El pH se ajustó a 3 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la
adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de NaBH3CN (1 g, 13 mmol, 0,4
equiv.). La solución se agitó durante 16 h, después se neutralizó a pH 7 y se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con
agua (3 x 10 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó 10 por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100 %/hexano) para proporcionar 8 g del compuesto 232.
Rendimiento del 64 %.
Parte B
A una solución de 232 (0,486 g, 1,83 mmol, 1 equiv.) y éster de glioxilato (0,285 g, 2,37 mmol 1,3 equiv.) en éter dietílico (10 ml) se le añadió CaCl2 anhidro (0,263 g, 2,37 mmol, 1,3 equiv.), se dejó en agitación a ta durante 3 h, dando como resultado una suspensión. La suspensión se filtró a través de un lecho Celite con lavado con DCM y
20 éter. La solución de color amarillo resultante se concentró al vacío para proporcionar 0,497 g de 233 en forma de un aceite de color amarillo y se usó directamente sin purificación.
Parte C
La nitrona 233 (5 g, 11 mmol, 1 equiv.), alcohol alílico 6 (2 g, 11 mmol, 1 equiv.) y Ti(iOPr)4 (4 g, 4 ml, 13 mmol, 1,18 equiv.) se disolvieron en tolueno (40 ml) y se calentaron en un microondas a 120 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (4 ml) .. Después de agitar
30 durante 2 h, se añadió EtOAc (10 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hexano al 10-30 %-EtOAc) para proporcionar 2,5 g del compuesto 234. Rendimiento del 35 %.
Parte D
5 A una solución de PMB éter 234 (2 g, 3 mmol, 1 equiv.) en DCM (150 ml) se le añadió gota a gota TFA (3 g, 31 mmol, 10,33 equiv.) a 0 ºC. La solución se agitó durante 1,5 h y se inactivó con NaHCO3 saturado (60 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre sílice (hexano al 10-30 %-EtOAc) para proporcionar 1,2 g del compuesto 235. Rendimiento del 74 %.
Parte E
15 A una solución de (+) isopinocamfenilamina (0,6 g, 0,7 ml, 4 mmol, 2 equiv.) en DCM (10 ml) a ta se le añadió gota a gota Me3Al (0,4 g, 3 ml, solución 2 M en tolueno, 6 mmol, 3 equiv.) durante 2,5 min. La solución se agitó a ta durante 10 min antes de la adición gota a gota de una solución de la lactona 235 (1 g, 2 mmol, 1 equiv.) en DCM (15 ml). La reacción se agitó durante 24 h, se diluyó con DCM (125 ml) y una solución saturada de sal de Rochelle (125 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h hasta que se formaron dos fases. Las capas se separaron y la fase
20 orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano al 25 %/EtOAc) para proporcionar 0,5 g del compuesto 236. Rendimiento del 39 %.
Parte F
El fenol 236 (187 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DMF (3,5 ml) y se trató con K2CO3 (111 mg, 0,8 mmol, 3 equiv.), bromuro de alilo (49 mg, 0,4 mmol, 1,48 equiv.). La solución se agitó durante 2,5 h, se diluyó con agua y se
30 extrajo con éter dietílico (3 x 4 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido. El sólido resultante se disolvió en THF/Et3N (1:1, 6 ml) y se trató con una solución de HF/piridina (1 ml) a 0 ºC. La solución se agitó durante 1 h a ta, se inactivó con TMSOMe (25 ml) y se concentró al vacío para proporcionar un sólido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 20 %/hexano) para proporcionar 0,21 g del compuesto 237 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 67 %.
Parte G
A una solución del alqueno 237 (0,14 g, 0,2 mmol, 1 equiv.) en t-BuOH (16 ml), THF (8 ml) y H2O (2 ml) se le añadió NMO (80 mg, 0,8 mmol, 4 equiv.) seguido de la adición gota a gota de OsO4 (0,21 g, 2,9 ml, solución al 2,5 % en 25 metil-2-propanol, 0,02 mmol, 0,1 equiv.). Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y salmuera y Na2S2O3 al 10 % y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 60 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en THF/agua (10:1, 1,2 ml), se trató con ácido peryódico (80 mg, 0,4 mmol, 2 equiv.) en una única porción y se agitó durante 12 h. La solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con salmuera, se secó 10 sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El aceite resultante se suspendió en DCM (5 ml) y se trató con AcOH (10 ul), morfolina (40 mg, 0,4 mmol, 2 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (140 mg, 0,4 mmol, 2 equiv.) y se agitó durante 12 h. La solución se diluyó con NaOH 0,1 M (1 ml), NaCl saturado (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). El producto orgánico combinado se concentró al vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH/AcOH, 99,5:0:0,5 a 97,5:2:0,5) para
15 proporcionar 75 mg del compuesto 238.
Parte H
20 Un matraz que contenía yoduro de arilo 238 (25 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.), pinacolboronato (17 mg, 0,06 mmol, 1,5 equiv.), KOAc (5 mg, 0,048 mmol, 1,2 equiv.), carbonato de cesio (39 mg, 0,12 mmol, 3 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (6,5 mg, 8 mmol, 0,2 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (2 ml). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. La solución se diluyó con DCM (10 ml), agua (5 ml) y el pH se ajustó a 6,8 con HCl 0,1 N. La
25 fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo oscuro. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2 al 2,5-5 %/MeOH) para proporcionar 16 mg del compuesto 239 en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 54 %.
30 Parte I
A una solución de 239 (8 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) en DMF (1,5 ml) se le añadieron HBTU (9 mg, 0,02 mmol, 1
35 equiv.), amina (4 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) y Et3N (4 mg, 5 ul, 0,04 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (0,5 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO2 40 mM) para producir 7 mg del compuesto 230. Rendimiento del 67 %. EM (IEN(+)) m/z 870,1 (M+H)+.
Ejemplo 83
Parte A
Se combinaron (3-Amino-5-carboxilfenil)boronato de metilo 241 (1,5 g, 8,3 mmol, 1 equiv.) y pinacol (2,9 g, 25 mmol, 3 equiv.) con THF (7 ml) y se calentaron en un microondas a 140 ºC durante 10 min, la mezcla de reacción se enfrió a ta y después se concentró para dar un aceite de color naranja. El material en bruto 242 se usó sin purificación
10 adicional.
Parte B
15 A una solución de anilina 242 (0,4 g, 1,9 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron bis(cloroetil)éter (0,27 g, 1,9 mmol), yoduro potásico (0,8 g, 5,7 mmol) y se calentaron a 80 ºC durante 24 h. La solución se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 5 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar éster en forma de un aceite. A una solución del éster en
20 THF (2,5 ml) se le añadió una solución de LiOH 2 N (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (10 ml), agua (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en columna (EtOAc al 30 % en hexano) para proporcionar 243 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 42 %
Parte C
Un matraz que contenía yoduro de arilo 9 (40 mg, 0,07 mmol, 1 equiv.), pinacolboronato 243 (30 mg, 0,09 mmol, 1,5 equiv.), KOAc (6,8 mg, 0,069 mmol, 1,2 equiv.), carbonato de cesio (68 mg, 0,2 mmol, 3 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (10 5 mg, 14 µmol, 0,2 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (2 ml). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. La solución se diluyó con DCM (10 ml), agua (5 ml) y el pH se ajustó a 6,8 con HCl 0,1 N. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo oscuro. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2 al 2,5-5 %/MeOH) para proporcionar 15 mg del
10 compuesto 245 en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 22 %.
Parte D
15 A una solución de 245 (10 mg, 0,015 mmol, 1 equiv.) en DCM (1 ml) se le añadieron Et3N (4 ul, 0,031 mmol, 2 equiv.) y HBTU (8,7 mg, 0,023 mmol, 1,5 equiv.) y se dejó en agitación a ta durante 10 min. A esta solución se le añadió la amina (3,3 mg, 0,023 mmol, 1,5 equiv.) y se dejó en agitación a ta durante 2 h. La reacción se recogió en DCM, se lavó con K2CO3, agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color
20 pardo. El material en bruto se diluyó con MeOH (2 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mM) para proporcionar 4 mg de 246 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 32 % EM (IEN(+)) m/z 813,0 (M+H)+.
Ejemplo 84
Parte A
A una solución de 248 (5 g, 17 mmol, 1 equiv.) y PyBop (11,6 g, 22 mmol, 1,3) en DCM (60 ml) se le añadió dimetilamina (1,5 g, 17 ml, 34 mmol, 2 equiv.) a 0 ºC. La solución se agitó durante 10 min seguido de la adición gota
5 a gota de DIPEA (4,4 g, 5,9 ml, 34 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante 6 h, la solución se diluyó con NaHCO3 sat. (40 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se separaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano al 50-100 %/EtOAc) para proporcionar 249 en forma de un aceite transparente.
Parte B
15 A una solución de amida 249 (4,5 g, 14 mmol, 1 equiv.) en DCM (100 ml) se le añadió TFA (10 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 2 h a ta, el disolvente se retiró al vacío para proporcionar un aceite. El aceite resultante se suspendió en THF y se enfrió a 0 ºC, al que se le añadió en porciones LiAlH4 (4 g, 108 mmol, 6,8 equiv.) y se calentó a reflujo durante 12 h en una atmósfera de argón. La solución se enfrió a ta y se inactivó con agua (4 ml), se dejó en agitación durante 5 min seguido de NaOH al 15 % (4 ml) y se agitó durante 5 min más, y finalmente se añadió agua
20 (12 ml) y la suspensión se agitó hasta que se formó el precipitado de color blanco. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 250 en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional.
Parte C
El ácido bifenilo 10 (40 mg, 0,064 mmol, 1 equiv.) y HBTU (49 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.) se disolvieron en DMF (1 ml) seguido de la adición de N,N-dimetil-1-((2S,5R)-5-fenilpirrolidin-2-il)metanamina 250 (23 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). 30 La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se diluyó con EtOAc y se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2-5 %/DCM, Et3N al 0,1 %) para proporcionar 23 mg de bifenil amida
247. Rendimiento del 45 %. 35
Ejemplo 85
Parte A
El ácido bifenilo 10 (40 mg, 0,064 mmol, 1 equiv.) y HBTU (49 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.) se disolvieron en DMF (1 ml) seguido de la adición de (S)-N1,N1-dimetil-3-(tiofen-2-il)propano-1,2-diamina (23 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se diluyó con EtOAc y se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. 10 La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2-5 %/DCM, Et3N al 0,1 %) para proporcionar 23 mg de bifenil amida
251. Rendimiento del 45 %.
15 Ejemplo 86
Parte A.
El ácido bifenilo 216 (130 mg, 0,205 mmol, 1 equiv.), Et3N (62 ul, 0,615 mmol, 3 equiv.) y HBTU (155 mg, 0,410 mmol, 2 equiv.) se disolvieron en DCM (5 ml) seguido de la adición de amina (74 mg, 0,410 mmol, 2 equiv.). 25 Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y una solución saturada de
bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar 49 mg de azida 253. Rendimiento del 30 %.
Parte B.
La azida 217 (30 mg, 0,038 mmol, 1 equiv.) y ditiotreitol (17 mg, 0,113 mmol, 3 equiv.) se disolvieron en DMF (1 ml) 10 seguido de la adición de DBU (17 ul, 0,113 mmol, 3 equiv.). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa (CH3CN/agua con NH4HCO3 40 mM), para producir 17 mg de amina
253. Rendimiento del 62 %
Ejemplo 87
Parte A.
Un matraz que contenía boronato (20 mg, 0,035 mmol, 1 equiv.), ácido 3,4-dibromobenzoico (30 mg, 0,11 mmol, 3 equiv.), carbonato de cesio (50 mg, 1 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (5 mg, 0,03 mmol, 1 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0,003 mmol, 0,1 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (1 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h
25 y después a 45 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua (30 ml) y DCM (20 ml) y se acidificó con HCl 6 M hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 1. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo (2 x 20 ml de DCM). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color pardo.
30 A una alícuota que contenía aprox. 50 % de este aceite en bruto (0,019 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se le añadieron la amina (8 ul, 0,04 mmol, 2 equiv.), DIEA (10 ul) y HBTU (15 mg, 0,04 mmol, 2 equiv.). Cuando la reacción apareció completa por HPLC, la mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25 % � 80 %) para dar 254 en forma de un sólido de color blanco (4 mg, 27 %).
EM (IEN(+)) m/e 807,6 (M+H)+.
Ejemplo 88
Parte A.
10 Un matraz que contenía boronato (30 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.), ácido 3,4-diclorobenzoico (20 mg, 0,1 mmol, 2 equiv.), S-Phos (2 mg, 0,005 mmol, 0,1 equiv.), fosfato potásico (50 mg, 0,2 mmol, 4 equiv.) y una pizca de acetato de paladio se purgó con argón y se añadió THF (2 ml). La mezcla se calentó a 40 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 M y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
15 Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color pardo.
A una alícuota que contenía este aceite en bruto (0,05 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se le añadieron (S)-N1,N1dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (30 ul, 0,15 mmol, 3 equiv.) y HBTU (30 mg, 0,08 mmol, 1,5 equiv.). Cuando la reacción pareció completa por HPLC, la mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa
20 (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25 % � 80 %) para dar 255 en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 8 %). EM (IEN(+)) m/e 761,7 (M+H)+.
Ejemplo 89
Parte A.
El compuesto 256 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 88. EM (IEN(+)) m/e 749,6 (M+H)+.
Ejemplo 90
10 Parte A.
Una solución del compuesto 1 en bruto (8 mg, 0,01 mmol, 1 equiv.) en MeCN (500 ul) se trató en porciones con una
15 solución 1:100 de bromo en MeCN hasta que el análisis por CL mostró el consumo de 1. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25 % � 80 %) para dar una mezcla inseparable que pareció contener por RMN aproximadamente cantidades iguales de 257 y 258, en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 30 %). EM (IEN(+)) m/e 830,6 (M+H)+.
20 Ejemplo 91
Parte A.
A una alícuota del ácido en bruto (ejemplo 3 parte G) (0,024 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se le añadieron amina (11 ul, 0,05 mmol, 2 equiv.) y HBTU (30 mg, 0,08 mmol, 3 equiv.). Cuando la reacción pareció completa por HPLC, la mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25
10 % � 80 %) para dar 259 en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 17 %). EM (IEN(+)) m/e 750,6 (M+H)+.
Ejemplo 92
Parte A.
20 Al ácido 10 (10 mg, 0,016 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se le añadieron DIEA (10 ul), H-L-Leu-NH2HCl (8 mg, 0,05 mmol, 3 equiv.) y HBTU (20 mg, 0,05 mmol, 3 equiv.). Cuando la reacción pareció completa por HPLC, la mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25 % � 80 %) para dar 260 en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 25 %). EM (IEN(+)) m/e 722,6 (M+H)+.
25 Ejemplo 93
Parte A.
Un matraz que contenía yoduro 9 (200 mg, 0,35 mmol, 1 equiv.), boronato (126 mg, 0,7 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (340 mg, 1 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (35 mg, 0,35 mmol, 1 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,035 mmol, 0,1 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (11 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h, después
10 se añadió más cantidad de Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,035 mmol, 0,1 equiv.) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se trató con bromuro de tetrabutilamonio (230 mg) y se extrajo en agua (30 ml) 3 x 30 ml de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color pardo.
15 A una alícuota que contenía aprox. 50 % de este aceite en bruto (0,017 mmol, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añadieron amina (25 mg, 0,017 mmol, 1 equiv.) y HBTU (200 mg, 0,5 mmol, 3 equiv.). Cuando la reacción pareció completa por HPLC, la mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25 % � 80 %) para dar 261 en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN(+)) m/e 708,5 (M+H)+.
Ejemplo 94
25 Parte A.
Un matraz que contenía amina 261 (12 mg, 0,017 mmol, 1 equiv.) en DCM (1 ml) y MeOH (100 ul) se le añadieron DIEA (10 ul, 0,05 mmol, 3 equiv.) y anhídrido acético (5 ul, 0,05 mmol, 3 equiv.). Después de agitar durante una
5 noche, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso y se extrajo (3 x 5 ml de DCM). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 262 en forma de un sólido de color parduzco (3 mg 22 %). EM (IEN(+)) m/e 750,8 (M+H)+.
Ejemplo 95
Parte A.
El compuesto 263 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 88 usando (R)-N1,N1,4trimetilpentano-1,2-diamina en lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 9 mg (53 %). EM (IEN(+)) m/e 738,5 (M+H)+.
Ejemplo 96
Parte A.
El compuesto 264 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 88, usando (S)-N1,N1-dimetil3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimiento del 3 mg (16 %). EM (IEN(+)) m/e 772,5 (M+H)+.
Ejemplo 97
10 Parte A.
El compuesto 265 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 88, usando amina 266 en 15 lugar de (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina y el ácido del intermedio que se ha descrito en el Ejemplo 95 parte A. Rendimiento de 3 mg (16 %). EM (IEN(+)) m/e 786,5 (M+H)+.
Ejemplo 98
Parte A.
25 Una alícuota de 261 en bruto (0,03 mmol, 1 equiv.) en MeOH (1 ml) se trató con acetaldehído (20 ul, 0,3 mmol, 10 equiv.) y cianoborohidruro sódico (8 mg, 0,12 mmol, 4 equiv.). Se añadió ácido acético (5 ul) y la solución se agito durante una noche a 50 ºC. Cuando la reacción pareció completa por HPLC, la mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25 % � 80 %) para dar 267 en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 15 %). EM (IEN(+)) m/e 764,7 (M+H)+.
Ejemplo 99
Parte A.
10 El compuesto 268 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 98, usando glutaraldehído en lugar de acetaldehído. Rendimiento del 3 mg (14 %). EM (IEN(+)) m/e 776,6 (M+H)+.
Ejemplo 100
Parte A.
20 Una alícuota de 261 en bruto (0,03 mmol, 1 equiv.) en MeOH (1 ml) se trató con acetaldehído (10 ul, 0,15 mmol, 5 equiv.) y cianoborohidruro sódico (6 mg, 0,09 mmol, 3 equiv.). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25 % � 80 %) para dar 269 en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 14 %). EM (IEN(+)) m/e 736,6 (M+H)+.
Ejemplo 101
Parte A.
El compuesto 270 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 94, usando isobutaraldehído en lugar de acetaldehído. Rendimiento del 3 mg (14 %). EM (IEN(+)) m/e 764,7 (M+H)+.
Ejemplo 102
Parte A.
15 La mezcla de reacción en bruto de la producción de 270 (0,03 mmol, 1 equiv.) se destiló de todos los volátiles al vacío y se recogió en MeOH (1 ml). Se añadieron ácido acético (5 ul), formalina al 37 % (10 ul) y cianoborohidruro sódico (4 mg, 0,8 mmol, 3 equiv.). Después de 4 h, la mezcla se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/formiato amónico 40 mM al 25 % � 80 %) para dar 271 en forma de un sólido de color blanco (3
20 mg, 14 %). EM (IEN(+)) m/e 778,7 (M+H)+.
Ejemplo 103
Parte A.
A una solución de 216 (45,4 mg, 0,07 mmol, 1 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadieron TEA (30 µl, 0,22 mmol, 3 equiv.) y HBTU (54,2 mg, 0,14 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 10 min. Después, se añadió
5 diamina 142 (28,7 mg, 0,11 mmol, 1,5 equiv.). Después de agitar a ta durante 2 h, la mezcla se diluyó con DCM (15 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 80 %/DCM con trietilamina al 1 %-MeOH al 5 %/DCM con trietilamina al 1 %) para dar 40 mg de 273. Rendimiento del 69 %. EM (IEN(+)) m/z 811,28 M+.
Parte B.
15 A una solución de 273 (40 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) en DMF (2 ml) a 0 ºC se le añadieron ditiotreitol (22,8 mg, 0,15 mmol, 3 equiv.) y DBU (22,3 µl, 0,15 mmol, 3 equiv.). La solución se agitó a 0 ºC durante 30 min. La reacción en bruto se mantuvo a 0 ºC y se purificó por HPLC para dar 16 mg de 272. Rendimiento del 41 %. EM (IEN(+)) m/z 785,33 M+.
20 Ejemplo 104
Parte A.
A una solución de 1-bromo-5-cloro-2 metoxifenilo 275 (2,5 g, 11 mmol, 1 equiv.) en DCM (100 ml) se le añadió gota a gota BBr3 (solución 1 M en DCM, 38,5 mmol, 3,5 equiv.) durante 20 min a -40 ºC. La solución se calentó a ta y se 30 agitó durante 12 h. El análisis por TLC (3:2 de Hexano:DCM) mostró el consumo completo de 275. La solución se
inactivó con NaHCO3 y se agitó hasta que aparecieron dos fases. El producto orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 0,80 g de 276 en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación. Rendimiento del 32 %
Parte B.
A una solución de MgCl2 (malla 325 en polvo, 0,734 g, 7,71 mmol, 2 equiv.), paraformaldehído (0,347 g, 11,57 mmol,
10 3 equiv.) y Et3N (1,08 ml, 7,71 mmol, 2 equiv.) en THF (20 ml) se le añadió 276 (0,800 g, 3,68 mmol, 1 equiv.) y se calentó en el microondas a 160 ºC durante 15 min. El análisis por TLC (3:2 Hexano:DCM) mostró el consumo completo de 3. El THF se evaporó y la mezcla de reacción se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 0,52 g de 277 que se usó sin purificación. Rendimiento del 47 %
15 Parte C.
A una solución de 277 (0,518 g, 2,2 mmol, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,456 g, 3,3 mmol, 1,5
20 equiv.), se agitó a ta durante 10 min, dando como resultado una suspensión. Se añadió gota a gota yodometano (0,206 ml, 3,3 mmol, 1,5 equiv.) y se dejó en agitación a ta durante una noche. El análisis por TLC (9:1 de Hexano:EtOAc) no mostró 277 restante. La mezcla se diluyó en agua y se extrajo con EtOAc. El producto orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 0,505 g de 278 en forma de un aceite de color naranja que se usó sin purificación. Rendimiento del 92 %
Parte D.
30 A una solución de 278 (0,505 g, 2,02 mmol, 1 equiv.) en MeOH-THF (3:1, 5 ml) se le añadió en una porción una solución acuosa de hidroxilamina (0,169 g, 2,43 mmol, 1,2 equiv. en 2,5 ml de agua). El pH se ajustó a 9 con NaOH (6N), y se agitó a ta durante 1 h, donde el análisis por TLC (2:1 de Hexano:EtOAc) mostró el consumo completo de
278. Se añadió NaBH3CN (0,254 g, 2,43 mmol, 2 equiv.) con una mota de rojo de metilo y la solución se acidificó a pH 2-3 usando HCl en MeOH (20 V/V). El pH de la solución de reacción se mantuvo a pH 3 en el transcurso de 12 h
35 mediante la adición de pequeñas cantidades de la solución HCl metanólica, donde se basificó a pH 9 con NaOH (2 N). La solución se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color naranja. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 55 % en Hexano) para proporcionar 0,486 g de 279 en forma de un sólido de color crema. Rendimiento del 90 %.
Parte E.
A una solución de 279 (0,486 g, 1,83 mmol, 1 equiv.) y éster de glioxilato (0,285 g, 2,37 mmol 1,3 equiv.) en éter dietílico (10 ml) se le añadió CaCl2 anhidro (0,263 g, 2,37 mmol, 1,3 equiv.), se dejó en agitación a ta durante 3 h, 5 dando como resultado una suspensión. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite con lavado con DCM y éter. La solución de color amarillo resultante se concentró al vacío para proporcionar 0,497 g de 280 en forma de un aceite de color amarillo y se usó directamente sin purificación. EM (IEN(+)) m/z 337,8 (M+H)+ Rendimiento del 81 %.
Parte F.
A una solución de 280 (0,497 g, 1,48 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro (10 ml) se le añadieron (S,Z)-5-terc
butildimetilsiloxi)pent-3-en-2-ol 6 (0,5 ml, 1,77 mmol, 1,2 equiv.) y Ti(OiPr)4 (0,65 ml, 2,22 mmol, 1,5 equiv.) y se 15 calentó en el microondas a 140 ºC durante 15 min. El análisis por TLC (30:1 de DCM:Et2O) mostró el consumo de la
nitrona 280 y el alcohol alílico 6. Se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (1 ml) en EtOAc (1 ml) y la solución de
color pardo oscuro se dejó en agitación a ta durante una noche. La solución de color pardo oscuro se diluyó con
EtOAc, se inactivó con una solución de sal de Rochelle, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al
vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel 20 de sílice, EtOAc al 10 % en Hexano) para proporcionar 0,490 g de 281 en forma de un aceite de color pardo. EM
(IEN(+)) m/z 521,9 (M+H)+ Rendimiento del 64 %
Parte G.
A una solución de 281 (0,470 g, 0,903 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml) se le añadió HCl 6 N concentrado (0,45 ml, 2,71 mmol, 3 equiv.) y se agitó a ta durante 2 h. El análisis por TLC (1:2 de hexano:EtOAc) de una alícuota neutralizada mostró el consumo completo de 281. La reacción se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se
30 lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 50 % en Hexano) para proporcionar 0,251 g de 282 en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN(+)) m/z 407,7 (M+H)+ Rendimiento del 70 %
Parte H.
A una solución de (+-)isocamfenilamina (0,291 g, 1,897 mmol, 3 equiv.) lavada abundantemente con Ar en DCM anhidro (3 ml), se le añadió gota a gota Me3Al (solución 2 M en Hexano, 0,632 ml, 1,26 mmol, 2 equiv.) durante 20 5 min y la solución transparente resultante se agitó durante 40 min a ta. Se añadió lentamente una solución de la lactona 282 (0,264 g, 0,632 mmol, 1 equiv.) en DCM (3 ml) mediante un matraz con cánula, volviendo la reacción de color amarillo con desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. El análisis por TLC (2:1 de EtOAc:Hexano) mostró una reacción transparente con una mancha de realización marginalmente más rápida. La reacción se diluyó con DCM y se interrumpió en la adición gota a gota a una solución en agitación rápida de sal de
10 Rochelle y se agitó a ta durante 2 h. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar una goma de color amarillo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 50 % en Hexano) para proporcionar 0,237 g de 283 en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN(+)) m/z 560,8 (M+H)+ Rendimiento del 67 %
15 Parte I.
A una solución de isoxazolidina 283 (100 mg, 0,179 mmol, 1 equiv.) en DMSO (5 ml), lavada abundantemente con
20 argón, se le añadieron pinacolboronato (68 mg, 0,232 mmol, 1,3 equiv.), acetato potásico (26 mg, 0,268 mmol, 1,5 equiv.) y carbonato de cesio (175 mg, 0,526 mmol, 3 equiv.). Tras la agitación durante 10 min, se añadió en una única porción Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0,036 mmol, 0,2 equiv.). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 4 h y después se dejó enfriar a ta. Se añadieron EtOAc y salmuera y el pH se ajustó a 3-4 con HCl (2 N). Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de
25 color pardo-negro. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 4 % en DCM) para proporcionar 35 mg de 284 en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN(+)) m/z 644,0 (M+H)+ Rendimiento del 30 %
Parte I.
A una solución de 284 (35 mg, 0,055 mmol, 1 equiv.) en DCM (3 ml) se le añadieron Et3N (23 ul, 0,165 mmol, 3 equiv.) y HBTU (42 mg, 0,110 mmol, 2 equiv.) y se dejó en agitación a ta durante 10 min. A esta solución se le
35 añadió (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (9,8 mg, 0,055 mmol, 1 equiv.) y se dejó en agitación a ta durante 2 h. La reacción se recogió en DCM, se lavó con K2CO3, agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color pardo. El material en bruto se diluyó con MeOH (2 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH4HCO3 40 mM) para proporcionar 13 mg de 274 en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN(+)) m/z 804,2 (M+H)+ Rendimiento del 30 %
Ejemplo 105
Parte A.
10 Se disolvió ácido 3-amino-5-boronobenzoico (1 g, 5,5 mmol) en 25 ml de MeOH y se añadieron 412 ul de una solución al 37 % de formaldehído (0,166 mg, 5,5 mmol, 1 equiv.). Se añadió cianoborohidruro sódico (347 mg, 5,5 mmol, 1 equiv.) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se secó a través de evaporación rotatoria y el material resultante se purificó sobre gel de sílice (MeOH al 5-10 % en DCM que contenía ácido acético al 0,2 %) para obtener 285 (333 mg, rendimiento del 31 %). El producto monoalquilado se llevó a una
15 segunda alquilación reductora.
Parte B.
20 Se añadieron el ácido borónico 285 (102 mg, 0,5 mmol) 2 ml de MeOH y 100 ul de 3 (92 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). Se añadió cianoborohidruro sódico (49 mg, 0,75 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solución se secó a través de evaporación rotatoria y el material resultante se purificó sobre gel de sílice (MeOH al 5-10 % en DCM que contenía ácido acético al 0,2 %) para obtener 286 (333 mg).
25 Rendimiento del 31 %.
Parte C.
Se disolvió ácido borónico 286 (162 mg, 0,280 mmol) en DMSO (7 ml) y se añadieron acetato potásico (28 mg, 0,280 mmol, 1 equiv.) y carbonato de cesio (277 mg, 0,850 mmol, 3 equiv.). Se añadió yodo 9 (100 mg, 0,280 mmol,
5 1 equiv.) y la solución agitada se desgasificó sometiendo el matraz a tres pulsos de 60 segundos de vacío alternativo y ciclos de purga de argón. Se añadió un catalizador de paladio 287 (46 mg, 0,057 mmol, 0,2 equiv.) y la solución se calentó a 60 grados durante 2 horas. La reacción se acidificó a pH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5 % en DCM) para proporcionar 288 (94 mg). Rendimiento del 44 %.
Parte D.
15 El ácido bifenilo 288 (50 mg, 0,066 mmol) se disolvió en DMF (0,5 ml) y se combinó con (S)-N1,N1-dimetil-3fenilpropano-1,2-diamina (13 mg, 0,073 mmol, 1,1 equiv.). Se añadió trietilamina (27 ul, 0,2 mmol, 3 equiv.) seguido de HBTU (25 mg, 0,066 mmol, 1 equiv.). Después de 4 horas, la reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5 % en DCM, que contenía NH4OH al 0,2 %) para producir 289 (42 mg). Rendimiento del 69 %.
Parte E.
25 Se disolvió TBS éter 289 (42 mg, 0,046 mmol) en THF (1 ml) y se añadió HF-piridina (30 ul, 0,092 mmol, 2 equiv.). Después de 6 horas de agitación, el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5 % en DCM, que contenía NH4OH al 0,2 %) para producir 285 (4,5 mg). Rendimiento del 12 %. EM (IEN(+)) m/e 800,5 (M+H)+.
30 Ejemplo 106
Parte A.
El ácido bifenilo 288 (25 mg, 0,033 mmol) se disolvió en DMF (0,5 ml) y se combinó con amina 150 (10 mg, 0,033 mmol, 1 equiv.). Se añadió trietilamina (14 ul, 0,099 mmol, 3 equiv.) seguido de HBTU (13 mg, 0,033 mmol, 1 10 equiv.). Después de 4 horas, la reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5 %-10 % en DCM) para producir 291 (9 mg). Rendimiento del 27 %.
Parte B.
Se disolvió TBS éter 291 (9 mg, 0,009 mmol) en THF (0,4 ml) y se añadió HF-piridina (2,7 ul, 0,022 mmol, 2,5 equiv.). Después de 12 horas de agitación, el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5 % en DCM, que contenía NH4OH al 0,2 %) para producir 289 (2 mg). Rendimiento del 25 %. EM (IEN(+)) m/e 893,5
20 (M+H)+.
Ejemplo 107
Parte A.
5 A una solución de yodo-núcleo 9 (1,00 g, 1,74 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (20 ml) en una atmósfera de Ar se le añadieron carbonato de cesio (1,71 g, 5,24 mmol, 3,0 equiv.), acetato potásico (171 mg, 1,74 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 3,5-diformilfenilborónico (622 mg, 3,49 mmol, 2,0 equiv.). La solución se desgasificó mediante burbujeo de Ar a través de ésta durante 5 min. Después, se añadió un aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (285 mg, 0,35 mmol, 0,2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 1 h. La reacción se dejó enfriar a ta, se interrumpió con
10 salmuera (20 ml) y se diluyó con AcOEt (20 ml). Las capas se separaron y la orgánica se lavó con salmuera (5 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex/AcOEt, 3:7, 1:4 y 0:1). El producto 293 (669 mg, 1,16 mmol, rendimiento del 66 %) se obtuvo en forma de una espuma.
15 Parte B.
A una solución de 293 (650 mg, 1,12 mmol, 1,0 equiv.) en THF (12 ml) se le añadieron una solución 2 M de
20 hidrogenofosfato sódico (842 ul, 1,69 mmol, 1,5 equiv.), isobutileno (788 ul, 11,2 mmol, 10,0 equiv.) y una solución 1 M de clorito sódico (1,35 ml, 1,35 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 50 min, se inactivó con Na2S2O3 al 10 % (10 ml), se agitó durante 15 min más, se diluyó con AcOEt (10 ml), las capas se separaron y la acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (98:2 y 9:1 de
25 DCM/MeOH). Se obtuvo 294 en forma de una espuma de color blanquecino (204 mg, 0,34 mmol, rendimiento del 31 %).
Parte C.
A una solución agitada del ácido 294 (200 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.) en DCM seco (1 ml) en una atmósfera de Ar se le añadieron (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (120 mg, 0,67 mmol, 2,0 equiv.), base de Hunig (117 ul, 0,67 mmol, 2,0 equiv.) y HBTU (191 mg, 0,50 mmol, 1,5 equiv.). Después de 1 h, la reacción se interrumpió con
35 agua (5 ml), las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de DCM/MeOH). La amida 295 (100 mg, 0,13 mmol, rendimiento del 39 %) se obtuvo en forma de una espuma.
40 Parte D.
A una solución de aldehído 295 (42 mg, 0,06 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,5 ml) y MeOH (0,45 ml) se le añadió amoniaco 0,5 M en dioxano (2,23 ml, 1,11 mmol, 20,0 equiv.) seguido de AcOH (32 ul, 0,56 mmol, 10,0 equiv.) y
5 cianoborohidruro sódico (17 mg, 0,28 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h, se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Se obtuvo una espuma de color blanco, que se purificó por HPLC preparativa para dar la amina 295 (10 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 24 %) en forma de un polvo liofilizado. EM (IEN(+)) m/e 756,46 (M+H)+.
Ejemplo 108
15 Parte A.
En un reactor cerrado herméticamente, se disolvieron ácido 3,5-dibromobenzoico (1,0 g, 3,57 mmol, 1 equiv.), N,N
20 dimetiletanolamina (735 µml, 7,15 mmol, 2 equiv.), trifosfato potásico 1,517 g, 7,15 mmol, 2 equiv.) y yoduro de cobre (I) (68 mg, 0,357 mmol, 0,1 equiv.) se disolvieron en agua (10 ml). La solución se calentó a 90 ºC durante 16 h, después se dejó enfriar a ta y se vertió sobre HCl 1 N (100 ml). La mezcla se llevó a pH ~4 usando NaOH 1 N y HCl 1 N y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y
25 90:10:1 de DCM/MeOH/AcOH del 0 al 50 %) para obtener 297 (318 mg, 1,06 mmol) en forma de un aceite. Rendimiento del 30 %.
Parte B.
Un matraz que contenía boronato (descrito en el Ejemplo 1, parte G) (194 mg, 396 mmol, 1 equiv.), bromuro 297 (142 mg, 475 mmol, 1,2 equiv.), carbonato de cesio (387 mg, 1,18 mmol, 3 equiv.), acetato potásico (39 mg, 396 5 mmol, 1 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 79 mmol, 0,2 equiv.) se purgó con argón y se añadió DMSO (2 ml). La reacción se calentó a 60 ºC durante 5 h, después se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua (100 ml) y se acidificó a pH~4 con HCl 0,02 M. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y 90:10:1 de DCM/MeOH/AcOH del 0 al 70 %)
10 para obtener 298 (155 mg, 233 mmol) en forma de un aceite. Rendimiento del 59 %.
Parte C.
15 El ácido 298 (43 mg, 65 µmol, 1 equiv.), (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (14 mg, 77 µmol, 1,2 equiv.) y HBTU (29 mg, 77 µmol, 1,2 equiv.) se dispersaron en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (27 µl, 194 µmol, 3 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 296 (3,9 mg, 4,7 mmol) en forma de un polvo liofilizado. EM (IEN(+)) m/e 826,47 (M+H)+. Rendimiento
20 del 7,3 %.
Ejemplo 109
Parte A.
A una solución de 295 (100 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) se le añadieron una solución 2 M de hidrogenofosfato sódico (99 ul, 0,20 mmol, 1,5 equiv.), isobutileno (93 ul, 1,33 mmol, 10,0 equiv.) y una solución 1 M de clorito sódico (159 ul, 0,16 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, se añadió una
5 cantidad igual de reactivos y la agitación continuó durante 30 min más. La reacción se interrumpió con Na2S2O3 al 10 % (5 ml) y se agitó durante 15 min, se diluyó con AcOEt (5 ml), las capas se separaron y la acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo 300 se usó sin purificación adicional.
10 Parte B.
A una solución agitada del ácido en bruto 300 (67 mg, 0,09 mmol, 1,0 equiv.) en DCM seco (1 ml) en una atmósfera
15 de Ar se le añadieron clorhidrato N,O-dimetil hidroxilamina 5 (21 mg, 0,22 mmol, 2,5 equiv.), base de Hunig (56 ul, 0,44 mmol, 5,0 equiv.) y HBTU (49 mg, 0,13 mmol, 1,5 equiv.). Después de 1 h, la reacción se interrumpió con agua (5 ml), las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo 301 se usó directamente en la siguiente reacción.
Parte C.
25 La amida de Weinreb en bruto 301 (35 mg, 0,04 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en THF anhidro (1 ml) en una atmósfera de Ar y se enfrió a -78 ºC. Se añadió metil litio 1,6 M en Et2O (54 ul, 0,09 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 ºC y se dejó calentar a ta. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl (5 ml) y se diluyó con Et2O (5 ml), las capas se separaron, la acuosa se extrajo con Et2O (2 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se
30 concentraron al vacío. Se obtuvo una espuma, que se purificó por HPLC preparativa para dar 299 (6 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 18 %) en forma de un polvo liofilizado. EM (IEN(+)) m/e 769,45 (M+H)+.
Ejemplo 110
Parte A.
Una solución de yoduro de arilo 215 (113 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), ácido borónico 286 (80 mg, 0,23 mmol, 1,2 equiv.), carbonato de cesio (185 g, 0,57 mmol, 3 equiv.) y acetato potásico (18,6 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) en DMSO 5 (4,8 ml) se desgasificó mediante burbujeo de argón a través de la solución durante 10 min. Después, se añadió Pd(dppf)Cl2 (27,7 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.) y el matraz se purgó con argón. La mezcla se calentó a 70 ºC durante 1
h. La mezcla de reacción se añadió en salmuera (10 ml), se acidificó con HCl 1 N hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 3, y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El aceite se purificó por cromatografía
10 sobre gel de sílice (EtOAc al 40-60 %/hexano con ácido acético al 0,25 %) para dar 17,3 mg de 303 en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento del 12 %. EM (IEN(+)) m/z 779,53 M+.
Parte B.
15 A una solución de 303 (17,3 mg, 0,022 mmol, 1 equiv.) en DCM (2 ml) se le añadieron TEA (10 µl, 0,067 mmol, 3 equiv.) y HBTU (16,8 mg, 0,044 mmol, 2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 10 min. Después, se añadió (S)N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (6 mg, 0,033 mmol, 1,5 equiv.). Después de agitar a ta durante 2 h, la mezcla se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml). La capa
20 acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 60-75 %/hexano con TEA al 0,25 %) para dar 15,1 mg de 304. Rendimiento del 72 %. EM (IEN(+)) m/z 939,68 M+.
A una solución de 304 (15,1 mg, 0,016 mmol, 1 equiv.) en THF (1,5 ml) en un tubo de poliproplileno a ta se le añadió una solución 1:1:1 de THF:HF/piridina:piridina (70 µl). La solución se agitó a ta durante 1 h, se inactivó con metoxitrimetilsilano (700 µl) y se concentró al vacío. El 305 en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación
30 adicional. EM (IEN(+)) m/z 825,44 M+.
Parte D.
A una solución de 305 (14,3 mg, 0,017 mmol, 1 equiv.) en DMF (0,6 ml) a 0 ºC se le añadieron ditiotreitol (8 mg, 0,052 mmol, 3 equiv.) y DBU (7,8 µl, 0,052 mmol, 3 equiv.). La solución se agitó a 0 ºC durante 20 min. La reacción en bruto se mantuvo a 0 ºC y se purificó por HPLC para dar 0,8 mg de 302. Rendimiento del 6 %. EM (IEN(+)) m/z 799,55 M+.
Ejemplo 111
Parte A.
Una solución de yoduro de arilo 9 (403,8 mg, 0,71 mmol, 1 equiv.), ácido borónico 285 (151 mg, 0,78 mmol, 1,1
15 equiv.), carbonato de cesio (689 g, 2,2 mmol, 3 equiv.) y acetato potásico (69,2 mg, 0,71 mmol, 1 equiv.) en DMSO (7,4 ml) se desgasificó mediante burbujeo de argón a través de la solución durante 10 min. Después, se añadió Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0,14 mmol, 0,2 equiv.) y el matraz se purgó con argón. La mezcla se calentó a 70 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se añadió en salmuera (40 ml), se acidificó con HCl 1 N hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 3, y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4,
20 se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 75-95 %/hexano con ácido acético al 0,25 %) para dar 124,3 mg de 306. Rendimiento del 29,6 %. EM (IEN(+)) m/z 596,34 (M+H)+.
Parte B.
A una solución de 306 (25 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.) en DCM (4 ml) se le añadieron TEA (17 µl, 0,12 mmol, 3 equiv.), HBTU (31,8 mg, 0,08 mmol, 2 equiv.) y (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (15 mg, 0,08 mmol, 2 equiv.). Después de agitar a ta durante 2 h, la mezcla se diluyó con DCM (15 ml) y se lavó con una solución saturada de 30 carbonato potásico (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (EtOAc al 60-75 %/DCM con TEA al 0,25 %) para dar 22,8 mg de 307. Rendimiento del 72 %. EM (IEN(+)) m/z 756,45 M+.
Parte C.
A una solución de 307 (6,7 mg, 0,009 mmol, 1 equiv.) en MeOH (0,5 ml) a ta se le añadió ácido glioxílico monohidrato (1 mg, 0,011 mmol, 1,2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 10 min. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (0,7 mg, 0,011 mmol, 1,2 equiv.). La solución se agitó a ta durante 1 h y se concentró al
10 vacío. La reacción en bruto se purificó por HPLC para dar 5 mg de 306. Rendimiento del 69 %. EM (IEN(+)) m/z 814,53 M+.
Ejemplo 112
Parte A.
Una solución de 306 (5,5 mg, 0,007 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de dimetilamina (1,7 mg, 0,02 mmol, 3 equiv.),
20 HBTU (5,2 mg, 0,014 mmol, 2 equiv.) y TEA (4 µl, 0,028 mmol, 4 equiv.) en DCM (0,5 ml) se agitó a ta durante 2 h. La reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para dar 4,4 mg de 308. Rendimiento del 77 %. EM (IEN(+)) m/z 841,63 M+.
Ejemplo 113
Parte A.
Una solución de 306 (14 mg, 0,017 mmol, 1 equiv.), metilamina (26 µl, 2 M en THF, 0,052 mmol, 3 equiv.), HBTU (13 mg, 0,034 mmol, 2 equiv.) y TEA (10 µl, 0,069 mmol, 4 equiv.) en DCM (1 ml) se agitó a ta durante 2 h. La reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para dar 3,3 mg de 309. Rendimiento del 23 %. EM (IEN(+)) m/z 827,60 M+.
Ejemplo 114
Parte A.
Una solución de 306 (13,3 mg, 0,016 mmol, 1 equiv.), amoniaco (7 µl, 7 N en MeOH, 0,049 mmol, 3 equiv.), HBTU
15 (12,4 mg, 0,033 mmol, 2 equiv.) y TEA (9 µl, 0,065 mmol, 4 equiv.) en DCM (1 ml) se agitó a ta durante 2 h. La reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para dar 6 mg de 310. Rendimiento del 45 %. EM (IEN(+)) m/z 813,58 M.
Ejemplo 115
Parte A.
Una solución de 10 (10 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se trató con TEA (9 ul, 0,07 mmol, 3,0 equiv.), (S)N1,N1,N2-trimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (9 mg, 0,06 mmol, 3,0 equiv.) (obtenida a partir del aminoácido
5 requerido análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 73, parte A) y HBTU (10 mg, 0,04 mmol, 2,0 equiv.). Después de agitar durante 2 h a ta, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (500 ul) y se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/agua con NH5CO2 40 mM) para dar 5 mg del compuesto 311 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 50 %. EM (IEN(+)) m/z 784,4 (M+H)+.
10 Ejemplo 116
Parte A.
15 El compuesto 312 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte H, usando (R)-2aminometil-1-etilpirrolidina disponible en el mercado en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 20 %. EM (IEN(+)) m/z 720,4 (M+H)+.
Ejemplo 117
Parte A.
El compuesto 313 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte H usando (R)-1
25 Bencil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamina (obtenida a partir del aminoácido requerido análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 73, parte A) en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 41 %. EM (IEN(+)) m/z 825,5 (M+H)+.
Ejemplo 118
Parte A.
5 El compuesto 314 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte H usando (S)-3-Metil1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-butilamina (obtenida a partir del aminoácido requerido análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 73, parte A) en lugar de amina (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 28 %. EM (IEN(+)) m/z 791,5 (M+H)+.
10 Ejemplo 119
Parte A.
15 El compuesto 315 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte H usando (S)-3-Metil1-morfolin-4-ilmetilamina (obtenida a partir del aminoácido requerido análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 73, parte A) en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 25 %. EM (IEN(+)) m/z 778,6 (M+H)+.
20 Ejemplo 120
El Boc-Leucinol (2,20 g, 10,1 mmol, 1 equiv.), ftalimida (1,79 g, 12,2 mmol, 1,2 equiv.) y trifenilfosfina (3,98 g, 15,2
mmol, 1,5 equiv.) se disolvieron en THF seco (40 ml) en una atmósfera de Ar y se añadió gota a gota diazocarboxilato de diisopropilo (3,17 ml, 15,2 mmol, 1,5 equiv.). La solución se agitó a ta durante 1 h 30 y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hexano después 9:1 de Hex/EtOAc) para proporcionar 317 (2,99 g, 8,6 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 85 %.
Parte B.
10 El compuesto 317 (1,0 g, 2,89 mmol, 1 equiv.) se trató con hidrazina hidrato (0,896 ml, 28,9 mmol, 10 equiv.) en etanol a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó alcanzar la ta y después se filtró en papel. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se recogió en DCM. La mezcla se filtró en papel y el filtrado se concentró a sequedad.
El residuo se recogió en 1:1 de DCM/THF (40 ml) y se añadieron HBTU (1,2 g, 3,1 mmol, 1,1 equiv.) y después
15 trietilamina (0,43 ml, 3,1 mmol, 1,1 equiv.). La solución se agitó a ta durante 3 h 30 y después se concentró. El residuo se recogió en EtOAc (100 ml), y la solución se lavó con NaOH 1 N (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para obtener 318 (1,051 g, puro al 85 %) en forma de un aceite. Rendimiento del 99 %.
20 Parte C.
El compuesto 318 (1,051 g, 3,34 mmol, 1 equiv.) se trató con HCl 4 M en dioxano durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se precipitó en metanol/éter dietílico y se secó al vacío para obtener con un 25 rendimiento cuantitativo la sal bis-clorhídrica de 319 en forma de una espuma de color blanquecino (800 mg, 2,89 mmol).
Parte D.
El compuesto 316 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte H usando la amina 319 en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 32 %. EM (IEN(+)) m/z 806,6 (M+H)+.
Ejemplo 121
Parte A.
El compuesto 320 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte H usando (S)-3-Metil1-pirrolidin-1-ilmetil-butilamina (obtenida a partir del aminoácido requerido análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 73, parte A) en lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimiento del 22 %. EM (IEN(+)) m/z 762,6 (M+H)+.
Ejemplo 122
Parte A.
15 Se disolvió 3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (2 g, 8,5 mmol, 1 equiv.) en DMF (10 ml) y se trató con carbonato potásico (1,76 g, 12,7 mmol, 1,5 equiv.) y yodometano (1,06 ml, 17 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a 50 ºC durante 14 h. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 75 ml). Las capas de éter se lavaron sucesivamente con NaOH acuoso al 15 %, agua y después con salmuera (50 ml cada vez). El secado sobre sulfato de magnesio y la concentración al vacío dio el éter 322 en forma de un sólido de color blanco (2,07 g, rendimiento
20 del 98 %).
Parte B.
25 El aldehído 322 (2,07 g, 8,38 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de hidroxilamina (0,757 g, 10,9 mmol, 1,3 equiv.) se disolvieron en THF/MeOH (1:3, 30 ml) a 23 ºC. El pH se ajustó a 9 con KOH 6 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió NaBH3CN (0,526 g, 8,4 mmol, 1 equiv.) seguido de un cristal de naranja de metilo. El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante de la mezcla de reacción se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante un total de 16 h, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con KOH 6
30 N. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 2,0 g (rendimiento del 90 %) de hidroxilamina 323. El material en bruto se usó sin purificación adicional.
Parte C.
Una solución a 0 ºC en diclorometano (120 ml) de (S)-alcohol alílico (5,0 g, 23 mmol, 1 equiv.) con piridina (4 ml, 46 mmol, 2 equiv.) se trató con cloruro de bromoacetilo (2 ml, 30 mmol, 1,3 equiv.). Después de 20 min, la mezcla se agitó durante 1 h a 23 ºC y después se vertió en HCl 1 N (200 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso al 5 % y salmuera (50 ml cada vez) y se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío dio un aceite de color ámbar claro (6,5 g, rendimiento del 83 %). Este aceite se restauró en acetona (40 ml) con yoduro sódico (3,0 g, 19 mmol, 1,0 equiv.) y se agitó a 23 ºC durante 6 h. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó sucesivamente con agua, sulfito sódico acuoso al 10 % y salmuera (50 ml cada uno), y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se secó al vacío para dar un aceite de color ámbar claro. Este aceite se restauró en acetonitrilo seco (50 ml), se trató con nitrato de plata (5,0 g, 29 mmol, 1,5 equiv.) y se agitó durante 14 h a 23 ºC. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo dos veces con éter (2 x 100 ml). Las capas de éter se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar un aceite transparente. Una porción de este aceite (500 mg, 1,56 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DMSO seco (6 ml) y se trató con acetato sódico (193 mg, 2,35 mmol, 1,5 equiv.) con agitación a 23 ºC. Después de 25 min, la mezcla se vertió en hielo agua (40 ml), se extrajo con éter (3 x 30 ml), y las capas de éter se lavaron sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua, y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración al vacío dio 324 en forma de un aceite transparente (270 mg, rendimiento del 60 %).
Parte D.
La hidroxilamina 323 (350,0 mg, 1,3 mmol, 1 equiv.) y éster alílico de glioxilato 324 (393 mg, 1,44 mmol, 1,1 equiv.) se disolvieron en tolueno (20 ml) y se calentaron a 80 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10-50 %/hexano) para proporcionar 420 mg de la lactona 325 (rendimiento del 61 %).
Parte E.
A una solución a 0 ºC de la lactona TBS-protegida 325 (410 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.) en THF (4 ml) se le añadió HCl 6 N (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se inactivó mediante la adición de una solución acuosa al 5 % de bicarbonato sódico (30 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto de alcohol se restauró en diclorometano seco (5 ml). Una solución a 0 ºC de (+)-isopinocamfenilamina (0,4 ml, 2,36 mmol, 3 equiv.) en diclorometano (5 ml) se trató con trimetilaluminio (1,2 ml, 2 M en tolueno, 2,36 mmol, 3 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después, se añadió gota a gota una solución de alcohol de lactona en bruto.
Después de agitar durante 14 h a 23 ºC, se añadieron diclorometano (50 ml) y sulfato sódico-dodecahidrato (1,0 g), y la mezcla se agitó durante 3 h. La filtración y la concentración del filtrado al vacío proporcionaron un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-70 %/Hexano) para proporcionar 335 mg de amida 326 (rendimiento del 76 %).
La amida 326 (25 mg, 0,045 mmol, 1 equiv.), ácido 3-(dimetilamino)-5-(fenetilcarbamoil)fenilborónico (17 mg, 0,054 mmol, 1,2 equiv.), Pd(OAc)2 (1,0 mg, 0,0045 mmol, 0,1 equiv.), carbonato potásico (25 mg, 0,18 mmol, 4 equiv.) y S-Phos (Kevin W. Anderson y Stephen L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-6) (4,7 mg, 0,009 mmol, 0,2
10 equiv.) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se purgó con argón y se agitó a 50 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por HPLC (acetonitrilo/bicarbonato de amonio acuoso 30 mM) proporcionó 9 mg de bifenilo 321 (rendimiento del 30 %) en forma de una espuma de color blanco. EM (IEN(+)) m/e 747,5 (M+H+).
Ejemplo 123
20 Parte A.
A una solución de aminoacetaldehído dimetil acetal (3,5 g, 33,3 mmol, 1 equiv.) en DCM (8 ml) en una atmósfera de Ar a 0 ºC se le añadió trietilamina (9,28 ml, 66,6 mmol, 2 equiv.) seguido de cloruro de metanosulfonilo (3,89 ml, 49,9
25 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 15 min. La reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto 328 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo, que se usó sin purificación adicional.
30 Parte B.
A una solución de 328 (3,0 g, 16,4 mmol, 1 equiv.) en acetona:agua (1:1, 4 ml) se le añadieron resinas Amberlyst-15 (3,0 g). La mezcla resultante se agitó durante 3 h. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El compuesto 330 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo y se usó sin purificación adicional.
Parte C.
10 A una solución del ácido borónico (90 mg, 0,462 mmol, 1 equiv.) en THF (2 ml) se le añadió 330 (158 mg, 1,154 mmol, 2,5 equiv.) en MeOH (1 ml) seguido de ácido acético (52,8 µl, 0,923 mmol, 2,0 equiv.) y cianoborohidruro sódico (145 mg, 2,308 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se inactivó con salmuera. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al
15 vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2-7 %/DCM con ácido acético al 0,5 %) para dar 94 mg de 331. Rendimiento del 64,4 %. EM (IEN(+)) m/z 317,24 (M+H)+.
Parte D.
Una solución de yoduro de arilo (140 mg, 0,245 mmol, 1 equiv.), 331 (85 mg, 0,269 mmol, 1,1 equiv.), carbonato de cesio (159 mg, 0,489 mmol, 2 equiv.) y acetato potásico (24 mg, 0,245 mmol, 1 equiv.) en DMSO (3 ml) se desgasificó mediante burbujeo de argón a través de la solución durante 10 min. Después, se añadió Pd(dppf)Cl2
25 (35,8 mg, 0,049 mmol, 0,2 equiv.) y el matraz se purgó con argón. La mezcla se calentó a 70 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se añadió en salmuera (10 ml), se acidificó con HCl 1 N hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 3, y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-15 %/EtOAc) para dar 110 mg de 333. Rendimiento del 62,7 %. EM (IEN(+)) m/z 717,44 (M+H)+.
Parte E.
A una solución de 333 (30 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se le añadieron HBTU (19 mg, 0,05 mmol, 1,2
equiv.) y (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (15 mg, 0,08 mmol, 2 equiv.) seguido de TEA (17 µl, 0,12 mmol, 3 equiv.). Después de agitar a ta durante 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material se purificó por HPLC para dar 11 mg de 327. Rendimiento del 30 %. EM (IEN(+)) m/z 877,72 M+.
Ejemplo 124
10 Parte A
A una solución de aminoacetaldehído dimetil acetal (1,0 g, 9,51 mmol, 1 equiv.) en DCM (10 ml) en una atmósfera
15 de Ar a 0 ºC se le añadió gota a gota trietilamina (2,64 ml, 19,02 mmol, 2 equiv.) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (2,40 ml, 14,27 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h. La reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto 335 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido y se usó sin
20 purificación adicional.
Parte B
25 Se añadió HCl 1 N (1 ml) a 2,2-(dimetoxietil)trifluorometanosulfonamida (500 mg, 2,1 mmol, 1 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 100 ºC durante 2 h. La solución se evacuó a sequedad para dar 336 en forma de un aceite de color pardo, que se usó sin purificación adicional.
A una solución del ácido borónico (60 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) en THF (2 ml) se le añadió el aldehído 336 (147 mg, 15
0,77 mmol, 2,5 equiv.) en MeOH (1 ml) seguido de ácido acético (35 µl, 0,62 mmol, 2,0 equiv.) y cianoborohidruro sódico (97 mg, 1,54 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se inactivó con salmuera. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2-10 %/DCM con ácido acético al 0,5 %) para dar 64 mg del 337. Rendimiento del 56,2 %. EM (IEN(+)) m/z 371,22 (M+H)+.
Parte D.
Una solución de yoduro de arilo (90 mg, 0,157 mmol, 1 equiv.), ácido borónico 337 (64 mg, 0,173 mmol, 1,1 equiv.), carbonato de cesio (102 mg, 0,314 mmol, 2 equiv.) y acetato potásico (15 mg, 0,157 mmol, 1 equiv.) en DMSO (2 ml) se desgasificó mediante burbujeo de argón a través de la solución durante 10 min. Después, se añadió Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0,031 mmol, 0,2 equiv.) y el matraz se purgó con argón. La mezcla se calentó a 70 ºC durante 4
h. La mezcla de reacción se añadió en salmuera (10 ml), se acidificó con HCl 1 N hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 3, y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-15 %/EtOAc) para dar 55 mg de 338. Rendimiento del 44,6 %. EM (IEN(+)) m/z 771,45 (M+H)+.
Parte E
A una solución de 338 (55 mg, 0,071 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se le añadieron HBTU (32,5 mg, 0,086 mmol, 1,2 equiv.) y (S)-N1,N1-dimetil-3-fenilpropano-1,2-diamina (25 mg, 0,143 mmol, 2 equiv.) seguido de TEA (30 µl, 0,213 mmol, 3 equiv.). Después de agitar a ta durante 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material se purificó por HPLC para dar 16 mg de 334. Rendimiento del 24 %. EM (IEN(+)) m/z 931,61 M+.
Ejemplo 125
Los datos del análisis de afinidad de unión a Bcl-2 y Bcl-xL se presentan a continuación para diversos compuestos de la invención. Obsérvese que "****" indica que el Ki es < 1 nM, "***" indica que el Ki es 1-5 nM, "**" indica que el Ki es 5-9 nM, "*" indica que el Ki es >9 nM. Obsérvese que "††††" indica que el Ki es <1 µM, "†††" indica que el Ki es 1-5 µM, "††" indica que el Ki es 5-10 µM, y "†" indicaqueelKi es >10 µM.
Compuesto Bcl2 Bcl-XI Compuesto Bcl2 Bcl-XI Compuesto Bcl2 Bcl-XI
1 **** †††† 84 *† 240 **** ††† 12 ** †† 85 * †† 247 **** †††† 15 **** †††† 86 *† 251 **** †††† 23 **** †††† 87 *† 252 **** ††† 24 **** †††† 91 *† 253 **** †††† 25 **** †††† 92 *† 255 **** †††† 26 **** †††† 93 *† 256 **** †††† 33 **** †††† 94 *** † 257 **** ††††
34
**** †††† 95 ** †† 258 **** ††††
35
**** †††† 96 ** †† 259 **** †††
36
**** †††† 97 * † 260 *** ††††
37
**** †††† 98 * †† 262 ** †††
38
**** † 99 * † 263 **** ††††
53
*** † 100 **** ††† 264 **** ††††
54
*** † 111 **** †††† 265 **** ††††
55
**** ††† 112 **** †††† 267 **** †††
60
**** ††† 113 **** †††† 268 *** †††
61
**** †††† 114 **** †††† 269 **** ††††
62
**** †† 115 **** †††† 270 *** †††
63
**** †† 126 **** †††† 271 **** ††††
64
**** † 127 **** †††† 272 **** †††
65
**** † 136 **** †††† 274 **** †††
66
**** †† 143 **** †††† 285 **** ††††
67
**** †† 144 **** †††† 290 **** ††††
68
**** †††† 151 **** †††† 296 **** ††††
69
** † 152 **** †††† 299 **** ††††
70
*** † 160 **** †††† 302 **** †††
71
* ††† 165 **** †††† 306 **** ††††
72
**** †††† 170 *** ††† 308 **** ††††
73
**** †††† 176 *** ††† 309 **** ††††
74
* †† 182 **** †††† 310 **** ††††
75
** ††† 183 *** ††† 311 **** ††††
76
** † 193 *** ††† 312 **** ††††
77
** ††† 196 **** †††† 313 **** ††††
78
* †† 202 **** †††† 314 **** ††††
79
* †† 206 **** †††† 315 **** ††††
80
** †† 213 **** † 316 **** ††††
81
* † 218 **** ††† 320 **** ††††
82
* † 219 *** ††† 321 * ††
83
* † 230 **** †††† 295-amina **** ††††

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula 1:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que independientemente para cada caso
    m es 0,1, 2ó 3; n, o y p son independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; R1 es -OH, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7) o -N(R6)(R7); R2 es -OH, -N(R8)(R9), -N(R)C(O)N(R8)(R9) o -N(R)C(O)R10; o tiene la fórmula 1b;
    R3 es alquilo C1-C30, haluro, alcoxi C1-C30, (cicloalquil) C3-C30 alcoxi C1-C30, aril (C5-C7)-alquiloxi (C1-C10) o O(CH2)2-N(R15)(R16) R4; es -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, -NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, - N(Me)CH2CO2H, -N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me, 1-piperidinilo, 4-morfolino, (R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, -NO2, Br, Cl, -C(O)Me; R5 es -N(R17)(R18); R6 y R7 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), heteroaril (C5-C7)alquilo (C1-C10), en donde heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, o -[C(R15)(R16)]n-R19; R8 y R9 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7)-alquilo (C1-C10) o heteroaril (C5C7)-alquilo (C1-C10), en donde heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos; R10 es alquilo C1-C30, halo alquilo C1-C30 o -[C(R15)(R16)]o-COOR; R, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 son independientemente para cada caso H o alquilo C1-C30; R17 y R18 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), heteroaril (C5C7)-alquilo (C1-C10), en donde heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, alcoxi C1-C30 o [C(R19)(R20)]p-R21; R19 y R20 son independientemente para cada caso H, hidroxi, alquilo C1-C30, alcoxi C1-C30, amino, aminoalquilo C1-C30, acilamino C1-C30, sulfonilamino, arilo (C5-C7), aril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), cicloalquilo, heterociclilo (C3- C10) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3-C10)-alquilo (C1-C10), en donde heterociclilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, heteroarilo (C5-C7) que comprende de uno a cuatro heteroátomos o heteroaril (C5-C7)-alquilo (C1-C10), en donde heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos; R21 es independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, arilo (C5-C7), heteroarilo (C5-C7) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3-C10) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3C10)-alquilo (C1-C10), en la que heterociclilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, alcoxi C1-C30, alquilsulfonilo C1-C30, arilsulfonilo C5-C7, alquilsulfonamido C1-C30, arilsulfonamido C5-C7, amino, amido o carboxilo; R22 independientemente para cada caso es haluro o alquilo C1-C30; R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30; R24 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30; y R25 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
    (i) en el que R1 se selecciona entre -OH, -OC(O)Me, -OC(O)(CH2)2Ph, -OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe, OC(O)NMe2, -OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph), -OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph, -OC(O)NH(CH2)4Ph,
    5 OC(O)NH(CH2)2Ph, -OC(O)NH(CH2)2Me, -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me, OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe, -NH(CH2)2Ph, -NHC(O)Me y -NH(CH2)2NMe2,; o
    (ii) en el que R2 es -OH, -OC(O)Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, NHCH2(4-piridilo), -NHCH2(2-piridilo), -NHCH2(4-(CO2H)Ph), -NHCH2(3-(CO2H)Ph) -NHEt, -NHCHMe2,
    10 NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(ciclopropilo), o -NHC(O)CH2CH2NMe2,; o
    (iii) en el que R3 es -OMe, -OEt, -OCH2(ciclopropilo), F, -O(CH2)2NMe2, -O(CH2)2(4-morfolino), -OCH2(4(MeO)Ph) u -OCH2(2-piridilo); o
    (iv) en el que R4 es -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, o (R)-2
    (hidroximetil)-1-pirrolidinilo; o 15 (v) en el que R22 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl y terc-butilo; y m es 0 ó 1; y m es 0 ó 1; o
    (vi) en el que R23 y R24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en metilo, hidroximetilo, alcoximetilo C1-C30, aciloximetilo C1-C30 y halometilo; o
    (vii) R25 se selecciona entre metilo, hidroximetilo, alcoxi C1-C30metilo, aciloximetilo C1-C30 y halometilo, o R23 es metilo, R24 es metilo y R25 es metilo; o
    20 (viii) en el que R1 es -OH; y R2 es -OH o -NH2; o R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; y R3 es -OMe, o R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; y R4 es -NMe2; o
    (ix) en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; y R4 es -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, o (R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo; o
    (x) en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; R4 es -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, 25 N(Me)CH2C(O)NHMe, o (R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo; R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo; o
    (xi) en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; R4 es -NMe2; R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
  4. 4.
    Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    y
  5. 5. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4; y al
    menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 5
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 para su uso como un medicamento.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 para su uso en el tratamiento de cáncer o
    enfermedad neoplásica. 10
  8. 8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha enfermedad neoplásica se selecciona del grupo que consiste en leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica, mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica aguda, eritroleucemia, leucemia crónica, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, 15 enfermedad no Hodgkin; mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de la cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de
    20 las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer del cuello del útero, cáncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, y cáncer endometrial, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, leucemia
    5 linfocítica crónica, cáncer de próstata, cáncer de mama, neuroblastoma, cáncer colorrectal, endometrial, ovárico, de pulmón, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 en combinación con al menos un agente
    quimioterapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer o enfermedad neoplásica. 10
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 -9, en donde el compuesto o los compuestos se administran por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral, tópica o intranasal, o por vía sistémica.
  11. 11. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 -10 en el que el paciente es un 15 mamífero, un primate o un ser humano.
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